Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературных данных 11
1.1 Прогностические факторы эмбриональных опухолей ЦНС 12
1.2 Гистологическая классификация медуллобластом 15
1.3 Новая молекулярно-биологическая классификация медуллобластом 21
1.4 Примитивные нейроэктодермальные опухоли ЦНС 24
1.5 Развитие ВДХТ с ауто-ТГСК у детей с опухолями центральной нервной системы .32
1.6 Процедура ВДХТ с ауто-ТГСК 29
1.7 Способы преодоления физиологических барьеров ЦНС 34
ВДХТ при различных клинических условиях опухолей ЦНС .37
Глава 2. Характеристика пациентов и методы исследования
2.1 Характеристика больных 56
2.2 Методы получения и источники трансплантата 66
2.3 Режимы высокодозной полихимиотерапии .68
2.4 Критерии восстановления кроветворения .71
2.5 Лечение, предшествующее ауто-ТГСК 72
2.6 Критерии оценки токсичности ВДХТ 77
2.7 Математическая обработка результатов исследования 81
Глава 3. Эффективность высокодозной полихимиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в лечении злокачественных опухолей ЦНС у детей
3.1 Эффективность ВДХТ с ауто-ТГСК у пациентов с опухолями ЦНС в зависимости от факторов, связанных с характеристиками больных 82
3.2 Восстановление кроветворения после ВДХТ с ауто-ТГСК 94
3.3 Токсические осложнения и причины смерти пациентов с опухолями ЦНС
после ВДХТ с ауто-ТГСК 95
Глава 4. Анализ факторов, влияющих на эффективность высокодозной полихимиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в лечении злокачественных опухолей ЦНС у детей
4.1 Факторы, влияющие на выживаемость пациентов с опухолями ЦНС, получивших ВДХТ с ауто-ТГСК 106
4.2 Факторы, влияющие на трансплантационную летальность пациентов с опухолями ЦНС, получивших ВДХТ с ауто-ТГСК 109
Глава 5. Обсуждение результатов исследования 111
Выводы .116
Практические рекомендации 117
Список сокращений 117
Список литературы 120
- Новая молекулярно-биологическая классификация медуллобластом
- Режимы высокодозной полихимиотерапии
- Восстановление кроветворения после ВДХТ с ауто-ТГСК
- Факторы, влияющие на трансплантационную летальность пациентов с опухолями ЦНС, получивших ВДХТ с ауто-ТГСК
Введение к работе
Актуальность темы.
Опухоли центральной нервной системы (ЦНС) остаются одними из наиболее распространённых злокачественных новообразований у детей и подростков, занимая по частоте второе место после острых лейкозов (Louis DN et al, 2016; Siegel RL et al, 2016).
В соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2016
и эпидемиологическими данными центрального регистра по опухолям головного мозга в США
(CBTRUS 2009-2013), а также российских регистров выделяют следующие назологические
варианты опухолей ЦНС у детей: астроцитарные - 5,6% и олигодендроглиальные - 1,5%
опухоли, эпендимарные опухоли - 1,8%, глиобластомы - 14,9%, эмбриональные опухоли – 1%
(к которым относятся медуллобастома (МБ), эмбриональная оп ухоль с множественными
розетками (ETMR), медуллоэпителиома, ЦНС нейробластома, ЦНС ганглионейробластома,
атипичная тератоид-рабдоидная опухоль (АТРО)), новообразования черепных и
параспинальных нервов - 8,2%, менингиомы - 36,6%, лимфомы ЦНС - 1,9%, опухоли селлярной
области - 15,9%, а также более редкие новообразования – 12,4%, к которым относят: опухоли
сосудистого сплетения, нейрональные и смешанные нейронально-глальные, опухоли
пинеальной области, мезенхимальные/неменинготелиальные, меланоцитарные,
гистиоцитарные, герминативно-клеточные (ГКО), метастатические опухоли (Ostrom QT, 2016; Louis DN et al, 2016; Siegel RL et al, 2016; Lym RL et al, 2015,; Аксель Е.М., 2015, Давыдов М.И., 2014, Каприн А.Д. и др., 2015, Мерабишвили В.М., 2015;).
