Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Первичные и вторичные тромбоцитопении в клинике внутренних болезней (обзор литературы) 10
1.1. Современные представления об этиологии, патогенезе, клинике и лечении идиопатической тромбоцитопенической пурпуры 10
1.2. Лекарственные и нелекарственные тромбоцитопении в клинике внутренних болезней. Вопросы классификации 22
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования
2.1.Общая характеристика обследованных больных 42
2.1.1. Больные идиопатической тромбоцитопенической пурпурой 43
2.1.1.1. Больные идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, леченных глюкокортикостероидами 47
2.1.1.2. Больные идиопатической тромбоцитопенической пурпурой в отдаленном постспленэктомическом периоде
2.2. Больные лекарственной тромбоцитепенией 53
2.3. Больные миелотоксической тромбоцитопенией 59
2.4. Иммунологические методы исследования 64
2.5. Гемостазиологические методы исследования 66
2.6. Методы математического анализа 68
ГЛАВА 3. Результаты собственных наблюдений.
3.1. Клинико-лабораторные показатели больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой 70
3.2. Клинико-лабораторные показатели больных лекарственной тромбоцитопенией 93
3.3 Клинико-лабораторные показатели больных миелотоксической тромбоцитопенией 106
3.4 Роль антитромбоцитарных антител у больных тромбоцитопениями различного генеза 112
Глава 4. Сравнительная характеристика больных тромбоцитопенией лекарственной и нелекарственной этиологии 116
Глава 5. Сравнительная характеристика тромбоцитопении различного генеза по результатам системного многофакторного анализа 124
Глава 6. Алгоритм ведения больных тромбоцитопениями в условиях поликлиники. Вопросы экспертизы временной нетрудоспособности 135
Глава 7. Принципы формулировки клинического диагноза Больного с осложнениями лекарственной терапии 159
Глава 8. Обсуждение полученных результатов 165
Выводы 181
Практические рекомендации 183
Список литературы
- Лекарственные и нелекарственные тромбоцитопении в клинике внутренних болезней. Вопросы классификации
- Больные идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, леченных глюкокортикостероидами
- Клинико-лабораторные показатели больных лекарственной тромбоцитопенией
- Роль антитромбоцитарных антител у больных тромбоцитопениями различного генеза
Введение к работе
Актуальность работы.
В последние годы одной из основных задач медицинской науки стало изучение причин возникновения, разработка эффективных методов диагностики, лечения и профилактики неинфекционных болезней.
В структуре неинфекционных болезней значимое место принадлежит различным формам лекарственной патологии, «лекарственной болезни», «побочному действию лекарств» [Северова Е.Я., 1980; Соколова Т.С. с соавт., 1983; Элыптейн Н.В., 1983; Подольцева Э.И., 2000; Косарев В.В., 2008; Зборовский А.Б. с соавт., 2008].
В настоящее время наименее изученными остаются геморрагические
заболевания лекарственного происхождения, в частности лекарственные
тромбоцитопении. Имеющиеся в литературе сведения о лекарственных
геморрагических болезнях, в частности, лекарственных тромбоцитопениях
носят фрагментарный характер, часто сводятся к «описанию случая».
Комплексного изучения различных звеньев системы гемостаза у больных
лекарственной тромбоцитопенией, сравнения их с нелекарственными
тромбоцитопениями не проводилось [Баркаган З.С., 1983; Кондурцев В.А.,
1986; Зборовский А.Б. с соавт., 2008; Missri J., 1979; Vam den Bemt et al,
2004]. Недостаточно изучены факторы, способствующие возникновению
лекарственных тромбоцитопении, не разработаны методы ранней
диагностики, медико-социальной адаптации и диспансеризации этих
больных, отсутствуют клинико-лабораторные критерии, позволяющие
проводить экспертизу временной нетрудоспособности при
тромбоцитопениях различной этиологии и тяжести. А ведь последнее составляет важнейшее звено оказания медицинской помощи больным тромбоцитопениями.
Не разработан алгоритм дифференциально-диагностического поиска при тромбоцитопениях различной этиологии в условиях амбулаторно-поликлинического звена, отсутствует общепринятый «протокол» лечения
тромбоцитопений лекарственного и нелекарственного генеза в амбулаторных условиях.
Существующие классификации идиопатической
тромбоцитопенической пурпуры не удовлетворяют практическое здравоохранение [Цымбал И.Н., 2000; Юрлов В.М., 2005; Nagasava Т. et al, 1995; McMillan R., 2000]. He изучены отдаленные результаты лечения нелекарственных тромбоцитопений, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры с точки зрения связи иммуно-гемостазиологических нарушений и клинической компенсации заболевания, причины эффективности или безуспешности спленэктомии у конкретного больного в отдаленном периоде после операции, когда нивелируется влияние хирургического вмешательства на организм человека, роль антитромбоцитарных антител у больных с длительным анамнезом заболевания.
