Введение к работе
з
Актуальность проблемы. Проблемы возникновения и распространения наследственных болезней приобретают п последние деся і плетня особую актуальность не только в силу научной остроты вопроса, но и определяются возрастающими потребностями практического здравоохранения. Многочисленные попытки различных исследователей приблизиться к пониманию причин и закономерностей распространения некоторых наследственных болезней, как правило, наталкиваются на отсутствие результатов популяционных исследований, без которых по существу невозможна сама постановка вопроса, сдерживаются оісут-ствием надежных методов диагностики заболевания и методов, позволяющих верифицировать молекулярную природу дефекта. Счастливым исключением в этом смысле являются гемоглобинопатии, по которым, сводной стороны, собран обширный популяционный материал, с другой, разработаны надежные методы молекулярной диагностики.
Гемоглобинопатии, являясь одними из наиболее распространенных наследственных заболеваний, представляют собой обширную и весьма гетерогенную группу наследственных нарушений сипicui глобина. Одними из наиболее значимых в эпидемиологическом и клиническом отношении гемоглобинопатии являются р-талаесемии. Высокая частота генов (5-талассемии в популяциях, тяжесть гомозиготных состояний, приводящих к фатальному исходу, клинически значимые проявления у части гетерозиготных носителей, выраженность которых существенно усиливается при ряде интеркуррентных заболеваний и в ответ на изменения экологических условий, обусловливает актуальность изучения данной формы наследственного нарушения синтеза глобина. Широкое распространение [}-талассемии связывают с возможным селективным преимуществом гегсрознгот и условиях эндемичной малярии. Однако, как показывают исследования последних лет, экспансия (5-талассемии выходит далеко за рамки "малярийного пояса".
Систематические исследования по геногеографии гемоглобинопатии в популяциях СССР были начаты в рамках программы "Изучение распространения и гетерогенности гемоглобинопатии", анализ результатов выполнения которой, показал, что за рамками исследований остались проблемы происхождения гемоглобинопатии в обследованных популяциях, широкого распространения (Ї-талассемии, путей иррадиации, механизмов поддержания её высокой частоты в
популяциях различного иерархического уровня; причины высокой концентрации "иліологичсскнх" генов у пришлых этнических групп, для предковых популяции которых характерны низкие частоты и некоторые другие.
Цель исследования. Целью настоящей работы явилось исследование основных популяцнонио-геиетических механизмов и этногеографическнх факторов, определяющих особенное!и распространения и происхождения fl-галасссміін к популяциях бывшего СССР.
В соответствии с поставленной целью сформулированы следующие задачи исследования:
-
Карінрование генных частот гемоглобинопатии с точностью до районов в регионах "малярийного пояса" республик бывшего СССР.
-
Разработка подхода к выявлению эффектов отбора по отношению к р-іалассемпи.
-
Оценка роли различных популяцнонно-гепетических факторов, определяющих особенности распространения Р-талассемни в популяциях различного иерархического уровня.
-
Изучение этнических особенностей распространения Р-талассемии в регионах "малярийного пояса".
-
Изучение возможной взаимосвязи частоты р-талассемии с некоторыми іеофизическими характеристиками регионов и заболеваемостью малярией.
6. Прогноз динамики частот гемоглобинопатии в населении России в связи с современными миграционными тенденциями.
Научная новизна. Разработан методический подход к выявлению и оценке действия отбора в популяциях человека путем сопоставления генетических расстоянии и значений стандартизованной дисперсии генных частот Fst Валюнда для условно "нейтральных" генетических маркеров и селективно зависимой р-галассемни в системе иерархически организованной популяции.
Показано, что сопоставление генетических расстояний и значений стан-дар і изованной дисперсии генных частот Валюнда для условно "нейтральных" и селективно зависимых систем в популяциях разной численности является удовлетворительной метрикой для выявления вклада систематических и стохастических процессов в динамику р-талассемии.
Показано, что решающее значение в частотном разнообразии популяции по частоте р-талассемии принадлежит систематическим факторам (главным образом отбору).
