Новый биологический модулятор и препараты интерферона в противоопухолевой защите Тер-Погосян, Зарине Рубеновна

Введение к работе

Актуальность темы. Профилактика и лечение злокачественных опухолей остаются одной из жизненно важных проблем медицины. Несмотря на значительные достижения в ранней диагностике и лечении опухолей, прогресс традиционных и нетрадиционных методов терапии, заболеваемость и летальность при злокачествешшх опухолях, занимая второе место после сердечно-сосудистой патологии, продолжают неуклонно расти.В связи с этим, становится псе более очевидным, что приоритетным направлением в противораковой борьбе является профилактика. В последние годы был предложен и осуществлен ряд весьма дорогостоящих государственных и межгосударственных программ по защите внешней среды от канцерогенов, профилактике рака с помощью витаминотерапии, химической профилактике рака молочной железы тамоксифеном. Однако осуществление этих программ не дало ощутимых результатов, и вновь резко возрос интерес исследователей к специфической профилактике рака, которая зиждется на двух основах - в опухолях имеются опухолеспецифические антигены (АГ), и организм опухоленосителя способен к специфическому иммунному ответу в отношении Hx(Eisen, 1990, Г.И. Абелен, 1994, Celis, 1996,). С момента открытия первых онкофетальньгх антигенов (ОФА) у животных и человека до настоящего времени, когда их число достигает многих десятков, спи, в основном, рассматривались з качестве важных опухолевых маркеров скрининга, диагностики, мониторинга и прогноза (В.Б. Винницкий с соавт.,1988, В.Н. Самойленко с соавт., 1989, П.Н. Напалков, 1989, Gerna, 1996, Tartour, Fridman, 2000). Известно, что, сравнительно с многочисленными другими патогенными агентами, иммуноі^енность оиухолеасшциированиых антигенов значительно слабее. Это препятствует формированию цитотоксических Т-клеток, для которых необходима связь опухолевых АГ с белками главного комплекса гистоеовместимости J и Ц классов. Однако значительные успехи молекулярной биологии и иммунологии позволили преодолеть этот барьер и вызвать Т-клеточный лизис (Tsang е.а., 1995, Mitchell, 1995, Eberline е.а., 1996). В настоящее время широко используется возможность создания вакцин, содержащих гены опухолевых АГ и различных противоопухолевых цигокинов совместно с иммуноадъювантами (Hellstrom е.а., 1990, Sobo! е.а., 1996, Наппа, 1996, В.М. Моисеенко с соавт., 1999, Яненене с соавт., 1999, Н.Н.Носик, 2000, Nawrocki е.а., 2000, Nelson е.а., 2000).

В Онкологическом Научном Центре Армении более 10 лет изучаются нуги повышения специфического и естешвеннош ирогивоонухолевош иммунитета Исследовательская платформа зиждется на научной концепции, выдвинутой и осуществленной под руководством проф. Л.Н. Мкртчяна (Л.Н. Мкртчян, 1984, Л.Н. Мкртчян с сслег., 1986). Базируясь на сходстве раковых и эмбриональных клеток, продуцирующих тождественные фетальные белки, сделана попытка использовать их пул

и к постоянно возникающим трансформированным клеткам различного гистогенеза, элиминируя их на ранней стадии опухолевош роста.

Цель и задачи рабош. В аспекте вышесказанного, целью работы являлось изучение биологических свойств нового препарата - Эмбрионального противоопухолевого модулятора (ГЛІОМ), и способности его к выработке специфического иммунитета при злокачественных новообразованиях. Кроме того, изучалась эффективность иммунокоррекции с помощью интерферона и его индуктора у онкологических больных, что могло бы способствовать усилению действия ЭПОМ при совместном их применении. Для реализации цели работы выдвинуты следующие задачи:

4. Состав Эмбрионального противоопухолевого модулятора -ЭПОМ.