В зависимости от гистологического типа оп ухоли различается подход к терапии. Ряд опухолей детского возраста (эмбриональные опухоли, МБ, ГКО) отличаются высокой химиочувствительностью, поэтому системная полихимиотерапия (ПХТ) играет значительную роль в лечении этих новообразований. На прогноз заболевания влияет морфологический и биологический вариант опухоли (ETMR, признаки анаплазии МБ, амплификация гена N-myc и др.), ее локализация и возможность радикального хирургического удаления, распространенность процесса (Ostrom QT, 2016; Louis DN et al, 2016; Massimino M. et al., 2016).
На терапевтическую тактику также влияет возраст пациента: у детей младшей возрастной группы (< 4 лет) не проводят краниоспинальное облучение (КСО) из-за в ысокой токсичности, (Mynarek M et al., 2016). По результатам исследования Рабочей группы протокола HIT-2000, дети в возрасте до 3 лет имеют более низкую 5-летнюю общую выживаемость (ОВ) – 12-28% по сравнению с более старшей возрастной группой – 55-73% (Mynarek M et al., 2016; von Bueren AO et al., 2016; Sabel M. et al., 2016), что находит отражение в интенсивности программного лечения.
Современные протоколы лечения опухолей ЦНС у детей до 4 лет включают хирургическое удаление и курсы интенсивной ПХТ, у детей старше 4 лет – операцию, лучевую
4 терапию (локальную в дозе до 54 Гр. и краниоспинальную – до 36 Гр.), поддерживающую ПХТ (Burki TK, 2016, Kann BH et al., 2016). В ряде случаев опухоли ЦНС у детей демонстрируют устойчивость к проводимой стандартной ПХТ, что связано с развитием лекарственной резистентности на фоне спонтанных мутаций в злокачественном пуле клеток. С целью преодоления этого состояния изучается роль высокодозной полихимиотерапия (ВДХТ) с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК), позволяющей достичь высоких концентраций химиопрепаратов в ЦНС. Ауто-ТГСК может быть эффективна у пациентов с крайне неблагоприятным прогнозом, связанным с первично диссеминированным заболеванием, рецидивами после предшествующего химиолучевого лечения, наличием метастазов в головной и/или спинной мозг, которое не позволяет применить методы локального лечения заболевания (хирургическое удаление, лучевую терапию), (von Bueren AO et al., 2015).
Высокая эффективность ауто-ТГСК установлена в лечении супратенториальных ПНЭО в первой линии терапии или в сочетании с лучевой терапией – ОВ 40%, выживаемость без прогрессирования (ВБП) - 24% (Fridrich C et al., 2013), что может быть методом выбора в группе пациентов с первично-диссеминированными и рецидивами ГКО ЦНС, которые характеризуется неблагоприятным прогнозом с ОВ – 5-30% (Gilligan T et al. 2016). Однако при использовании ауто-ТГСК у больных с рецидивом медуллобластомы безрецидивная выживаемость (БРВ) колеблется от 0 до 61,5%, у пациентов с cупратенториальными ПНЭО она составляет - 39% (Fangusaro J et al., 2010), при АТРО – 38-53% (Park ES et al., 2012; Sung KW et al., 2016), что вероятно связано с ра зличными критериями включения пациентов в исследования, режимами кондиционирования, предшествующей терапией. Факторами, негативно влияющими на результаты, являются – отсутствие предшествующего краниоспинального облучения, наличие локального рецидива или прогрессии заболевания на момент выполнения ауто-ТГСК (Graham et al. 1997; Ridola et al. 2007; Shih et al. 2008). В то же время ауто-ТГСК относительно редко применяется в лечении ГКО головного мозга, ввиду того, что эти опухоли чувствительны к применению стандартной химиотерапии и лучевой терапии (Ko JJ et al., 2016; Plant AS et al., 2016).
Другими пациентами – кандидатами для ВДХТ с ауто-ТГСК являются дети младшей возрастной группы (от 0 до 4 лет), где невозможно проведение лучевой терапии в высоких дозах в связи с развитием тяжелых отдаленных последствий облучения - выраженной задержки нейропсихологического, когнитивного развития, роста (Guichardet K et al., 2015). ВДХТ с ауто-ТГСК позволяет улучшить результаты лечения без применения облучения, в том числе у пациентов с первично-диссеминированной формой заболевания (Alsultan A et al., 2015; Sung KW et al., 2016).
