Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Обзор литературы 14
1.1 Атеротромбоз и эндотелиальная дисфункция в патогенезе ишемической болезни сердца 14
1.2 Тромбофилические состояния и генетически обусловленные тромботические события при ишемической болезни сердца 20
1.3 Дисфункция системы гемостаза у пациентов с ишемической болезнью сердца, подвергшихся коронарному шунтированию 27
1.4 Современное состояние проблемы создания и совершенствования систем регистрации, выявления и динамического наблюдения над больными кардиологического профиля (предпосылки к внедрению инновационных технологий в виде Регистров) 30
1.5 Общие принципы создания и функционирования регистров в кардиологии, регистры ишемической болезни сердца в Российской Федерации, опыт внедрения 32
1.6 Регистры ишемической болезни сердца в Алтайском крае 38
ГЛАВА 2 Материалы и методы исследования 41
2.1 Материал исследования 41
2.2 Дизайн исследования, критерии включения и исключения.. 42
2.3 Методы исследования 46
2.3.1 Инструментальные методы исследования 46
2.3.2 Методы исследования системы гемостаза 49
2.3.3 Методы исследования маркеров эндотелиоза 53
2.3.4 Методы исследования тромбогенных полиморфизмов 54
2.4 Статистическая обработка результатов 3
ГЛАВА 3 Результаты и обсуждения ретроспективной части исследования 57
3.1 Регистр больных хронической ишемической болезнью сердца (ХИБС) в Алтайском крае 57
3.2 Клинико-анамнестическая характеристика пациентов регистра ХИБС с учетом возраста и пола 61
3.3 Клинико-анамнестическая характеристика пациентов регистра ХИБС с учетом территориальных различий 70
3.4 Возможности регистра ХИБС в оценке объемов инструментальных методов исследования 74
3.5 Виды специализированной кардиологической помощи в Алтайском крае по данным регистра ХИБС 78
ГЛАВА 4 Результаты и обсуждения проспективной части исследования 86
4.1 Клинико-анамнестическая характеристика исследуемых групп 86
4.2 Состояние системы гемостаза у больных с хронической ишемической болезнью сердца в сравнении с контрольной группой 88
4.3 Система гемостаза у больных хронической ишемической болезнью сердца с различным функциональным классом стенокардии 91
4.4 Состояние системы гемостаза у больных с хронической ишемической болезнью сердца в зависимости от степени поражения коронарных артерий 97
4.5 Оценка системы гемостаза у пациентов с хронической ишемической болезнью сердца в зависимости от наличия
или отсутствия тромботического анамнеза 106
4.6 Семейные тромботические события при хронической ишемической болезнью сердца 110
ГЛАВА 5 Система гемостаза и тромботические события у больных хибс, подвергшихся коронарному шунтированию 116
5.1 Состояние системы гемостаза у пациентов с различной тактикой ведения 116
5.2 Динамика параметров системы гемостаза у больных ХИБС, подвергшихся коронарному шунтированию 120
Заключение 126
Выводы 137
Практические рекомендации 138
Список используемых сокращений 139
Список литературы
- Тромбофилические состояния и генетически обусловленные тромботические события при ишемической болезни сердца
- Методы исследования маркеров эндотелиоза
- Клинико-анамнестическая характеристика пациентов регистра ХИБС с учетом территориальных различий
- Система гемостаза у больных хронической ишемической болезнью сердца с различным функциональным классом стенокардии
Тромбофилические состояния и генетически обусловленные тромботические события при ишемической болезни сердца
Болезни системы кровообращения (БСК) являются одной их глобальных причин медико-демографической депопуляции в мире. БСК вносят основной вклад в смертность (РФ 49,9%, 2014 г.) от неинфекционных заболеваний, что приводит к значительным социально-экономическим потерям во многих странах, в том числе в Российской Федерации. На первом месте среди БСК занимает ИБС, включая ее острые и хронические формы [22, 72, 145].
Тромбообразование играет ключевую роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений [205]. У больных крупноочаговым инфарктом миокарда тромбоз коронарных артерий выявляется в 95-97% случаев. Основной причиной формирования тромбов в артериях является поражение стенок данных сосудов путем образования в них атеросклеротической бляшки. Само наличие данной бляшки в подавляющем большинстве случаев является практически бессимптомным и не оказывает существенного влияния на самочувствие человека. Нарушение целостности поверхности атероматозной бляшки представляет собой наиболее драматический момент, так как именно он является пусковым механизмом для образования тромба на месте надрыва бляшки, который и приводит к окклюзии сосуда и определяет клиническую картину заболевания. Данный процесс получил название атеротромбоза [18, 33, 108].