Степень разработанности темы
Система гемостаза при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре исследована достаточно давно [Савченко В.Г.. 1979; Баркаган З.С., 1988]. Описаны изменения иммунитета при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре [Panzer S., 1986; McMillan R., 2007; Pruemer J., 2009; McMillan R., 2010]. Много работ по лечению идиопатической тромбоцитопенической пурпуры [Boyers D., 2011; Burzynski J., 2011; Arnold D.M., 2013]. Однако в доступной литературе не встретились данные о взаимосвязи клинической компенсации заболевания и нарушений в системах иммунитета и гемостаза, а также лечебных мероприятиях при тромбоцитопениях различной этиологии.
Цель исследования:
Определить клинико-гемостазиологические особенности больных лекарственными и нелекарственными тромбоцитопениями и на этой основе усовершенствовать методику диагностики, лечения, профилактики и медико-
социальной адаптации лиц, страдающих тромбоцитопениями различной этиологии.
Задачи исследования:
-
Изучить и сравнить особенности клинического течения, а также характер нарушений тромбоцитарного и плазменного звеньев системы гемостаза при лекарственных и нелекарственных тромбоцитопениях в зависимости от выраженности геморрагического синдрома.
-
Изучить механизмы нарушений тромбоцитарного и плазменного звеньев системы гемостаза, системы иммунитета при идиопатическои тромбоцитопенической пурпуре, леченной глюкокортикостероидами и спленэктомией.
-
Разработать классификации идиопатическои тромбоцитопенической пурпуры, лекарственных тромбоцитопений, отвечающую запросам практического здравоохранения, а также предложить основные принципы формулировки клинического диагноза больных с осложнениями современной активной лекарственной терапии, способствующие улучшению качества диагностики, лечения, медико-социальной экспертизы и адаптации больных.
-
Разработать алгоритм диспансерного наблюдения и амбулаторного лечения тромбоцитопений различной этиологии.
Научная новизна:
1. В результате исследования выявлены клинико-гемостазиологические
особенности течения лекарственых и нелекарственных тромбоцитопений
иммунного и миелотоксического генеза. На этой основе разработаны
критерии основных клинических вариантов и классификация
тромбоцитопений, включающая рефрактерный вариант заболевания.
2. Уточнены критерии тяжести лекарственных и нелекарственных
тромбоцитопений. Доказано, что лекарственные тромбоцитопении могут
принимать хроническое, рецидивирующее течение и в этом отношении они становятся сходными с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой.
3. Впервые проведен сравнительный анализ клинических и
гемостазиологических показателей у больных с лекарственной и
миелотоксической тромбоцитопенией и выявлены наиболее существенные
изменения гемостаза при миелотоксических тромбоцитопениях,
позволяющие дифференцировать указанные формы.
-
Уточнены принципы формулировки клинического диагноза больных лекарственной тромбоцитопенией, определено место лекарственных тромбоцитопений в структуре клинического диагноза.
-
Впервые разработана и реализована на практике система медико-социальной адаптации, этапной диагностики и лечения, а также диспансеризация больных лекарственными и нелекарственными тромбоцитопениями.
6. Впервые разработан алгоритм диагностики и лечения больных
тромбоцитопениями различной этиологии в амбулаторных условиях.
Практическая значимость:
Предложенная классификация идиопатической тромбоцитопенической пурпуры позволяет более четко проводить дифференциальную диагностику различных клинических вариантов тромбоцитопений, а также первичную и вторичную профилактику.
Рекомендованные принципы формулировки клинического диагноза больных с осложнениями современной медикаментозной терапии способствуют более точной оценке тяжести состояния больных, проведению патогенетической терапии, шифровке диагнозов в соответствующих медицинских документах.
Результаты исследования тромбоцитарного, плазменного звеньев гемостаза дает возможность практическому врачу:
а) диагностировать различные клинические варианты лекарственных и
нелекарственных тромбоцитопений;
б) определять фазу ремиссии и рецидива заболевания;
в) контролировать эффективность лечения больных лекарственными и
нелекарственными тромбоцитопениями и проводить необходимую
коррекцию гемостаза и иммунитета.
Доступность, достаточная чувствительность комплекса
использованных клинико-гемостазиологических показателей дают основание рекомендовать их к использованию в практике гематологических, гемостазиологических отделений, отделений для больных лекарственной патологией, при проведении различного рода экспертиз.
Показано, что при хроническом течении заболевания роль антитромбоцитарных антител не играет существенной роли в определении тактики лечения больных и в определении прогноза заболевания.