Несмотря на значительные успехи ВДХТ с ауто-ТГСК, связанные в последние 10 лет со снижением токсичности, смертность от побочных эффектов терапии остаётся значимой проблемой и по данным отдельных исследований достигает 10-19% (Sung et al. 2007; Dhall et al. 2008).
Оценке эф фективности и токсичности ВДХТ с ауто-ТГСК, а также о тносительной значимости прогностических факторов у детей со злокачественными опухолями ЦНС высокого риска и у детей с опухолями ЦНС младшего возраста мешает недостаточная статистическая достоверность данных, связанная с небольшим объемом исследуемых когорт пациентов и различиями в дизайне исследований.
Цель работы.
Изучить э ффективность применения высокодозной полихимиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у детей со злокачественными опухолями централной нервной системы в зависимости от факторов риска и токсичности терапии в рамках проспективного нерандомизированного исследования.
Задачи исследования:
-
Оценить эффективность ВДХТ с ауто-ТГСК у пациентов в возрасте от 4 до 28 лет с диссеминированными опухолями ЦНС и рецидивами заболевания, а также у детей младшего возраста (0-4 года) с медуллобластомой и другими эмбриональными опухолями.
-
Выявить оптимальные источники гемопоэтичеких стволовых клеток (ГСК) и факторы риска, влияющие на сроки приживления трансплантата.
-
Выполнить сравнительную оценку эффективности и тяжести осложнений ВДХТ с ауто-ТГСК у детей с диссеминированными опухолями ЦНС и у пациентов младшего возраста (0-4 года) с локализованными первично диагностированными опухолями ЦНС.
-
Сравнить частоту и степень выраженности осложнений после однократной ауто-ТГСК, тандемной ауто-ТГСК у детей с опухолями ЦНС.
-
Оценить основные факторы риска, влияющие на непосредственные и отдаленные результаты ВДХТ с ауто-ТГСК.
Основные положения, выносимые на защиту.
Показано, что эффективность ВДХТ с ауто-ТГСК, как и стандартной ПХТ, зависит от распространенности опухоли на момент трансплантации, н аличия рецидива в анамнезе, гистологического варианта, источника ГСК и возраста пациента. Наиболее низкие результаты имеют пациенты младшей возрастной группы с метастазами или остаточной опухолью после резекции. ВДХТ с ауто-ТГСК является эффективным методом лечения, имеющим различные осложнения, наиболее тяжелыми из которых являются и нфекционные, включая
6 постцитостатические мукозиты слизистых ЖКТ, а так же выраженная ототоксичность высоких доз препаратов платины.
Научная новизна.
В ходе данной работы впервые на большой группе пациентов высокого риска с различными эмбриональными опухолями ЦНС (медуллобластомой, супратенториальной ПНЭО, пинеобластомой, АТРО и др.) и интракраниальными ГКО проведена оценка общей и безрецидивной выживаемости, выяснены влияния на эти показатели различных факторов риска, изучены особенности токсичности ВДХТ с однократной и тандемной ауто-ТГСК у данных категории пациентов.
Практическая значимость исследования.
В настоящее время не существует эффективных схем цитостатической терапии рецидивов опухолей ЦНС, большинство пациентов с рецидивирующим течением заболевания умирает от прогрессирования болезни. Прогностически неблагоприятной группой пациентов являются дети < 4 лет, которым противопоказано проведение КСО, что требует разработки и внедрения альтернативных видов терапии с целью достижения длительной ремиссии. Применение ВДХТ с ауто-ТГСК, особенно в тандемном варианте, для этих групп больных может быть методом эффективной терапии, повышающим долгосрочную выживаемость. Более широкое применение ВДХТ с ауто-ТГСК у детей с классическим вариантом медуллобластомы также будет способствовать повышению эффективности лечения. Необходимо отметить, что наличие отдалённых метастазов, остаточной опухоли не является противопоказанием к проведению данного вида терапии и не увеличивает токсичность используемых в режимах кондиционирования препаратов.
Внедрение результатов исследования.
Основные положения диссертации внедрены в практическую и научно-исследовательскую работу кафедры гематологии, трансфузиологии и трансплантологии ФПО, Института детской гематологии, онкологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ФПО ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова МЗ РФ, детского онкологического отделения городской больницы №31, детского онкологического отделения ФГБУ НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова.
Структура работы.