Создание концепции атеротромбоза четко обосновал один из ведущих патологов мира П. Морено (1998 г.). Он обобщил имеющиеся в распоряжении медиков факты, сказав следующее: «Атеросклероз – системное заболевание. Которое поражает артериальные сосуды во всем организме… Фактически атеросклероз является доброкачественным заболеванием до тех пор, пока он не осложнится тромбозом» [277]. Таким образом, главной опасностью для жизни человека является не сам атеросклероз, а наслаивающийся на него тромбоз артерий. Локализация атеротромбоза в коронарных артериях является причиной ишемической болезни сердца, в том числе и ОИМ [16, 33, 57, 236].
Нарушения гемостаза в атерогенезе приводят к снижению тромборезистентности эндотелия, усилению адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов и активности факторов свертывания, к угнетению фибринолитических функций эндотелия, что в целом благоприятствует развитию атеротромбоза [17, 173, 265].
Эндотелий вырабатывает огромное количество биологически активных веществ, посредством которых участвует в поддержании сосудистого тонуса, атромбогенности сосудистой стенки, регуляции адгезии и агрегации тромбоцитов, проявляет про- и антикоагулянтную, фибринолитическую активность [193]. Эндотелиальную дисфункцию можно определить, как неадекватное (увеличенное или сниженное) образование в эндотелии этих веществ [185]. В её основе лежит генерализованный дефект механизмов гомеостаза, включающий в себя дисбаланс эндотелий продуцируемых факторов вазоконстрикции (эндотелин-1, ангиотензин, оксиданты) и вазодилатации (NO) [160, 233]. От степени этого дисбаланса и способности эндотелиоцитов противостоять ему и зависит дальнейшее развитие событий в стенке сосудов [165].
Повреждение эндотелия наблюдается при наличии повреждающих факторов: артериальная гипертония, дислипидемия, гипергликемия, курение, стресс, повышение уровня эндотелина-1, гомоцистеина [9, 43, 69, 162]. Основные факторы риска ИБС – дислипидемия, гипергликемия, курение и артериальная гипертония – реализуют повреждение эндотелия через усиление процессов оксидативного стресса [126]. Продукты оксидативного стресса – свободные кислородные радикалы и перекиси – вызывают дисфункцию, повреждение и апоптоз эндотелиальных клеток, воздействуют на основной вазодилататор, выделяемый эндотелием – оксид азота, превращая его в нейтральный пероксинитрит, и блокируя его физиологическое действие на сосуды [102, 110, 132]. В механизме развития дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии лежит гемодинамический стресс. Гипертензия, вызывая турбулентность потока крови, повышает риск развития атеросклеротического поражения [91, 93].
Большинством автором состояние эндотелия при ИБС характеризуется его дисфункцией со снижением дилатации сосудов и нарастанием вазоконстрикции. В то же время механизм участия эндотелия в возникновении и развитии ИБС многогранен и связан не только с регуляцией сосудистого тонуса, но и с поддержанием целостности сосудистой стенки, участием в воспалительных и аутоиммунных реакциях, процессе атерогенеза и атеротромбоза [14, 103, 110].
В качестве лабораторных маркеров эндотелиоза и высокого тромбогенного риска соответственно служат: повышение в крови уровня эндотелина-1, фактора VIII и фактора Виллебранда, а также нарастание растворимых фибрин-мономерных комплексов и Д-димера.
Уровень эндотелина-1 (ЭТ-1) резко увеличивается при активации эндотелия [49]. Известно, что повышенный синтез ЭТ-1, т.е. содержание в крови более 0,24 фмоль/мл, во многом определяет дисфункцию эндотелия, являющуюся пусковым механизмом в патогенезе ССЗ (атеросклероз, артериальная гипертония, тромбообразование) и значительно опережает появление клинических признаков заболевания [67, 99, 114, 282, 290, 296]. При нестабильном или тяжелом (III-IV фукциональный класс стенокардии) течении ИБС ЭТ-1 является чувствительным маркером дисфункции эндотелия и может использоваться для прогноза течения заболевания. Улучшение клинической картины сопровождается снижением уровня ЭТ-1, ухудшение – его повышением [90, 175, 186, 219].