Предложенный алгоритм амбулаторного лечения и диспансерного наблюдения позволяет уменьшить частоту госпитализации и улучшить качество жизни больных тромбоцитопениями.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Среди клинических вариантов лекарственной патологии существует форма, преимущественно проявляющаяся снижением количества тромбоцитов и геморрагическим синдромом микроциркуляторного характера. Наряду с острым, у значительной части больных она принимает хроническое, рецидивирующее течение.
-
Лекарственные тромбоцитопений иммунопатологического генеза возникают на фоне длительно существующего периода повышенной чувствительности больного к лекарственным препаратам.
-
Наибольшую ценность для диагностики лекарственных тромбоцитопений, прогнозирования синдрома кровоточивости имеет
лекарственный аллергологический анамнез, тип кровоточивости, исследование гемостазиологических функций тромбоцитов.
-
Развивающийся у больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой в отдаленном периоде после спленэктомии вторичный иммунодефицит, связанный со снижением уровня IgM, определяет более благоприятное течение данного аутоиммунного заболевания.
-
Миелотоксические тромбоцитопении приводят к более выраженным нарушениям гемостаза и требуют значительных затрат по лечению и профилактике.
-
Выделение рефрактерной формы идиопатической тромбоцитопенической пурпуры позволяет дифференцированно проводить вторичную профилактику и медико-социальную экспертизу больных.
-
Определение антитромбоцитарных антител класса IgG не имеет практического значения для выработки тактики лечения и определения прогноза заболевания..
Степень достоверности и апробация работы: Достоверность полученных данных обусловлена однородностью выборки участников исследования и использованием современных методов, полностью соответствующим поставленным целям и задачам.
По теме диссертации опубликовано 54 работы, их них 25 в центральной печати, в том числе 14 работ в журналах, рекомендованных ВАК РФ, 1 в международной печати. Материалы исследования были доложены на V Областном съезде акушеров, гинекологов, педиатров и терапевтов (Самара, 1997), на III Всероссийском съезде гематологов и трансфузиологов (Санкт-Петербург, 1996), на XXXIV научно-практической конференции врачей Ульяновской области (Ульяновск, 1999), на III Национальном конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2008). Получены два патента на полезную модель № 86093 «Устройство для забора костного мозга» и № 83695 «Устройство для взятия костного мозга в гематологии». Опубликованы главы
в монографиях: И.Л. Давыдкин, В.А. Кондурцев, Т.Ю. Степанова, С.А. Бобылев «Основы клинической гемостазиологии» Самара 2009, «Группы крови: биологическая вариабельность клеточного состава и метаболизма в норме и патологии», под. ред. академика РАМН Г.П. Котельникова, Москва 2007, «Болезни крови в амбулаторной практике», под ред. професора И.Л. Давыдкина, Москва 2011.
Материалы работы используются на кафедре и в клинике госпитальной терапии ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет при составлении методических разработок, пособий для практических занятий, лекций для студентов и врачей, при проведении динамического наблюдения за больными в специализированном консультативно-диагностическом центре Клиник СамГМУ.
Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедр госпитальной терапии с курсом трансфузиологии, геронтологии и гериатрии, кафедры кардиологии и кардиохирургии института последипломного образования ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России 20.02.2015 (Протокол № 13).
Структура и объем диссертации:
Лекарственные и нелекарственные тромбоцитопении в клинике внутренних болезней. Вопросы классификации
Тромбоцитопении - это группа заболеваний, при которых количество тромбоцитов ниже принятой нормы - 150,0x107л (Воробьев А.И., 2005). Средние нормы числа тромбоцитов различаются у разных авторов: 160 - 320x107л (Германов В.А., 1979), 150 - 400x10% (Абдулкадыров К.М., 2006). Снижение количества тромбоцитов может быть обусловлено повышенным их разрушением, повышенным потреблением и недостаточным образованием. Механизм повышенного разрушения является наиболее частым в патогенезе тромбоцитопении. (17, 23).
Практически удобно делить тромбоцитопении на первичные и вторичные формы. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура является самой частой первичной тромбоцитопенией. Вторичные тромбоцитопении всегда имеют какую-либо установленную причину и/или являются симптомом основного заболевания (143).
В самых первых публикациях, посвященных идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, сообщалось о том, что введенные больным ИТП с лечебной целью донорские тромбоциты быстро и практически полностью разрушаются в организме реципиента (233). С другой стороны, плазма таких пациентов, вводимая здоровым людям, уже через несколько часов вызывала выраженную тромбоцитопению (129, 167). Так, Р. Харрингтон в 1951 году перелил себе 300 мл плазмы больного ИТП и к вечеру того же дня у него развилась выраженная тромбоцитопения с геморрагическим синдромом.