Новая молекулярно-биологическая классификация медуллобластом
С целью определения распространенности опухолевого про цесса, оценки остаточной опухоли рекомендовано проведение МРТ головного и спинного мозга с контрастным усилением в течение 72 часов после хирургического лечения, либо спустя 14 дней после операции. Такие временные рам ки связаны с появлением отека в зоне оперативного вмешательства, развитием гемосидероза и глиоза в этой области, что значимо затрудняет оценку радикальности удаления опухоли (Озеров С.С. и др. 2015).
Клинически все эмбриональные опухоли разделены на 2 группы риска: стандартный и высокий, учитывая объем остаточной опухоли после хирургического лечения , распространенность заболевания (наличие метастазов), а также возраст пациента на момент диагностики (таблица 2). Дети старше 3х лет с локализованной опухолью, имеющие остаточную опухоль после резекции 1,5 см2, характеризуются лучшими показателями выживаемости. В неблагоприятную прогностическую группу относят детей младшей возрастной группы с распространенной болезнью и невозможностью радикального удаления первичного очага (таблица 2).
Последние годы ознаменовались прогрессом в лечении новообразований головного мозга и, в первую очередь, выявлены дополнительные прогностические факторы, которые влияют на выживаемость: это гистологичекие и молекулрно-биологические маркеры опухоли (Рыжова М.В et al., 2014, 2015).
По результатам исследований ведущих мировых групп (SIOP, UKCCSG, HIT-2000) по лечению опухолей головного мозга у детей, определение гистологического варианта МБ играет важную прогностическую роль. Так, по данным немецких исследователей во главе с проф. S. Rutkowski выявлено, что 5-летняя ОВ у пациентов младшего возраста с десмопластиче-ской МБ достоверно выше, чем при классической МБ, 95% и 41%, соответственно (Rutkowski S, 2005). Также опубликованы работы английской груп-14 пы, сравнивающие результаты лечения классической и анапласиче-ской/крупноклеточной МБ в двух исследовательских протоколах SI-OP/UKCCSG, где получена достоверная разница в 5-летней ОВ, 73% и 57%, соответственно (McManamy CS, 2003). По данным итальянских авторов, сравнивающих выживаемость детей с различными гистологическими вариантами МБ, получены следующие результаты: 5-летняя БРВ в группе с классической МБ составила 78,1%, с десмопластической МБ – 82,4%, анапластиче-ской/крупноклеточной – 44,4% (Maura М et al., 2013).
Медуллобластома, мелко-кругло-сине клеточная опухоль мозжечка – одна из основных причин заболеваемости и смертности в детской онкологии. МБ является наиболее ча сто встречающейся злокачественной опухолью ЦНС. В 75% случаев эта опухоль растет из червя мозжечка и распространяется в полость IV желудочка и/или полушария мозжечка. По данным всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) МБ относится к злокачественным, высокоинвазивным эмбриональным опухолям мозжечка с преимущественной нейрональной дифференцировкой, с выраженной тенденцией к метастазиро-ванию по ликворным путям (Giangaspero F, 2006, Gupta N, 2010). При определении группы риска у пациентов с МБ, также ключевое значение имеет гистологический вариант этой опухоли. Гистологически выделяют следующие варианты МБ: классическую, десмопластическую, анапластическую, крупноклеточную и с выраженной нодулярностью (Walker D, 2004; Prayson R, 2010; Massimino M et al., 2013). В связи с высокозлокачественным фенотипом все МБ, соответственно классификации ВОЗ, относят к опухоли IV степени злокачественности. Однако, низкая дифференцировка и высокая анаплазия опухолевых клеток ассоциирована с низким уровнем выживаемости пациентов (McManamy CS, 2003). Выраженная анаплазия является индикатором высокого риска развития рецидива и плохого прогноза, особенно, при выявлении высокого апоптического индекса (Giangaspero F, 2006). Гистологические ва-15 рианты имеют различия в чувствительности к химиолучевой терапии, а, следовательно, прогнозе заболевания и выживаемости пациентов.
Розетки Гомера-Райта при МБ Классическая МБ - это мелко-кругло клеточная эмбриональная оп ухоль, состоящая из тесно прилежащих низкодифференцированных клеток со скудной цитоплазмой и густыми базофильными ядрами с большим количеством митозов (рисунок 1). Также может отмечаться глиальная или нейро-нальная дифференцировка. Часто встречаются периваскулярные псевдорозетки Гомера-Райта (рисунок 2).