Фактор Виллебранда (ФВ) относится к факторам, накапливающимся в эндотелии и выделяющиеся из него при стимуляции, активации и повреждении эндотелия и рассматривается в качестве потенциального маркера активации дисфункции эндотелия. ФВ участвует в первичном (сосудисто-тромбоцитарном) гемостазе за счет обеспечения адгезии тромбоцитов к коллагену сосудистой стенки [49, 248]. Связывание или адгезия тромбоцитов к стенке сосуда, опосредуемая ФВ в месте повреждения стенки сосуда, является одним из ранних событий запуска образования тромбоцитарной пробки. В нормальных условиях циркулирующий ФВ не связывает тромбоциты и его нормальное содержание в плазме крови составляет 50-160% (5-10мг/л). Увеличение содержания ФВ в плазме крови говорит о повреждении эндотелиальных клеток и наряду с повышением концентрации фибриногена, можно рассматривать как основной предиктор гиперкоагуляции. В 2004 году Т.Н. Несовой впервые был установлен факт значительной и достоверной активации комплекса ФВ-гликопротеин IIb-IIIa у больных с различными формами ИБС. В настоящее время рядом исследователей показано значимое увеличение ФВ у больных стабильной стенокардией напряжения, более того, выявлена четкая взаимосвязь уровня ФВ и клинической тяжестью стенокардии [56, 59]. У пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) выявлено двукратное увеличение данного маркёра [186, 249, 264].
VIII фактор свертывания крови находится в естественном комплексе с ФВ, синтезируется в клетках эндотелия и печени, способствует переходу протромбина в тромбин и образованию фибринового сгустка. Повышение его активности в крови более 150% повышает риск развития тромбозов [87, 117, 148]. Различные исследования установили причинно-следственную связь между повышенной активностью фактора VIII и венозными, а также артериальными тромбозами, в частности инфаркта миокарда и инсульта [245, 255, 259, 266, 276].
Повышенный уровень растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) и D-димера указывает на наличие тромбинемии, т.е. высокий тромбогенный риск. РФМК представляют собой высокомолекулярные комплексы фибрина с фибриногеном, а также продуктами его распада, возникновение которых характерно для активации системы свертываемости крови в ответ на нарушение целостности кровеносных сосудов. В норме количество РФМК составляет менее 4,0 мг/100 мл. Под воздействие тромбина происходит нарастание фрагментов молекулы фибриногена, что в конечном итоге приводит к формированию сгустка (внутрисосудистое свертывание) [86, 136, 140]. Ряд исследований указывают на наличие тромбинемии с повышенным уровнем РФМК у пациентов с ИБС, уже на начальном этапе патологического процесса, когда активность антитромбина III и фибринолиза находятся еще в пределах нормальных показателей [59, 161, 202].
D-димер уже в течении ряда десятилетий считается обязательным показателем гиперактивации системы коагуляционного гемостаза, а его концентрация в плазме крови некоего критического уровня – столь же непременным показателем тромботического состояния [242, 280, 287, 297, 300, 304]. У здоровых людей его концентрация не превышает 500 нг/мл. Данный показатель является важным в диагностике не только венозных, но и артериальных тромбозов [410, 156, 158, 205, 302]. Повышение D-димера не может само по себе служить убедительным доказательством наличия у больного тромбоза, так как очень многие заболевания или клинические ситуации могут приводить к положительным результатам анализа [159, 204, 275, 299]. К непатологическим факторам, способствующим повышению уровня D-димера, относятся, например, курение, пожилой возраст, послеоперационные состояния и инвазивные манипуляции [45, 170, 234, 288].
Методы исследования маркеров эндотелиоза
В ретроспективном исследовании был проведен анализ уже имеющихся в базе регистра ХИБС лабораторных (липидный спектр, уровень глюкозы) и инструментальных (ЭКГ, ВЭМ, ЭхоКГ, КАГ) методов исследования, что позволило оценить объем и структуру исследований только по заданным программой регистра параметрам.