В последующем было доказано, что факторами, запускающими процесс разрушения кровяных пластинок, являются иммуноглобулины, преимущественно IgG класса, которые адсорбируются на мембранах тромбоцитов и потому называются тромбоцитарно-связанными IgG - TcIgG) и компоненты комплемента (126, 211, 233, 243, 254, 261). Кровяные пластинки с адсорбированными на них IgG подвергаются в дальнейшем секвестрации и разрушению системой мононуклеарных фагоцитов, в первую очередь находящихся в селезенке (180).
Повышенный уровень связанных с тромбоцитами (и мегакариоцитами) иммуноглобулинов IgG, IgM - классов (TcIgG, TcIgM) обнаруживали у подавляющего (более 90 %) большинства пациентов, страдающих ИТП (59, 84,87, 129, 226, 241, 242, 263, 275). У 2/3 из них регистрировалось одинаковое увеличение содержания обоих классов Ig (TcIgG и TcIgM), у остальных преобладало повышенное содержание IgG - класса (причем в большей степени его подклассов IgGl и IgG3) по сравнению с IgM- класса (269, 284). Увеличенное количество связанного с тромбоцитами иммуноглобулина IgA-класса (TcIgA) регистрировалось у единичных больных (240, 275, 301, 313).
Как показали специальные исследования, основанные на применении различных тестов и проб по обнаружению антител, связанных с пластинками и мегакариоцитами, общее содержание Ig, адсорбированных на каждом тромбоците, колебалось от нескольких пикограмм до ста фемтограмм (фг). В стандартизированных условиях содержание всех трех, связанных с тромбоцитами классов Ig, оценивалось в 10-100 фг на одну пластинку, что оказалось эквивалентным 40 000 - 400 000 молекул иммуноглобулина IgG на каждый тромбоцит (128, 129). Эти значения оказались на два порядка выше аналогичных показателей по AT IgG - класса в отношении эритроцитов при аутоиммунной гемолитической анемии (308).
По другим данным, число молекул IgG на каждую пластинку у пациентов, страдающих ИТП, составляет 100 - 40000. Это также значительно выше, чем у здоровых людей (50 - 200 молекул на тромбоцит) (242, 297).
Аналогичные соотношения, касающиеся тромбоцитов и мегакариоцитов, приводят Т. Nagasava et al. (263), которые рассчитали, что у нелеченных больных масса TclgG, приходящаяся на каждый тромбоцит, составляет около 0,02 фг, а масса IgG, определяемая для каждого мегакариоцита, составляет 1,5 фг (у здоровых людей эти величины на один порядок ниже).
С учетом этих показателей Т. Nagasava et al. (264) выделили по клиническому течению и степени тяжести три группы больных ИТП.
Как указывалось выше, на тромбоцитах, кроме TclgG, TcIgM и TcIgA-классов, адсорбируются компоненты комплемента, которые могут обнаруживаться более чем у 2/3 больных ИТП (123, 211, 225, 287), причем повышение уровня комплемента СЗ в сыворотке прямо коррелировало с увеличенным содержанием TcIgM (227, 200).
Заслуживает внимания еще один факт: некоторые исследователи находили различный уровень TclgG у больных, страдающих иммунными и неиммунными тромбоцитопениями (203, 258). Кроме того, у страдающих ИТП в фазу обострения регистрировалось повышенное содержание сывороточного IgG. При определении содержания антител IgG-класса в плазме или сыворотке положительные реакции на данные AT в максимальном своем выражении обнаруживались в 95 % случаев, в минимальном - 26 % случаев (203, 234, 297, 312). Установлена четкая обратная корреляция между титром AT и содержанием пластинок в периферической крови: чем выше титр AT, тем выраженнее тромбоцитопения (66).
Наряду с антитромбоцитарными иммуноглобулинами G, М, А - классов, столь свойственным ИТП, у некоторых пациентов находили антикардиолипиновые AT, количество которых коррелировало с числом тромбоцитов и тяжестью течения пурпуры (210). Другие исследователи полагают, что антикардиолипиновые AT не играют сколько-нибудь существенной роли в патогенезе ИТП (276). В 30-70 % наблюдений у больных ИТП в плазме обнаруживались ЦИК (154, 184, 234, 244). При хроническом течении ИТП роль антитромбоцитарных антител не играет особой роли в определении тактики лечения и прогноза заболевания (91).
Таким образом, ИТП является аутоиммунным заболеванием, на течение и результаты лечения которого могут влиять различные факторы, в том числе и недостаточная выработка тромбоцитов мегакариоцитами костного мозга (65, 171, 197, 199, 235, 247, 251, 270, 302, 304, 315).