Десмопластическая/нодулярная МБ микроскопически характеризуется бедным стромальным ком понентом «светлые островки», интенсивно окруженные ретикулином (рисунок 3). Ядра клеток, находящихся между дольками, имеют неправильную форму и содержат большое количество хроматина. Имеется большое количество опубликованных работ, показывающих, что де-смопластическая МБ наиболее часто встречается у детей младшей возрастной группы и имеет хороший прогноз (Siegfried A et al., 2016), а также в литературы описаны и случаи возникновения у взрослых.
Медуллобластома с выраженной нодулярностью (MBEN) - МБ с более выраженной дольковой структурой, внутридольковые округлые клетки п о-хожи на нейроциты центральной нейроцитомы (рисунок 4). Такая выраженная нодулярность заметна и на МРТ снимках, данная опухоль имеет гроздевидную макроскопическую структуру. В большинстве случаев этот вариант МБ встречается у детей младше 3х лет. Клетки опухоли иногда могут подвергаться созреванию в более дифференцированные клетки ганглиев, этот вариант МБ имеет лучший прогноз (Gessi M et al., 2016).
Режимы высокодозной полихимиотерапии
ВДХТ с ауто-ТГСК сопряжена с высокой токсичностью и смертностью. Показано, что токсичность нарастает с каждым последующим циклом ВДХТ по сравнению с однократной ауто-ТГСК (Panosyan EH et al., 2011). Предварительный опыт использования трех последовательных высокодозных ци к-лов сочетанием карбоплатина и тиотепы на небольшой когорте больных с эмбриональными опухолями опровергает этот факт, исследования в этом направлении представляются многообещающими (Lafay-Cousin L et al., 2012). В настоящее время проходят несколько исследований оценки эффективности тройной схемы ВДХТ. Онкологи группы COG завершили набор больных до 3 лет с опухолями ЦНС в исследование по определению дозы химиопрепаратов в индукционной химиотерапии при использовании трех последовательных ауто-ТГСК после высоких доз карбоплатины и тиотепы (A 99703). Окончательные результаты лечения ожидаются. Продолжаются совместные исследования COG и Pediatric Brain Tumor Consortium (PBTC), в котором и спользуется идентичный режим 3х циклов ВДХТ с ауто-ТГСК. В рандомизированной части этого исследования (ACNS0334) оцениваются эффективность высоких доз метотрексата у пациентов с впервые диагностированной МБ и сПНЭО. Задачей нерандомизированного исследования ACNS0333 является оценка эффективности добавления метотрексата и л о-кальной ЛТ у пациентов с АТРО. Кроме того , проводится нерандомизированное исследование PBTC026, целью которого является оценить эффективность включения в схемы индукционной и поддерживающей терапии вори-ностата и ретиноевой кислоты у пациентов с МБ и сПНЭО. Предварительные результаты этих и сследований будут опубликованы в ближайшие годы. Ожидается улучшение выживаемости у этой специфической группы больных.
До конца неизученными остаются поздние осложнения современной терапии у детей младшей возрастной группы, особенно долгосрочные нейро-когнитивные нарушения (Grill J et al., 2004). Учитывая, что не только ЛТ, но и ВДХТ имеет поздние нейрокогнитивные осложнения у детей с опухолями головного мозга, сегодня остается открытым вопрос о сравнительной оценке безопасности ВДХТ с ауто-ТГСК и КСО или облучения ложа опухоли в головном мозге. В настоящее время ясно, что для оценки поздних осложнений недостаточно данных 2-х, 3-х и даже 5-летнего наблюдения. В связи с этим бльшее внимание уделяется ряду прогностических ф акторов, коррелирующих с тяжестью осложнений и исходом заболевания. Продолжается изучение таких факторов, как первичное распространение опухолевого процесса, объем хирургической резекции, используемые цитостатики, объем и дозы ЛТ (Hardy KK et al., 2008). Для оценки частоты и степени когнитивных нарушений (снижение памяти, интеллекта, умственной работоспособности, адаптации к повседневной жизни и др.) после перенесенного в детстве лечения по поводу опухоли ЦНС, требуются годы и десятилетия (Sands SA et al., 2010). Таким образом, сравнительный анализ нейрокогнитивных расстройств после использования ВДХТ с локальной ЛТ и КСО и накопленный опыт по ауто-ТГСК должны стать одним из современных исследовательских направлений.