В проспективной части исследования, кроме сбора жалоб, анамнеза, физикального обследования, стандартных лабораторных (общий анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи) методов диагностики также проведены: 1. Инструментальные методы исследования (ЭКГ, Эхо-КГ, дуплексное сканирование, ВЭМ, МСКТ или КАГ); 2. Лабораторные исследования для оценки тромботического статуса: а) система гемостаза - исследовались параметры коагуляционного, антикоагуляционного сосудисто-тромбоцитарного и фибринолитического гемостаза. б) маркеры эндотелиоза - ЭТ-1, ФВ, гомоцистеин в) тромбогенные полиморфизмы - FBG (G(-455)A), F II (G20210A), F V (G1691A), F VII (G10976A), F XIII (G226A), ITGA 2 (С807Т), ITGB З (Т1565С), PAI I ((-675) 5G/4G), MTHFR (С677Т, А1298С), MTRR (A66G), MTR (A2756G). Исследование параметров системы гемостаза, маркеров эндотелиоза и тромбогенных полиморфизмов выполняли в соответствии с рекомендациями [17, 130].
Электрокардиография (ЭКГ) - запись проводилась в 12 отведениях с использованием аппарата «Kenz Cardico-1210» (Suzuken Co., Япония) всем пациентам и в группе контроля на этапе включения в исследование. Анализ ЭКГ проводился по общепринятой методике врачом функциональной диагностики.
Эхокардиография (ЭхоКГ) – исследование проводилось на аппарате «VIVID 7» (GE Vindgemed Ultrasound AS, Норвегия) всем пациентам на этапе включения, далее – у группы пациентов, подвергшихся КШ через 6 месяцев, при необходимости – раньше. В группе контроля исследование проводилось при наличии жалоб со стороны сердечно-сосудистой системы или изменений на ЭКГ (предтестовая вероятность ИБС 15-85% – европейские рекомендации по ИБС 2013 года). Исследование проводилось в положении пациента лежа на левом боку методом двухкамерной ЭхоКГ и допплер-ЭхоКГ. Определялись следующие морфометрические и функциональные параметры: размеры полостей сердца – левого и правого предсердий и желудочков; конечный систолический и диастолический размеры левого желудочка (КСР и КДР ЛЖ); конечный систолический и диастолический размеры объемы левого желудочка (КСО и КДО ЛЖ); толщину стенок левого желудочка и межжелудочковой перегородки; общую сократительную способность миокарда; состояние клапанного аппарата; наличие зон гипо- и акинезии, а также наличие аневризм. Значение фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) рассчитывали по методике Тейхольца с помощью формулы: ФВ ЛЖ=(КДО-КСО/КДО) х 100%.
Велоэргометрия (ВЭМ) – исследование проводилось с использованием тест-системы на базе трехканального электрокардиографа «Астрокард Полисистем ФС» (ЗАО Медитек, Россия) у пациентов с ИБС и группы контроля с учетом показаний и противопоказаний, с целью определения индивидуальной пороговой мощности физических нагрузок. Начальная ступень нагрузки составила 25 Вт, каждая последующая ступень непрерывно увеличивалась на 25 Вт. Продолжительность каждой ступени составляла 3 минуты, проводилось не более 3 ступеней нагрузки с постоянной частотой педалирования 60 оборотов/мин. Тест проводился под контролем АД и ЧСС [4].
Цветное дуплексное сканирование сосудов – проводилось с помощью цветного дуплексного сканирования линейным датчиком на аппарате «VIVID 7» (GE Vindgemed Ultrasound AS, Норвегия). У пациентов с ИБС исследование проводилось с целью оценки степени выраженности атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий и исключения признаков тромбоза периферических сосудов при наличии жалоб или лабораторных отклонений (повышение уровня D-димера). Для оценки степени выраженности стенозов использовали классификацию NASCET и ECST: 1) отсутствие стеноза; 2) малый стеноз – менее 30 %; 3) умеренный стеноз – 30-49 %; 4) выраженный – 50-69 %; 5) критический – 70-99 %; 6) окклюзия. В группе контроля исследование проводилось при наличии жалоб со стороны ССС.