В последние годы все больше исследований свидетельствует в пользу генетически обусловленных механизмов развития данной патологии. Согласно таким представлениям, патогенез ИТП определяется в первую очередь формированием аутоантител против собственно пластиночных и мегакариоцитарных антигенов, относящихся к различным типам гликопротеинов. И, хотя среди антител к тромбоцитарным гликопротеинам у больных ИТП называют иммуноглобулины различных классов: IgG, IgM, IgA (219, 295), в качестве общепризнанного и решающего выступает IgG и его субклассы - IgGl и IgG3 (269, 284), которые взаимодействуют с тромбоцитарными антигенами через Fc-рецепторы (126, 223, 258).
В начале 80-х годов прошлого века удалось идентифицировать первый аутоантиген тромбоцитов, к которому формировались аутоантитела у больных ИТП. Им оказался GPIIb/IIIa. Вторым наиболее распространенным аутоАГ пластинок был GPIb/IX (187, 239, 258, 268, 309, 314).
Больные идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, леченных глюкокортикостероидами
При исследовании миелограммы у 138 больных ИТП (84,1%) клеточность пунктата достаточная. Пролиферация гранулоцитарного, лимфоцитарного и эритроидного ростка сохранена. При исследовании мегакариоцитарного ростка выявлено нормальное или повышенное количество мегакариоцитов, тромбоцитообразование активное, встречаются «голые» ядра мегакариоцитов. У 26 больных ИТП (15,9%) отмечено вялое тромбоцитообразование на фоне нормального или сниженного количества мегакариоцитов.
Показатели холестерина были повышены у пяти пациентов (8,01 ммоль/л). Уровень билирубина был повышен у 6 пациентов в фазе обострения (21,8-26,5 мкмоль/л), у двоих - мочевины (9,2 ммоль/л), у 5 человек отмечалась гипергликемия (6,76-12,0 ммоль/л), у 7 человек - гипопротеинемия (58-60 г/л). Кровотечения:ДесныНосЯзыкжелудочно-кишечный трактлегкиематкараны 766259774 19 46,3 % 37,8 % 3,1 % 5,5 % 4,3 % 45,1 % 11,6% У 72 пациентов наблюдалось повышение уровня глобулинов (при обострении средний показатель по группе составил 50,8 + 3,5 г/л). В фазе обострения лейкоцитоз (10,1-14,5x10 /л) отмечался у 31 человека (18,9 %), анемия (гемоглобин 80 - 116 г/л) - у 61 (37,2 %), ускоренная СОЭ 27-35 мм/час -у 19(11,6 146 больным (89 %) был назначен преднизолон в суточной дозе 0,5-1,0 мг/кг веса до купирования геморрагического синдрома с постепенной отменой. Средняя курсовая доза преднизолона составила 2527,5 + 120 мг. Длительность курса лечения от даты назначения до даты отмены составила 98+14 дней. В комплексном лечении применялись также дицинон, аскорутин, глюконат кальция, s-аминокапроновая кислота. У больных ИТП с давностью заболевания не менее одного года, тромбоцитопению удалось купировать стойко у 12 больных (7,3 %), у остальных эффект был временным или отсутствовал. Основное побочное дествие преднизолона - кушингоидный синдром, наблюдался у 90% больных. У 18 человек (11,0 %) из числа больных с умеренной степенью тяжести ИТП и незначительным геморрагическим синдромом, глюкокортикостероиды не назначались.
В процессе длительного наблюдения за больными установлено, что количество тромбоцитов у каждого конкретного пациента с течением времени существенно не меняется. Неблагоприятными факторами ухудшающими течение заболевания являлись простудные заболевания (31,1 %), нерациональный самостоятельный прием медикаментов (28,7 %). Рецидивы заболевания после спленэктомии возможны и через 2 года (1 пациентка) и через 6 лет (1 пациентка). Прогноз данного заболевания улучшился в связи с совершенствованием лечебной помощи (применение иммуноглобулинов, метипреда, ритуксимаба, стимулятров тромбопоэза). При наблюдении за больными свыше 10 лет у 3 больных отмечена смена клинического диагноза ИТП на диагноз других заболеваний: у 1 мужчины и 1 женщины - системная красная волчанка, у 1 мужчины - миелодиспластический синдром. Таким образом, мужчины с хроническим течением ИТП требуют, возможно, более длительного наблюдения гематолога или врача общей практики.
Для сравнительного анализа влияния спленэктомии на клинические, лабораторные и гемостазиологические показатели ИТП в отдаленном периоде специально был проведен анализ двух групп больных ИТП: получавших только глюкокортикостероидные гормоны (128 человек) и с удаленной селезенкой (36 человек).