ВДХТ с ауто-ТГСК после хирургического лечения и КСО может быть альтернативным вариантом поддерживающей терапии у пациентов старшей возрастной группы с эмбриональными опухолями ЦНС. Эти больные традиционно после операции получали КСО с последующей поддерживающей ХТ, длящейся до года (Packer RJ et al., 2006). Однако, ряд исследователей сообщает о высоком уровне ототоксичности и почечных осложнений после и с-пользования цисплатина (Gajjar A et al.; 2006, Strother D et al., 2001). Одной из стратегий по снижению токсичности, связанной с длительным введением цисплатина, является применение однократно высоких доз поддерживающей ПХТ с использованием ГСК у взрослых пациентов после завершения КСО (Gajjar A et al., 2006).
Американское исследование госпиталя St. Jude (SJMB96), включает 134 пациента с МБ в возрасте старше 36 месяцев, которые получали КСО с по-40 следующей непродолжительной поддерживающей терапией, включающей четыре 28-дневных цикла комбинацией цисплатина, циклофосфамида и вин-кристина с поддержкой аутологичными ГСК после каждого курса. 5-летняя ОВ в группе стандартного риска составила 85%, а у больных высокого риска – 70%. Авторы утверждают, что ВДХТ является хорошей альтернативой другим видам поддерживающей терапии, а более интенсивный режим протокола SJMB96 позволяет снизить суммарную дозу винкристина до 75% и циспла-тина до 50% по сравнению с длительными, но менее интенсивными режимами химиотерапии и получить одинаковые показатели выживаемости (Jakacki RI et al., 2012).
В то же время кооперативная европейско-канадская группа попыталась исследовать эффективность более интенсивных четырех последовательных курсов ХТ (немиелаблативных) с поддержкой ГСК в первой линии терапии МБ и супратенториальной ПНЭО 53 пациентам стандартной и высокой группы риска. В качестве режима кондиционирования использовались циклофос-фамид 4000 мг/м2, цисплатин 75 мг/м2, винкристин 1,5 мг/м2 за цикл. Циклы повторялись каждые 28 дней. Двухлетняя БРВ у пациентов стандартной группы риска составила 93,6%, высокой группы риска – 73,7% (Strother et al., 2001).
В лечении пациентов с рецидивом МБ эффективность ВДХТ с ауто-ТГСК остается спорной. Интерпретация результатов исследований сложна, ввиду различий в критериях включения в протоколы, множества проявлений рецидивов, различий терапии до и после ауто-ТГСК. Надо отметить, что, даже в крупных трансплантационных центрах, в связи с быстрым прогрессиро-ванием болезни при рецидиве и низкой эффективностью противорецидивной терапии, лишь очень небольшая часть пациентов этой группы получает ВДХТ (Butturini AM et al., 2009). ВДХТ используется у пациентов с рецидивом МБ с целью достижения минимальной остаточной опухоли перед ЛТ. Эта стратегия представляется наиболее успешной у маленьких пациентов, не получавших ЛТ до рецидива (Butturini AM et al., 2009; Ridola V et al., 2007). Достичь долгосрочной выживаемости у пациентов, которые ранее уже получали КСО остается затруднительным. Тем не менее, у детей с рецидивами МБ проведение ЛТ, включая повторное КСО, ассоциируется с луч шей выживаемостью (Dunkel IJ et al., 2010). В этих случаях практически невозможно оценить эффективность ВДХТ с ауто-ТГСК отдельно от ЛТ.
Одной из наиболее ранних работ с использованием ВДХТ с ауто-ТГСК у 22 пациентов с рецидивом МБ и ПНЭО была публикация второй фазы исследования французской группы в 1992г. В качестве режима кондиционирования использовались бусульфан 150 мг/м2 в течение 4-х дней и тиотепа 350 мг/м2 в течение 3-х дней, до проведения ауто-ТГСК всем пациентам были проведены этапы стандартной терапии (оперативное лечение, ХТ и ЛТ). Ответ (полный и частичный) был получен в 75% случает, хотя авторы отмечали высокую токсичность процедуры (кожную, печеночную и нейротоксичность) (Kalifa C., 1992).