Установлено, что в различных регионах Средней Азии значение систематических факторов п динамике (5-талассемнп проявляется па различных уровнях иерархической организации популяций.
Описана феноменология общей особенности распространения [5-талаессмии условно обозначенной "феноменом поиуляциопиого выравнивания". Показано, что в различных этнических ситуациях природа обнаруженного явления различна.
Показано, что в рамках единого этноса статистически значимые различия частоты р-талассемии в географически различающихся выборках населения являются прямым отражением их этнической гетерогенности, обусловленной полифи-летичностыо происхождения исследованных популяций.
Впервые показано, что в изученных популяциях трехдневная малярия, обусловленная PI. vivax, не является фактором отбора, поддерживающим полиморфную частоту р-талассемии. Полученные данные предполагают существование наряду с тропической малярией и других фактором оібора.
Анализ миграционных особенностей и результаты молскулярно-генстических исследований природы галассемичеекпх мутаций у больных и іете-розиготных носителей р-талассемии позволяют считать, что большинство р-талассемических мутаций в обследованных популяциях не является эндемичным, а привнесено за счет потока генов из стран Юго-Восточной Азии.
Практическое значение. Впервые проведено комплексное исследование по-пуляционно-генетических закономерностей и этнических особенностей распространения и происхождения гемоглобинопатии на обширных территориях республик бывшего СССР, характеризующихся существенно различающимися клима-то-географическими, экологическими, этническими и демографическими параметрами. Оценена частота различных гемоглобинопатии в выборках из населения различных регионов России, Армении, Азербайджана, а также проведено картирование частот генов р-талассемии в большинстве районов Узбекистана, Таджикистана, Туркмении и Краснодарского края.
Результаты настоящего исследования могут быть непосредственно использованы в практическом здравоохранении, поскольку не только определяют рас-
iipoi'ipaiieiuiocu,. но н даюг возможность прогнозировать часто і у (і-талассемип на рсміоиалі.ном и глобальном уровнях, тем самым позволяют осуществлиіь перспективное планирование медицинских программ, объемы и направления сис-ниалтированной гематологической помощи.
Помученные данные будут использованы при проведении комплекса меро-прняшй, направленных на популяциопную профилактику гемоглобинопатии, ме-днко-гснсгичсское консультирование семей с наследственными гемоглобинола-шями и проведение доклинической и дородовой диагностики.
Важным результатом предпринятых исследовании как с теоретической, так и с практической точки зрения является обнаружение высоких частот р-іаласссмии у русских, преимущественно выходцев из Среднеазиатского региона, южных реї ионов России и татар Центральных регионов России.
Показано, что и ближайшие годы в связи с миграционными тенденциями число гетерозиготных носителей [!-талассеміш в России значительно увеличится и составит примерно 50 тысяч человек. Существенным является то обстоятсль-СІНО, чю і етерозиготное состояние по р-талассемии приводит к модификации течения многих , в том числе и гематологических заболеваний. Поскольку гетерозиготные формы р-талассемии и значительном проценте случаев имеют какие-либо клинические проявления, расцениваемые, как правило, как другое заболевание необходимы специальные усилия органов здравоохранения по ознакомлению врачей с клиническими особенностями р-талассемии, методам лечения, диаг-посіики, в том числе дородовой.
Положения, выносимые па защиту: Использование комплексного популяционно-генетического и этно-медико-I еографпческого подхода к анализу распространенности гемоглобинопатии на территориях республик бывшего СССР позволило получить минимально смещенные оценки частот бета-талассемии, характеризующие различные регионы и различные этнические группы, что является решающим для определения тактики и выбора конкретных путей популяционной профилактики, а также для оценки объемов специализированной гематологической и медико-генетической помощи населению.
Разработан методический подход к выявлению и оценке действия отбора в популяциях человека путем сопоставления генетических расстояний и значений сіандарпгіованиой дисперсии іенпьіх частог Fst Валюпда для условно
"нейтральных" їсиеіических маркеров н селекційно зависимой |і-і:іл:ісссмімі п си-сі'смс иерархически организованной популяции.