Обострение заболевания возникало в разное время года: у 16 больных (12,5 %) - летом, у 35 пациентов (27,3 %) - весной, у 32 (25 %) - осенью, у 19 пациентов (14,8 %) - зимой. 26 больных (20,3 %) не смогли связать начало болезни с определенным сезоном.
За период болезни 48 человек (37,5 %) имели более 10 рецидивов, 6 (4,7 %) -10 рецидивов, 13 (10,2 %) - от 3 до 6 рецидивов, 39 человек (30,5 %) - 2 рецидива и 22 человека (17,2 %) обратились впервые. Средняя длительность рецидива составляла 48,6 + 9,8 дня.
Сопутствующими заболеваниями у пациентов данной группы были: анемия (54), хронический пиелонефрит (15), гипертоническая болезнь (8), мерцательная аритмия (3), сахарный диабет (5), язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (8), бронхит (6), хронический холецистит (9), фиброма матки (6), деформирующий остеоартроз (5), НЦД (7), тонзиллит (8).
Экхимозы и петехии одной локализации возникали у 8 больных (6,3 %), у 22 больных (17,2 %) - 2-х локализаций, у 17 больных (13,3 %) - 3-х локализаций, у 44 больных (34,4 %) - 4-х, у 10 (7,8 %) - 5 локализаций и у 27-ти больных (21,1 %) экхимозы носили распространенный характер.
Тяжелое течение ИТП с обширными экхимозами (более 5 локализаций, кровоизлияния на лице) и выраженными кровотечениями различных локализаций наблюдалось у 27 человек (21,1 %).
Течение ИТП средней степени тяжести, характеризующееся экхимозами 3-5 локализаций и/или кровотечениями умеренной силы, отмечалось у 72 больного (56,3 %). Течение легкой степени тяжести ИТП ГКС, сопровождающееся экхимозами одной-двух локализаций или незначительными кровотечениями, было у 29 пациентов (22,6 %). Показатели холестерина были повышены у троих пациентов (8,4 ммоль/л). Уровень билирубина был повышен у 5 пациентов в фазе обострения (22,4-28,4 мкмоль/л), у двоих - мочевины (9,6 ммоль/л), у 4 человек отмечалась гипергликемия (7,56-11,8 ммоль/л), у 6 человек - гипопротеинемия (58-60 г/л).
Клинико-лабораторные показатели больных лекарственной тромбоцитопенией
Все больные ЛТ поступили в клинику по поводу геморрагического синдрома, который у 60 человек (80 %) наблюдался непосредственно в момент осмотра, а у 15 больных (20 %) он отмечался ранее. Петехии, экхимозы, кровотечения из носа, десен, из лунки удаленного зуба были характерны для этой группы больных.
Непосредственной причиной развития лекарственной тромбоцитопении были следующие препараты (таблица 18).
Таким образом, у обследованных больных лекарственную тромбоцитопению наиболее часто вызывал пенициллин (15 человек), затем анальгин (14 больных), далее следует мерказолил (4 человека), ацетилсалициловая кислота (3 человека). Заслуживает внимания тот факт, что данное заболевание могут вызывать и такие препараты, как цианокобаламин, элениум, невиграмон, тазепам. Описания подобных случаев в литературе нам встретить не удалось. На долю трех групп препаратов: антибиотики, нестероидные противовоспалительные препараты и сульфаниламиды - приходится 73,3 % всех обследованных нами больных.
Состояние системы гемостаза у данной группы больных анализировалось в зависимости от выраженности геморрагического синдрома и фазы болезни представлено в таблице 19.
В группе больных с клинически выраженным геморрагическим синдромом содержание тромбоцитов было достоверно снижено по сравнению со здоровыми и больными в периоде ремиссии. Количество тромбоцитов менее 10x10% наблюдалось у 3 (4 %) человек, 11 -20хЮ9/л - у 4 человек (5,3%), 21 -49хЮ9/л-у 3 (4 %) человек.
Тромбоцитопения сопровождалась угнетением функциональной активности тромбоцитов. У 9 человек (12 %) не наблюдалась агрегация при стимуляции АДФ, у 8 (10,7 %) - при стимуляции УИА. Адгезивность кровяных пластинок, в относительных значениях, при усилении геморрагического синдрома существенно усиливалась (32,7 %, Р 0,05), хотя в абсолютных числах данный показатель снижался (12,6 ± 2,2, Р 0,05). Нарушался процесс ретракции кровяного сгустка: начало и окончание ретракции наступали позже, индекс ее снижался. В ряде случаев определить индекс ретракции не представлялось возможным, так как сгусток оставался рыхлым и не отделялся от стенок пробирки.
Высвобождение 3 и 4 фактора тромбоцитов при усилении геморрагического синдрома изменялось недостоверно.