Восстановление кроветворения после ВДХТ с ауто-ТГСК
После выявления с помощью нейровизуализации новообразования в головном мозге всем пациентам проводили оперативное удаление опухоли с последующей гистологической верификацией диагноза. Всем пациентам выполнялся обязательный пересмотр гистопрепаратов в референс-центре – нейроморфологической лаборатории НИИ НХ им. Бурденко (зав. лаборатории к.м.н. Рыжова М.В.). 2.5.1 Эмбриональные опухоли ЦНС
Пациенты с эмбриональными опухолями головного мозга (85%, n=51) после оперативного удаления первично диагностированного образования и верификации гистологического диагноза получали лечение в соответствии с рекомендациями немецкого протокола HIT-2000 (пересмотр 2008/2014), руководитель протокола профессор Stefan Rutkowski (UKE, Humburg).
Основными факторами риска, определяющими прогноз заболевания и ветвь терапии по протоколу HIT-2000 (2014) являются: возраст пациента, гистологический вариант МБ, а также наличие резидуальной опухоли и отдаленных метастазов.
Дети младшей возрастной группы, имеющие хороший прогноз, после оперативного лечения получали 5 блоков ПХТ по схеме HIT-SKK. Пациенты старшей группы, с М0-М1 стадиями, непосредственно после операции получали КСО с параллельной ХТ и последующей трехкомпонентной поддерживающей терапией (8 циклов). Худшую п рогностическую группу с оставляли больные младше 4 лет, имеющих «плохой» гистологический вариант МБ и отдаленные метастазы, а также невозможность проведения КСО в этой группе больных требует в первой линии терапии более интенсивное лечение – индукционную ПХТ (3 цикла) с тандемной ВДХТ с ауто-ТГСК (таблица 10).
Таблица 10. Схема лечения больных МБ, протокол HIT-20 Возраст Гистологический Метаста- Лечебные рекомендации
вариант МБ зы/Остаточ ная опухоль 5 лет десмопластическая М0/М+ SKK с интравентрикуляр /нодулярная ным МТХ Продолжение таблицы 3 лет классическая/ анапластическая/ крупноклеточная МО SKK без интравентрику-лярного МТХ, КСО при рецидиве лет классическая/ анапластическая/ крупноклеточная м+ 3 курса интенсивной индукционной ПХТ с интра-вентрикулярным введением метотрексата + тан-демная ВДХТ с ауто-ТГСК, +/- ЛТ 3-5 лет классическая/ десмопластическая МО ЛТ (23,4Гр КСО + буст) с поддерживающей ХТ 3-5 лет классическая/ десмопластиче-ская MO/R+ ( 1,5см ) ЛТ (35,2Гр КСО + буст) с поддерживающей ХТ лет анапластическая/ крупноклеточная МО ЛТ (35,2Гр КСО + буст) с поддерживающей ХТ 4-5 лет классическая/ анапластическая/ крупноклеточная/ десмопластиче-ская/нодулярная Ml ЛТ (35,2Гр КСО + буст) с поддерживающей ХТ 3-5 лет классическая/ анапластическая/ крупноклеточная/ десмопластиче-ская/нодулярная М2-4 Два цикла SKK с гиперфракционной ЛТ (40Гр КСО + буст) с поддерживающей ХТ При рецидивах МБ дети старшей возрастной группы получали проти-ворецидивное лечение соответственно немецкому протоколу HIT-REZ-2005 (рисунок 24). Оперативное удаление рецидивной опухоли было выполнено у 6 пациентов, с последующим проведением 4 курсов ПХТ, 96-часовой ин-фузией карбоплатина (800 мг/м2) и этопозида (600 мг/м2) с интравентрику-лярным введением Eto-GRY в резервуар Оммайя по схеме. При достижении ответа и сохранной химиочувствительности опухоли больным проводилась в качестве консолидирующей терапии – однократная ВДХТ с ауто-ТГСК.
Одна пациентка получила вторую ветвь противорецидивного протокола – 4 курса темодала с консолидацией ауто-ТГСК с режимом кондиционирования сочетанием тиотепы и темодала в высоких дозах.
Так же как и при МБ, при других эмбриональных опухолях в прогностически неблагоприятную группу входили пациенты младше 4 лет, в не зависимости от наличия отдаленных метастазов, которые требуют более ин тенсивного лечения с проведением тандемной ВДХТ с ауто-ТГСК в первой линии терапии (таблица 11).