Высокие частоты (5-талассемии, обнаруженные у предстати слей некоренною населения Среднеазиатского и Закавказскою реї иона, не мої у г бып. обьяс-нспы только межнациональными браками. Выявлена общая закономерность межэтнических особенностей распространения р-талассемии и Среднеазиатском и Закавказском регионах, названная "феноменом популяционпого притяжения", суть которого состоит в том, что вне зависимости or частоты р-іалаесемми в предковоп популяции оценка частоты (5-талассемии у иммигрантов стреми гея к средиепопуляционной оценке, характерной для аутохтоппого иаселелеимя.
Трехдневная малярия, обусловленная Pl.vivax, не является фактором отбора, поддерживающим полиморфную частоту (З-талассемией в исследованных популяциях. Вместе с тем показано значение селективных механизмов в дифференциации популяций по частоте р-талассемии, одним из которых могла быть наряду с другими факторами тропическая малярия (PI.falciparum).
Современные миграционные тенденции в России, проявляющиеся интенсивной эмиграцией иноэтнического, преимущественно русскоязычного населения, из регионов Средней Азии и Закавказья, как правило, в центральные районы России приведут в ближайшем будущем к значительному увеличению числа гетерозиготных носителей р-талассемии, что составит примерно 50 тысяч человек. Появление большого числа гетерозиготных носителей безусловно будет представлять серьезную проблему для здравоохранения России.
Апробация работы. Результаты настоящего исследования были представлены и обсуждены на I Всесоюзном съезде гематологов и трансфузіюлогов (г. Москва, 1979), IV съезде ВОГиС им. Н.И. Вавилова (г. Кишинев, 1982), I Всесоюзном съезде медицинских генетиков (г. Киев, 1985), II Всесоюзном съезде гематологов и трансфузіюлогов (г. Львов, 1984), Всесоюзном научной конференции "Физиология спорта" (г. Ленинград, 1986), II Всесоюзном съезде медицинских генетиков (г. Москва, 1990), IV съезде ВОГиС (г. Москва, 1992), 4th Meeting of the Society of Human Genetics (Germany, Mainz, 1992), 1-ом съезде Вавиловскою общества генетиков и селекционеров, Саратов, 20-25 декабря 1994 (г. Москва, 1994), Первом (Третьем) Российском съезде медицинских генетиков (г. Москва, 1994), III Всероссийском съезде гематологов и трансфузіюлогов (г. С.-Петербург, 1996), 2nd Balkan Meeting on Human Genetics (Turkey, Istanbul, 1996), межкафедралыюм часе-
даний Московской медицинском академии им. Н.М.С'еченона (г. Москна, 1996), межипстигутском семинаре Медико-генетического научною Центра Российской академии медицинских наук (г. Москва, 1997).
Публикации. Но маїсриалам дпссеріации опубликовано 29 пс'іаімі.іх рабо і н оіечсствснпьіх и зарубежных изданиях.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена і ранпцах
машинописною текста, состоит из введения, обзора литературы, описания мате-риачон и мсіодов исследования. 5 глав соГкмвепмых исследований, заключения и вьшодон. Библиографический указатель включает 277 источников (из них 118 оте-чесгвенных и 159 зарубежных). Работа иллюстрирована 52 таблицами и 8 рисунками.
Фактологический материал по Среднеазиатскому и Закавказскому регионам собран при непосредственном участие автора совместно с СМ. Бахрамовым, 3-М. Бобоходжаевым, Р.Ф. Гарькавцевой, Е.К. Гинтером, В.И. Голубцоным, М.И. Кулагиным, Л.Л. Рсвазовым, А.С. Сергеевым, Н.П. Соловьевой, Е.Н. Сотнико-ной, 10.Н. Токаревым, Ш.М. Тураевой; популяционно-демографпческие и клинические данные по различным регионам России получены диссертантом. Теоретические разделы дпссеріации и содержательным анализ материалов в целом проведен автором.