В период уменьшения геморрагических проявлений число тромбоцитов увеличивается до 85,1x10 /л, но не достигает нормальной величины (Р 0,05). Адгезивность тромбоцитов, нарушения агрегационной функции кровяных пластинок у этих больных сохраняются, но становятся менее выраженными по сравнению с фазой обострения. Наоборот, освобождение 3 фактора тромбоцитов продолжает ухудшаться, снижаясь до 18,1 % (Р 0,01).
В периоде обострения нарушения плазменного звена гемостаза заключались в следующем: по сравнению со здоровыми людьми было достоверно снижены потребление протромбина и тромбопластиновая активность. У 12 больных (16 %) из обследованных тромбопластиновая активность была резко угнетена (составляла 0 %). В периоде ремиссии данные показатели улучшались, но не достигали нормальных величин.
Тромбиновое время несколько увеличивалось в периоде обострения. У некоторых больных оно достигало 22 - 26 сек. Наряду с этим антигепариновая активность достоверно уменьшилась (62,3 сек) и у многих больных колебалась от 113 до 148 сек. В периоде ремиссии данный показатель нормализовался.
Время активированного фибринолиза несколько уменьшалось в периоде обострения, к периоду снижения кровоточивости данные изменения продолжали нарастать. Улучшались показатели ретракции кровяного сгустка.
Таким образом, изменения системы гемостаза у больных лекарственной тромб оцитопенией в периоде обострения проявляются нарушениями преимущественно тромбоцитарного гемостаза, заключающимися в снижении агрегационных свойств тромбоцитов, нарушения ретракции кровяного сгустка, а также нарушением тромбопластиновой активности и снижением потребления протромбина. В периоде ремиссии большинство показателей имеет тенденцию к нормализации, но адгезивно-агрегационная функция тромбоцитов, также как и число тромбоцитов остаются сниженными. Имеют тенденцию к нормализации показатели плазменного звена гемостаза.
Особняком стоят тромбоцитопении, обусловленные назначением гепарина. У 1 пациента с сублейкемическим миелозом и 2 с множественной миеломой, на фоне лечения гепарином, отмечалось снижение числа тромбоцитов к 5 дню от начала лечения на 40 - 50% от исходного. У всех больных с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией отмечалась активация системы гемостаза, проявляющаяся тенденцией к снижению уровня антитромбина III и повышением РФМК более 16 мг%. У пациентов терапия гепарином была прекращена.
При анализе иммунного статуса больных ЛТ показатели были сгруппированы также в соответствии с выраженностью геморрагического синдрома (таблица 20).
Исследование проводилось в периоде разгара геморрагического синдрома в фазе обострения, а затем в периоде ремиссии, вызванной ГКС, когда у пациентов геморрагический синдром отсутствовал или был минимально выражен.
В группе больных ЛТ отмечалась тенденция к снижению относительного числа СБЗ+лф в периоде обострения с дальнейшим снижением в периоде ремиссии. Абсолютная величина СБЗ+лф повышалась в периоде обострения с достоверным ростом в периоде ремиссии за счет общего роста числа лейкоцитов и увеличения абсолютных значений лимфоцитов под действием глюкокортикостероидов. Относительная величина СБ4+лф достоверно снижалась в периоде обострения по сравнению с контрольной группой, повышаясь до нормальных величин в периоде ремиссии. Абсолютные значения СБ4+лф имели тенденцию к росту в периоде ремиссии.
Роль антитромбоцитарных антител у больных тромбоцитопениями различного генеза
МТ могут попадать под три шифра: шифр основного заболевания (например, лейкоз), Т36 - Т50 (отравление лекарственными средствами, медикаментами и биологическими веществами) и D65 - D69 (нарушения свертываемости крови, пурпура и другие геморрагические состояния).
В формулировку диагноза необходимо включать степень тяжести и вариант течения заболевания, что позволяет лучше осуществлять вторичную профилактику заболевания, решать вопросы медико-социальной экспертизы.
Приводим примеры оформления заключительного клинического диагноза больных тромбоцитопенией лекарственной и нелекарственной этиологии. Шифровка осуществлялась в соответствии с Международной статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра (МКБ-Х), принятой 43-ей Всемирной ассамблеей здравоохранения. Хронический лимфолейкоз, II стадия (стадия В по Binet). Вторичная миелотоксическая тромбоцитопеническая пурпура на прием циклофосфана и винкр истина. Лекарственная тромбоцитопеническая пурпура на прием бисептола, диклофенака, средней тяжести, острое течение.