Мультиспиральная рентгеновская компьютерная томография (МСКТ) легочных, коронарных сосудов и сердца – выполнялась на аппарате «Somatom Definition 128 Siemens» (Япония). Исследование проводилось у пациентов с ИБС, подвергшихся КШ, с высоким уровнем D-димера, для дифференциальной диагностики и исключения эмболии легочных артерий. Исследование сердца и коронарных сосудов с контрастированием использовалось, как менее инвазивного метода исследования для исключения коронарного атеросклероза у нескольких человек группы контроля, имевших жалобы на боли в грудной клетке (предтестовая вероятность ИБС 15-85% - европейские рекомендации по ИБС 2013 года), сомнительный или неполный тест ВЭМ.
Коронарная ангиография (КАГ) – выполнялась на аппарате «Innova 3100» (CША) с доступом через бедренную артерию под местной инфильтрационной анастезией по методу Сельдингера. Применялись стандартные катетеры Judkins left (JL 4.4) и Judkins right (JR 4.0) для катетеризации левой и правой КА соответственно. Для визуализации коронарного русла использовались контрастные вещества – ультравист и скайлюкс. Исследование проводилось у всех пациентов основной группы для определения дальнейшей тактики ведения (консервативное или хирургическое лечение). В группе контроля исследование проводилось при наличии показаний.
Клинико-анамнестическая характеристика пациентов регистра ХИБС с учетом территориальных различий
Без учета СН включение в регистр пациентов с перенесенным ИМ до 4 недель составило 2726 (20,1%) чел, чаще это были мужчины (24,5 %), чем женщины (17,8 %, p 0,001). Количество пациентов с ИМ более 4 недель составило 1497 (11,0 %) чел., чаще это мужчины (12,2 %), чем женщины (10,4 %, р=0,001).
В целом перенесенный ИМ у пациентов регистра независимо от наличия или отсутствия СН наблюдался у 7660 (56,5 %) чел, у мужчин в 1,5 раза чаще (63,8 %), чем у женщин (41,6 %, p 0,001). Преобладание пациентов, с перенесенным ИМ в анамнезе, включая гендерный аспект, подтверждается литературными данными о выявлении ИБС в основном в острой ее форме [10, 21, 82, 118].
Итак, база данных регистра ХИБС позволила нам изучить распространенность и особенности артериальных тромботических событий, кардиоваскулярных ФР с учетом гендерных и возрастных различий. Артериальные тромботические события в виде инфарктов миокарда (56,5 %) и головного мозга (5,3 %) среди пациентов регистра ХИБС составили 61,8 % случаев. ИМ в 1,9 раза, а ОНМК в 2,1 раза чаще встречаются среди мужчин молодого и среднего возраста. АГ, ИМТ и ожирение, гипергликемия, СД, гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия, несмотря на преобладание среди пациентов ИБС мужчин, чаще встречаются среди женщин. В тоже время АГ, ИМТ и ожирение в 2 раза чаще, а СД в 1,8 раза чаще встречаются среди мужчин молодого и среднего возраста. Мужчины с ИБС в 9,4 раза чаще курят, чем женщины. По данным регистра СН чаще встречается среди женщин, чем среди мужчин, но сочетание СН с ПИКС встречается чаще у мужчин, чем у женщин. Возможность регистра в выделении групп пациентов с личным тромботическим (ПИКС, ОНМК), а также семейным анамнезом по ИБС позволила углубленно изучить и оценить тромботический статус пациентов с ИБС, эти результаты представлены в главе 4.
В регистр было внесено 8872 (65,4 %) пациентов, проживающих в различных районах края, что в 1,9 раз больше, чем проживающих в г. Барнауле – 4690 (34,6 %) пациентов. Мужчины в регистре превалировали, как в г. Барнауле (65,9 %), так и в районах края (67,6 %, р=0,05). В г. Барнауле, в отличие от районов края преобладали пациенты пожилого (52,1 % против 47,8 %, p 0,001) и старческого возрастов (13,3 % против 10,9 %, p 0,001). В районах края чаще встречались пациенты с ИБС среднего возраста (38,2 %), чем в краевом центре (31,6 %, p 0,001). Таблица 10 – Возрастные и гендерные различия пациентов регистра с учетом территориальной принадлежности (n=13562)
Изучение личного артериального тромботического анамнеза у пациентов регистра с учетом территориального принципа выявило: ПИКС (61,7 %), ОНМК и ТИА (6,0 %) встречались чаще у пациентов г. Барнаула в сравнении с пациентами из районов края (53,7 %, p 0,001; 4,9 %, р=0,005 соответственно, рисунок 8).
