Генетико-эпидемиологический анализ предрасположенности к бронхиальной астме Украинцева, Светлана Викторовна

Введение к работе

Бронхиальная астма (БА) - хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, приводящее к гиперреактивности бронхов и приступам обратимого удушья . Природа этой патологии на сегодняшний день до конца не выяснена. Концепция патогенеза БА претерпевает постоянные изменения. Так, вплоть до начала 90-х годов ведущим в картине БА считался собственно приступ удушья. Теперь же в основу патогенеза БА положен хронический аллергический воспалительный процесс (ВОЗ, 1995).

Распространенность и заболеваемость БА сильно варьируют в зависимости от популяции и диагностических критериев - от долей до десятков процентов (Адо 1978; Чучалин 1985; Peat 1996; Shifer 1996; Vollmer 1998; ISAAC 1998). Поэтому сравнивать эпидемиологические данные, полученные в разных странах сложно.

Исследования по генетике БА пока не привели к однозначным выводам о ее генетической природе. Семейное накопление при БА наблюдалось давно. Предлагались различные генетические модели: аутосомно-рецессивная, аутосомно-доминантная с неполной пенетрантностыо, мультифакториальная. Сегрегационный анализ давал равные доказательства в пользу как главного гена, так и полигенной модели (Lubs 1972; Lawrence 1994; Martinez 1997; Bleecker 1997; Kim 1998). Сейчас большинство генетиков относят БА к мультифакториальным заболеваниям, предрасположенность к которым формируется совокупностью генетических и средовых факторов. Не исключено, что диагноз БА объединяет несколько генетически отличающихся форм патологии. Поэтому исследование генетической гетерогенности БА имеет большое теоретическое и прикладное значение. Последние годы множество работ было посвящено поиску

конкретных генов, участвующих в развитии БА (Wlkinson 1996; Daniels 1996; Marshl997; CSGA 1997). Широко используется анализ сцепления. Обнаружены ассоциации ряда генетических маркеров на 5 и 11 хромосомах с БА, бронхиальной гиперреактивностью и атопией. Большая часть этих маркеров связана либо с геном рецептора IgE, либо с IL-4 (Herwerden 1995; Postma 1995; Doull 1996; Мао 1998; Mansur 1998). Однако до полного понимания генетических основ БА еще далеко. Поэтому изучение генетики предрасположенности к БА остается на сегодняшний день актуальным.

Целью исследования явилось изучение генетики предрасположенности к бронхиальной астме. В задачи исследования входило:

1. Изучить эпидемиологию БА. Для этого получить повозрастные оценки распространенности, заболеваемости и популяционного риска БА в Москве.

2. Изучить накопление БА в семьях. Для этого получить эмпирические оценки риска развития БА среди родственников пробандов.

3. Провести анализ генетической гетерогенности Б А по возрасту начала заболевания. Для этого изучить и сравнить динамику возрастных распределений заболеваемости БА в популяции и семьях больных.

4. Сопоставить генетическую отягощенность больных с разным возрастом начала БА. Для этого сравнить эмпирические риски развития БА среди родственников пробандов с БА разного возраста начала.

5. Разработать таблицы повторного риска БА среди родственников для медико-генетического консультирования (прогноза заболеваемости в семьях).

6. Изучить фенотипическую ассоциацию БА с атопическим дерматитом (АД) - распространенным кожным аллергическим заболеванием, которое, по наблюдениям клиницистов, часто встречается среди пациентов с БА. Для этого оценить эмпирический риск развития БА среди больных АД и риск развития АД среди больных БА. Рассчитать коэффициент фенотипической корреляции двух патологий.

Впервые получены оценки популяционного риска развития БА в течение жизни для Москвы. Показано наличие двух пиков заболеваемости БА в популяции, лежащих в возрастных интервалах (0-24) и (25-89) лет, с достоверным минимумом заболеваемости БА между ними.

Проведен анализ генетической гетерогенности БА по возрасту качала заболевания. Показано, что БА с возрастом начала до 25 лет и после 25 лет не являются генетически самостоятельными формами заболевания.

Показано, что больные БА с возрастом начала до 25 лет более генетически отягощены, чем больные БА с возрастом начала после 25 лет.

Получена количественная оценка фенотипической ассоциации БА и АД. Показано, что примерно 60% всех факторов (генетических и средовых), вызывающих БА и АД, являются общими.

Разработанные нами таблицы повторного риска развития БА в семьях с различным семейным анамнезом могут быть использованы в медико-генетическом консультировании для прогноза заболеваемости среди родственников.

Созданные нами компьютерные программы: SAN, система управления базой данных для семейного анализа мультифакториальных заболеваний, и ЕРЮ, программа анализа популяционного риска для заболеваний с варьирующим возрастом начала, - имеют практическое применение и используются в ряде институтов.

7. Динамика заболеваемости БА в популяции г.Москвы имеет два пика, связанных с возрастом начала заболевания (до и после 25 лет). Между этими пиками лежит достоверный минимум заболеваемости БА в возрастном интервале 15-35 лет.

8. Заболеваемость БА в популяции имеет половые различия. В возрастном интервале 0-9 лет мальчики заболевают достоверно чаще, чем девочки (0,7% против 0,3 %). Кривая заболеваемости взрослых мужчин сдвинута относительно женщин в сторону более старших возрастов примерно на 10 лет.

9. Популяционный риск Б А, как поликлинического диагноза, составляет 2,2% для мужчин и 1,9% для женщин от рождения до 90 лет (различия недостоверны). Средний по полу риск развития БА в течение жизни равен 2%.

4. Динамика показателей заболеваемости БА среди родственников пробандов имеет два пика, как в популяции. Причем оба пика наблюдаются и при раннем, и при позднем возрасте начала БА у пробанда. Этот факт говорит против генетической гетерогенности БА по возрасту начала заболевания. Коэффициент генотипической корреляции БА с разным возрастом начала в семьях достоверно не отличается от единицы. Таким образом, БА с ранним и поздним возрастом начала не являются генетически самостоятельными "формами" заболевания.

5. Риск развития Б А среди родственников пробандов с ранним возрастом начала БА (до 25 лет) достоверно выше. чем среди родственников пробандов с поздним возрастом начала БА (после 25 лет): 11,3% против 7,3%. Этот факт говорит о более высокой генетической отягощенности больных БА с ранним возрастом начала по сравнению с больными с поздним возрастом начала БА.

*

6. Показатель наследуемости для БА в целом составляет h² = 0,70. На его основе разработаны таблицы повторного риска БА с учетом семейного анамнеза для прогноза заболеваемости БА в семьях.

7. Изучена динамика заболеваемости БА среди больных атопическим дерматитом (АД) и АД среди больных БА. Показано достоверное увеличение частоты одной патологии в присутствии другой. Коэффициент фенотипичсской корреляции БА и АД равен г = +0,59 . Это означает, что примерно 60% всех факторов (генетических и средовых), вызывающих БА и АД, являются общими.

Результаты исследования были представлены на Всемирном конгрессе легочного здоровья (Майнц, 1994), на Европейской школе медицинской генетики (Сестри Леванте, 1996), на Международной конференции биомедицинских аспектов исследования старения (Венеция, 1997), на первом Европейском конгрессе биогеронтологии (Эльсинор, 1998).

ПУБЛИКАЦИИ По теме диссертации опубликовано 6 работ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