Лекарственная болезнь, аллергическая форма. Поливалентная лекарственная аллергия 2 типа (пенициллин, стрептомицин). Лекарственная крапивница, гемоцитопения. Лекарственная тромбоцитопения с нарушением АДФ-агрегации и освобождения ТФЗ. Мено-метроррагии. Хроническая постгеморрагическая анемия, средней тяжести. Миокардиодистрофия Н1ст Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, рецидивирующее течение, тяжелой степени. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, рефрактерное течение, тяжелой степени. Спленэктомия в 2005 г. Вторичная тромбоцитопеническая пурпура на прием метотрексата, острое течение, тяжелой степени с выраженным геморрагическим синдромом. Ревматоидный полиартрит, серопозитивный, II степени активности, НФС II ст.
В литературе приходится встречаться с термином «лекарственная непереносимость». Под этим термином понимают повышенную чувствительность некоторых больных к определенным препаратам, связанную с врожденным дефицитом ферментов, которые необходимы для нормального осуществления обмена препарата в организме больного человека (А.С.Лопатин, 1976).
По нашему мнению, термин «лекарственная непереносимость» не должен фигурировать в клиническом диагнозе. Ведь это не болезнь, а предболезнь, то есть состояние готовности организма к многообразным, порой тяжелым формам лекарственной патологии, хотя наличие данного состояния можно фиксировать на лицевой стороне истории болезни, если оно выявлено на основании расспроса или соответствующего лабораторного исследования.
Необходимо отметить, что развитие у больного тромбоцитопении на фоне активной лекарственной терапии всегда следует расценивать, как тяжелое осложнение, особенно при необходимости продолжения лечения, у молодых больных, ведущих активный образ жизни или у пациентов, имеющих сопутствующую патологию, например, артериальную гипертензию или язвенную болезнь желудка.
Среди тромбоцитопений нелекарственного генеза (наследственные формы, аутоиммунные формы, трансиммунные формы и др.) наиболее частой является идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. В настоящее время система гемостаза при ИТП изучена достаточно глубоко, но в сравнительном аспекте с лекарственными тромбоцитопениями, а также в отдаленном периоде и на фоне различных методов лечения ИТП, такое исследование не проводилось. Проведенный нами анализ изменений систем гемостаза и иммунитета у больных ИТП после лечения ГКС и СЭ выявил определенные сдвиги этих систем.
После СЭ значительно уменьшилась выраженность геморрагического синдрома. Обострения заболевания, проявляющиеся в развитии «влажной» пурпуры или усилении кожных геморрагии, у пациентов с рецидивом тромбоцитопений после спленэктомии возникали в среднем 1,4 раза в год, тогда как в группе больных леченных ГКС - 5,3 раза в год.
Уменьшается длительность рецидивов, связь обострений со временем года. Прогноз лучше у тех больных, где до операции был хороший эффект от преднизолона, но возникал рецидив тромбоцитопений после отмены препарата, когда в ранние сроки после удаления селезенки число тромбоцитов достигало 1000x10 /л и более. Наши результаты наблюдений совпадают с таковыми В.Г. Савченко (128). Алтыбаев У.А. (6) в отдаленном периоде после СЭ не находил четкой связи между числом тромбоцитов на 7 - 10-й день после операции и хорошим результатом у этих больных
Не только выявленные в ходе исследования сдвиги в различных звеньях системы иммунитета и гемостаза, но и впервые проведенный их много факторный анализ позволяет нам констатировать, что меньшая выраженность геморрагического синдрома при обострении ИТП СЭ по сравнению с ИТП ГКС связана, в основном, с замедлением фибринолиза у таких больных. В группе больных ИТП ГКС фибринолиз замедляется лишь при достижении ремиссии. На компенсаторное замедление фибринолиза при ИТП, без связи с наличием или отстутствием спленэктомии, указывали В.А. Германов (73), В.В. Максимова (102). Манифестация геморрагического синдрома у больных после СЭ наступает при более существенных нарушениях адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов. Адгезия и агрегация тромбоцитов после СЭ наступает, хотя и замедленно, у большего числа пациентов, чем у людей с сохраненной селезенкой. Существенно, что при меньшем абсолютном числе тромбоцитов после СЭ, относительная величина адгезивности существенно не отличается от адгезивности пластинок после ГКС.
Таким образом, в уменьшении геморрагического синдрома после спленэктомии играет роль сочетание улучшения адгезивно-агрегационных свойств кровяных пластинок и изменения системы фибринолиза по сравнению с пациентами с сохраненной селезенкой. Указанные изменения сохраняются у пациентов спустя годы после удаления селезенки.
Учитывая положительное значение замедления фибринолиза у больных ИТП для уменьшения выраженности геморрагического синдрома, пациентам показано применение ингибиторов фибринолиза в комплексном лечении больных тромбоцитопениями.
Следует отметить, что адгезивно-агрегационные свойства тромбоцитов в обеих группах проводились при низком количестве тромбоцитов, но качественные изменения достоверно различаются в обеих группах больных.