Тромботические события у пациентов регистра и внезапная смерть у родственников в анамнезе с учетом территориальных различий (р – достоверность различий между пациентами г. Барнаула и районов края). Встречаемость кардиоваскулярных ФР у пациентов регистра по территориальному принципу отражена на рисунке 9. Артериальная гипертония (87,3 %), ИМТ и ожирение (77,4 %), отягощенный семейный анамнез по ИБС (23,7 %) чаще встречались среди пациентов из районов края, чем у пациентов г. Барнаула (85,6 %, р=0,004; 75,3 %, р=0,006; 13,2 %, p 0,001 соответственно). Гипергликемия (57,3 %) и СД (20,5 %) выявлялись чаще у пациентов краевого центра, чем у пациентов районов края (46,3 % и 17,9 %, соответственно p 0,001). Курящие пациенты с ИБС встречались одинаково часто, независимо от территориального деления (26,4 % и 26,5 %, р=0,8).
Распространенность кардиоваскулярных ФР у пациентов регистра с учетом территориальных различий (р – достоверность различий между пациентами г. Барнаула и районов края) При анализе лабораторных показателей с учетом территориального принципа отмечены (рисунок 10): гиперхолестеринемия (46,1 %), гипертриглицеридемия (48,1 %) и повышенный уровень ХС ЛПНП (86,4 %) чаще выявляется среди пациентов г. Барнаула, чем среди пациентов районов края (30,5 %, 44,1 %, 83,3 % соответственно, p 0,001); достижение целевых уровней ОХС наблюдается в одинаковом проценте случаев у пациентов регистра, проживающих в г. Барнауле и районах края (23,0 % и 22,4 %, р=0,5); уровень целевого ХС ЛПНП чаще достигался пациентами из районов края (16,7 % vs 14,7 %, p 0,001), но все же оставался низким, что, возможно, обусловлено отсутствием приверженности к лечению пациентами и отсутствием титрации доз препаратов.
Стенокардия напряжения чаще выставлялась пациентам из районов края (63,3 %), чем пациентам краевого центра (56,3 %, p 0,001), в основном за счет II ФК класса СН – в 46,1 % случаев (p 0,001, рисунок 11). Сочетание СН с ПИКС не имело отличий у пациентов в зависимости от территориального принципа (г. Барнаул – 24,9 % и районы края – 25,5 %, р=0,5).
Таким образом, при оценке клинико-анамнестических данных с учетом территориального принципа установлено следующее: в регистре ХИБС в 1,9 раза преобладали пациенты из районов края, они были моложе, чем пациенты краевого центра – там было значимо больше пациентов пожилого и старческого возраста; артериальные тромботические события в виде ИМ, ОНМК и ТИА в анамнезе встречались чаще у пациентов г. Барнаула, чем у пациентов из районов края; АГ, ИМТ и ожирение чаще встречались среди пациентов из районов края, тогда как гипергликемия, СД, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия и повышенный уровень ХС ЛПНП чаще выявлялись у пациентов г. Барнаула; достижение целевых уровней ОХС и ХС ЛПНП было низким на всей территории АК; диагноз СН чаще выставлялся пациентам из районов края, чем пациентам г.Барнаула.
Система гемостаза у больных хронической ишемической болезнью сердца с различным функциональным классом стенокардии
Наиболее глубокие изменения в системе гемостаза были обнаружены после операции в среднем через две недели после вмешательства (таблица 28). У больных резко возрастал уровень фибриногена, РФМК и, прежде всего, D-димера (в последнем случае, в среднем, до 2053,7 нг/мл). Также отмечено повышение числа тромбоцитов, фактора Виллебранда и фактора VIII. При этом у больных компенсаторно усиливался фибринолиз, о чем свидетельствует повышение уровня плазминогена и его потребление во внутреннем пути фибринолиза. В целом указанные нарушения системы гемостаза укладываются в понятие – лабораторные признаки хронического ДВС-синдрома [17]. Надо отметить, что у большинства больных течение послеоперационного периода не имело особенностей, а клинические признаки тромбоза отсутствовали. Вместе с тем у двух больных (в 3,2 %) в периоперационный период установлены тромботические события: у одного – ОИМ и острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу, у второго – ОИМ. Следует указать, что у пациента с двумя тромботическими событиями обнаружены и самые глубокие нарушения в системе гемостаза: удлинение XIIa-зависимого фибринолиза, снижение активности антитромбина III, увеличение фактора Виллебранда. Вместе с тем обнаружены тромбогенные полиморфизмы: группа генов фолатного цикла (Htzg генотип A2756G гена MTR, Hmzg генотип А1298С гена MTHFR –), Hmzg генотип (-675) 5G/4G гена PAI-1, Hmzg генотип C807T гена ITGA2.
