Введение к работе
Актуальность теин. 3 последние годы, з условиях постоянно усиливающегося загрязнения окрузэацей среди мутагенными компонентами различной физико-химической и биологической природы, все больнее внимание исследователе,! привлекает проблема сохранения и защиты генофонда всех васзлязцпх бнсс:ару б;: -логических видов. Несомненно, что решение этой проблема находится в тесной взаимосвязи с все возрастающими усилиями по охране окрутгопдай среды, направленными на максимальнее сокращение до полной ликвидации .содержащихся в ней мутагенов. Однако, огромное количество существующих л привносимых з -биосферу иутзгенных компонентов,- нерешенность задач создания промышленное предприятии с замкнутым экологическим циклом, з тзкге не про -дотврэтимость на сегодняшний день поступления з охруяаь-уэ среду таких мутагенов, как пестициды, продукты сгорзнпя топлива и т.д., отдаляет резание указанной проблемы нэ долгиз годы.
3 ьтой ситуации одним из наиболее реальных путей синнечня ущерба от воздействия генотохеиноз является исследование а;;?::-мутзгенов - веществ, способных осуществлять коррекция спонтанного и индуцпровзнного мутагенеза и, тем самим, позызэть устойчивость оргзнизмов к существующему урознд мутагенов в скрунап-цей среде ( иоссэ, 19?*; Алекперов,I979;p.anel , Alcknerov et al., I9S5).
За период с момента открытия явления энтимутагенеза Olovick.. і Szilard 1352) и по сегодняпнпй день гонозэщитиыз свойствз зарегистрированы у препаратов, относящихся к самым различным классам химических соединений и, соответственно, различающихся механизмом коррекции многоэтапного процесса возникновения мутаций (см.3асухина,1983; Аяекпероз,1934; Поропен-^э, Абилев,1988; Алиев,1989; De Пога,1989; Hartnaa , Shankei .
, 1990). Поиск генозащитных препаратов сродя ингибиторов свободнорадикзльных процессов, изучении антігаутагенной активности некоторых из которых и посвящена настоящая работа, обоснован их влиянием на процесса клеточного метаболизма, существенный образом определяющим мутабильность клеток (Тарусов,1954; Изгнал ,1956; Эмануэль,1963).
Цель я задачи исследования. Целью настоящего исследования являлась комплексная оценка антимутагениого действия ряда вновь синтезированных нитроксильных радикалов, их диамагнитных аналогов, пространственно-затрудненных фенолов - калиевой и литиевой солей фенозана, простого фенола - 5 -метилрезорцина и химически ' чистого антиоксиданте заводского производства - сантохина, а тзюїє разработка методических приемов для их практического применения.
Для достижения поставленной целя в работе решались следующие основные задачи:
-
Выявить новые анткиутагеаы среди соединений, относящихся к различный классам химических вецеств, и определить степень их эффективности и универсальности.
-
Дятфзренцировать диапазоны доз испытываемых препаратов по критериям их энтимутзгешшй активности и физиологичности.
-
Проанализировать зависимость антимутагенной активности препарата от его химической структуры для .нескольких классов химических соединений: нитроксильных радикалов, их диамагнитных аналогов, пространственяо-ззтруднензых фенолов, простого фенола и гетероциклического сое дине 1С. л.
-
Разработать методические приемы для повышения устойчивости оргзнизмоз к мутагенам округавцей среды.
Нзучнзя новизна работы. Впервые установлены антимутзгенкые свойства у ряда нитроксильных радикалов и их диамагнитных аналогов, а тэкге у простраЕственно-затрудкенных фенолов - у каллезой и лиг.юеой солей -,][епозгиз. Установлено, что, несмотря Е3 .. существенные различит г строении,соединения ряда стабильных нитроксильных радикалов и их диамагнитных аналогов являются эффективными гекозащитными препаратами, превосходящими по антимутагепноыу потенциалу такой известный биознтиоксидант, как альфа-токоферол, хотя производные, содеркзщие цестичленныд гетероцикл, более активны, чем пятичленные.
Кроме того, на примере соединений ill и ГУ, а токгз калиевой соли фенозвна показана ранее неизвестная широкая универсальность антимутагенного действия изученных стабильных нитроксильных радикалов, их диамагнитных аналогов а пекотос-чх пространстваяно-
- г
затрудненных фенолов, которая з условиях спонтанного и индуцированного мутагенеза продемонстрирована на объектах с различным уровней биологической организации (клетки Е. соїз, растения рзз-ншс видов, перезизаемзя культура амниона клеток человека и лес-зичная культура лимфоцитов периферической крова человека), при воздействии разных химических соединения (ннтрозсметилмочезннз, 4 нитрохянолин-1- оксид, пестициды граноззн и "эфир 12-19") л путем регистрации различающихся механизмом формирования клэссоь мутаций (генные и ядерные хлорофильные мутации, аберрации хромосом, сестринские хроматидяце обмены).
Нзучко-ппзктпческсе значение работы. Открыт.'; 7 новых з.чти-мутзгенов, дифференцированы диапазоны их доз по критериям антн-мутвгзяяой активности и фізяологичзости, з такхе рззрабстяяы методические приемы для практического применения изученных ингибиторов свободнородикэльных процессов при спонтанном чутзг.'-незе и индуцированном химическими мутагензм;:.
Установлена зависимость эффективности знтамутзгьзнэго действия ряда стабильных .аитроксильных радикалов и дизмэгяитных зналогоз от.их химической структуры, что имеет большее значение для целенаправленного синтеза соединений с желаемой генетической активностью.
Апробация работы. Основные пояснения диссертации докладывались, демонстрировались и обсуждались на Зсесоазнсй конференции "Биоантиокспдант" (Москва, 1984-, 1986), зз Всесс.озяом симпозиуме "Современные проблемы теории химического мутагенеза" (Таллин,1987) и на 7 сьезде БОГиС им.Я.Л.Вавилова (Москва,1937).
Публикации. По материалам диссертации опубликоззно 7 работ.
. Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов, мзтодоз и условие проведения экспериментов, пяти глав, поезяцеяных ИЗЛО-ЄЕНН результатов и их обсуждении, заключения, выводоз и списка литературы. Работа излокенз на 132 страницах машинописного текста (без списка литературы), содержит 26 таблиц и 13 рисунков. Зписок литературы включает 263 нзиі;е нова ний.