5. Изучение безвредности ЭПОМ, его .мутагенного и аитимутагенного действия.

3. Противоопухолевое действие ЭПОМ в эксперименте на моделях ряда перевивных опухолей.

4. Влияние ЭПОМ на индуцированный канцерогенез.

5. Способность препарата к индукции специфического иммунного ответа и иммуномодулирующее действие ЭПОМ.

6. Антивирусное действие ЭПОМ и изучение его интерфероногенной активности.

7. Изучение влияния ЭПОМ на показатели иммунитета у больных раком шейки матки.

8. Состояние Т-клеточного звена иммунитета у больных раком шейки матки (РШМ) и раком молочной железы (РМЖ) и возможность иммунокоррекции их с помощью интерферона и его индуктора -ларифана.

Научная новизна.

Установлена структура и подлинность препарата, выявлено отсутствие у

него токсичных свойств.

Показано выраженное антиканцерогенное и противоопухолевое действие ЭПОМ в эксперименте. Доказана способность ЭПОМ индуцировать специфический иммунный ответ и усиливать естественную противоопухолевую защиту.,

Доказана в -жепертгенте плейотролность ЭПОМ. выражающаяся в наличии интерфероногенного. иммуномодулирующего, аитимутагенного и антивирусного действия.

Показано ингибирующее действие препарата на репродукцию вируса иммунодефицита человека in vitro.

Выявлен иммунодефицит Т-клсточного звена иммунитета и продукции интерферона у онкологических больных до начала лечения, коррегируемый препаратами рекомбинаштюго ИФН и индуктора ИФН.

Практическое значение работы. Экспериментальные исследования, доказавшие противоопухолевое действие ЭПОМ и способность к индукции специфического иммунного ответа, сочетающиеся с другими важными биологическими активностями, и. стимулирующими сетей венные факторы иммунитета, при отсутствии побочных реакций, послужили основанием для применения ЭПОМ у онкологических больных до общепринятого лечения, для целей иммунокоррекции и усиления противоопухолевой резистентности.

Результаты применения ЭПОМ в клинике ОПЦ у небольшого числа больных раком шейки матки до оперативного лечения, свидетельствуют о возможности использования его для усиления естественной противоопухолевой резистентности и снятия толерантности к ОФА.

Эффективность иммунокоррекции нарушений Т-клегочного иммунитета у онкологических больных с помощью ИФІІ и его индуктора позволяет предложить их сочеганное применение с ЭПОМ, для усиления и пролонгирования его действия.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на научных конференциях ОНЦ МЗ РА (Ереван, 1986, 1989, 1990, 1996), на X Всесоюзном Симпозиуме соц.стран по интерферону (Рига-1988), Всесоюзной Конференции «Реабилитация иммунной системы» (Цхалтубо. 1990), I Сьезде онкологов стран СНГ (Москва, 1996), I Сьсздс онкологов стран Закавказья (Тбилиси, 1998), IV Конгрессе Международной Ассоциации морфологов (1998), Сессии Академии мед. наук Армении (Ереван, 1999), II Сьезде онкологов стран СНГ (Киев, 2000), а также на международных конференциях: ЕССО 6^th European Conference on Clinical Oncology and Cancer Nursing (Firenze, 1990), 5^th International Congress of Chimiotherapy and Cancer Nursing (Paris, 1995), «Anticancer Research» Int.Conferance (Greese, 1995), 6^th International Congress on Anticancer Treatment (Paris, 1996). 21-st Meeting of the International Association for Breast Cancer Research (Paris, 1996), 7^і1 International Congress on Anticancer Treatment (Paris, 1997). 4* International Congress on Cancer, Gerontology and Ecology (Beijing,China, 1998).

Структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы. 7-й глав, включающих описание примененных методов и собственного материала, обсуждения, выводов и списка литературы (238 источника). Работа изложена на 196 страницах, иллюстрационный материал представлен 52 таблицами и 11 рисунками.