Введение к работе
Актуальность проблемы
Наследственный гемохроматоз (НГХ) - наследственное системное заболевание, связанное с избыточным поглощением железа из пищи, и характеризующееся поражением различных органов накапливающимся в них железом.
По данным зарубежной литературы НГХ является самым распространенным наследственным заболеванием среди лиц европеоидного происхождения. Его частота по данным различных авторов колеблется от 3 до 8 на 1000 населения [Andrews N. С, 2000; Camaschella С, 1997]. Оцениваемая частота гетерозигот достигает 10%. Меньшие частоты приводятся для некоторых обследованных популяций Сибири: русские - 3,5%, алтайцы, нивхи, тувинцы, чукци, финно-угры - менее 1% для аллеля C282Y [Михайлова СВ., 2001].
В отечественной литературе имеются работы, посвященные молеку-лярно-генетической диагностике НГХ [Зборовский С.С, 2001, Лавров А.В., 2002, Михайлова СВ., 2001] и описанию популяционных частот в малочисленных этнических группах Восточной и Западной Сибири [Михайлова СВ., 2001; Хусаинова Р.И.,2003]. Кроме того, есть работы посвященные проблемам клинической диагностики [Павлов Ч.С, 2001; Сухарева Г.В., 2002] и лечения НГХ [Щербинина СП., 2002]. Однако до сих пор не было выполнено работ, определяющих этиологическую значимость известных мутаций в развитии НГХ в России. Не были разработаны рекомендации по применению новых возможностей молекулярной диагностики заболевания. Популяцион-ные частоты были оценены на небольших выборках, при этом не были достаточно освещены вопросы соответствия клинически регистрируемого НГХ определяемым мутациям.
Цель исследования
РОГ -.ОПАЛЬНАЯ
.. іКОГЕКА
Сіїетербург
3 ОЭ 200Уак&*3
Целью данного исследования является молекулярно-генетическая характеристика наследственного гемохроматоза и оценка важности определения мутаций при диагностике наследственного гемохроматоза.
Задачи исследования
В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи:
-
сформировать выборку больных наследственным гемохроматозом;
-
провести молекулярно-генетическую диагностику и определить частоту мутаций в генах HFE и Tfr2 в группе больных НГХ;
-
сформировать выборку больных с высоким риском наследственного гемохроматоза;
-
провести молекулярно-генетическую диагностику и оценить частоту мутаций в тенеНРЕв сформированной выборке;
-
сравнить частоты мутаций в группе больных НГХ и в группе с высоким риском НГХ;
6. разработать рекомендации по применению молекулярно-
генетической диагностики наследственного гемохроматоза.
Научная новизна
Впервые проведено генотипирование по мутациям C282Y и H63D в гене HFE выявленных больных с признаками НГХ в России и продемонстрирована низкая частота мутаций, считающихся наиболее важными для развития НГХ.
Впервые проведено генотипирование по мутации Y250X в гене T/R2 обследованных и генотипированных по мутациям в гене HFE больных НГХ.
Впервые проведено генотипирование по мутациям C282Y и H63D в гене HFE больных из групп риска по развитию НГХ и проведено сравнение полученных частот генотипов с популяционными частотами.
Практическая значимость
Полученные результаты показали, что просеивающее обследование на наличие мутаций в гене HFE, в силу низкой пенентрантности генотипа, не
целесообразно. Низкая частота мутантного генотипа среди лиц с признаками НГХ предполагает большее значение клинических данных и результатов биохимических анализов, чем результатов генотипирования, для установления диагноза «НГХ» в ходе дифференциально-диагностического поиска.
Публикации
По теме диссертационной работы опубликовано 10 печатных работ. Из них - 2 статьи и 7 тезисов. Материалы диссертации доложены на XXX сессии Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии и Пленуме правления Научного Общества гастроэнтерологов России (Москва, 2003), конференции «Информационные технологии в биологии и медицине» (Ялта, 2003), IV Съезде научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2004), научных конференциях кафедры медицинской генетики ММАим. И.М.Сеченова.
Структура диссертации