Нами оценены параметры гемостаза с отклонениями более чем в два раза после КШ. Мы проанализировали эти изменения в зависимости от объема оперативного вмешательства – количества «наложенных» шунтов. Как оказалось, уровень D-димера нарастал в соответствии с увеличением числа коронарных шунтов (рисунок 19). Так при «наложении» двух шунтов уровень D-димера увеличивался на 64,0 % в сравнении с данными пациентов с одним шунтом, при трех шунтах – на 74,0 %, а при четырех – на 118,0 %.
Уровень D-димера в зависимости от объема операции КШ – количества «наложенных» шунтов ( р 0,04 – достоверность различий с 1 шунтом)
В целом следует отметить, что объем оперативного вмешательства с «наложением» коронарных шунтов сопровождается значимым нарастанием D-димера и XIIa-зависимого фибринолиза в послеоперационном периоде.
В силу обнаруженных нами изменений в системе гемостаза, связанных с объемом КШ представилось важным оценить исследуемые параметры в рекомендованные сроки наблюдения данной категории пациентов [83].
Через три месяца (таблица 28) от проведенной операции большинство параметров системы гемостаза вернулись к изначальным величинам (до оперативного лечения). Вместе с тем наиболее измененный параметр в предыдущем периоде исследования – D-димер, остался повышенным в два раза в сравнении с исходными значениями (р 0,001). Однако повышение свыше 500 нг/мл отмечено только у 13% (n=8) больных, средний уровень D-димера составил 1104,25±755,68 нг/мл. У данных пациентов отсутствовали жалобы, клинические проявления тромботических событий (тромбозов крупных сосудов). Подтверждением этому были дополнительные обследования (дуплекс брахиоцефальных сосудов и сосудов нижних конечностей, ЭхоКГ, рентгенография органов грудной клетки, при необходимости ангиопульмонография).
Нами проведено сравнение параметров системы гемостаза у больных с разным уровнем повышения D-димера (таблица 29). Подгруппа пациентов с хирургической тактикой лечения была разделена на две подгруппы в зависимости от уровня D-димера через три месяца: 500 мкг/мл – 8 человек; 500 мкг/мл – 54 человека.
При анализе показателей системы гемостаза после КШ через три месяца у пациентов с уровнем D-димера 500 мкг/мл в сравнении с пациентами, у которых уровень D-димера 500 мкг/мл, выявлены изначальные изменения. Так, уровень фибриногена и D-димера был значимо выше до оперативного вмешательства у пациентов с уровнем D-димера 500 мкг/мл. Вместе с тем надо отметить, что сама операция (КШ) вызвала одинаковый прирост этих показателей, и после двух недель после КШ они не имели достоверных отличий.
Через шесть месяцев (в среднем, на 173 день) на очередной контрольной явке после КШ у пациентов с уровнем D-димера 500 мкг/мл осуществлен забор крови для исследования системы гемостаза. Средний уровень D-димера составил 307,61±166,60 нг/мл. За период наблюдения (12 месяцев, после КШ) тромботические события не отмечены. Необходимость в углубленном динамическом исследовании больных, нуждавшихся в коронарном шунтировании, связано с обнаружением скомпрометированной системы гемостаза у больных с ХИБС. Общеизвестно, что любое оперативное вмешательство усугубляет нарушения микроциркуляции крови, тем более КШ.
Таким образом, наибольшие изменения в системе гемостаза отмечались через две недели после КШ, и значимое нарастание концентрации D-димера и времени XIIa-зависимого фибринолиза в послеоперационном периоде зависят от объема оперативного вмешательства, но не зависят от тромботического анамнеза. Через три месяца отмечен возврат к изначальным показателям системы гемостаза, за исключением пациентов у которых в предоперационном периоде выявлены более выраженные изменения в системе гемостаза.