Схема лечения больных эмбриональными опухолями, протокол HIT-20 Возраст Метастазы/ Остаточная опухоль Лечебные рекомендации лет MO/M+ 3 курса 96-часовой инфузии карбо-платин+этопозид и тандемная ВДХТ с ауто-ТГСК лет МО гиперфракционированная ЛТ (36Гр КСО + 32Гр буст на опухоль), поддерживающая ХТ 8 циклов лет М+ Два цикла SKK и гиперфракциониро-ванная ЛТ (40Гр КСО + 28Гр буст), поддерживающей ХТ 6 циклов
Пациенты с ГКО (15%, n=9) получали лечение согласно протоколу SIOP-CNS-GCT-96/II(2011), включающее биопсию/резекцию опухоли и стандартную химиолучевую терапию. Ввиду хорошей химио и радиочувствительности «чистых» гермином, ВДХТ применяли только во вторую и последующие ремиссиях после рецидива заболевания в качестве интенсификации консолидирующей терапии.
Однако, НГКО имеют худшую выживаемость, в связи с чем ауто-ТГСК входит в первую линию терапии при высокой группе риска (рисунок 25). Рисунок 25. Схема лечения НГКО по протоколу SIOP-CNS-GCT-II(2011).
Оценка токсичности ВДХТ с аут о-ТГСК осуществлялась с помощью стандартных международных критериев Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0 Published: May 28, 2009 и объективным показателям по различным органам и системам (таблица 12).
Факторы, влияющие на трансплантационную летальность пациентов с опухолями ЦНС, получивших ВДХТ с ауто-ТГСК
Токсичность ВДХТ с ауто-ТГСК и кумулятивная частота посттрансплантационной летальности в нашем исследовании совпадают с данными ряда авторов (Румянцев А.Г. 2006; Brown JR et al., 2013; Lee SH et al., 2014).
У пациентов младше 4 лет смертность от токсичности терапии остается основной проблемой. По данным последних исследований смерть в этой возрастной группе наиболее часто ассоциирована с инфекционными осложнениями (Dhall et al. 2008; Fangusaro et al. 2008; Gardner et al. 2008; Cohen BH et al., 2015), хотя случаи смерти больных в связи с развитием острого синдрома приживления (Perez-Martinez et al. 2005) и непосредственно о р-ганной токсичности, связанные в основном с легочной и печеночной токсичностью (Grovas et al. 1999; Ridola et al. 2007; Nazemi KJ et al., 2016), также описаны в литературе.
По данным некоторых исследователей фебрильная нейтропения возникает, практически, в 100% случаев (Fangusaro et al. 2008), что чаще всего связано с грам-позитивной бактериемией (Choi YB et. al. 2016). Однако наблюдения на больших группах пациентов предполагают, что смертность от токсичности ВДХТ может быть значимо снижена благодаря широкой сопроводительной поддержке (Dhall et al. 2008). В связи с этим, стоит учитывать, что пациенты с опухолями ЦНС должны получать ВДХТ с ауто-ТГСК в специализированных стационарах, имеющих опыт ведения больных с данной патологией, возможность постоянного мониторинга витальных функций организма и соответствующие лаборатории.
При этом в одном случае мы наблюдали развитие такого редкого осложнения, как веноокклюзионная болезнь, послужившая в дальнейшем причиной смерти больного. В литературе также описаны случаи этого тяжелого осложнения у пациентов с опухолями ЦНС после ауто-ТГСК (Rosen-feld A et al., 2010). Вероятность развития рецидива По результатам нашего исследования, рецидив основного заболевания отмечался у 26 больных из 60 в период от 1 до 24 месяцев от момента проведения ауто-ТГСК. Кумулятивная частота рецидива за 5 лет составила 49% (95% CI 32% - 61%). Наблюдавшаяся частота рецидива соответствовала результатам, полученным в предыдущих пилотных исследованиях. Исторически, основным показателем благоприятного прогноза является тотальная резекция опухоли, что обеспечивает ПО в дальнейшем и способствует лучшей ВБП после ВДХТ (I. Qaddoumi et al, 2009). С другой стороны пациенты в СБ на момент трансплантации имели худшую выживаемость после ауто-ТГСК и умерли от прогрессирования основного заболевания, что не противоречит имеющимся литературным данным (Fangusaro J et al, 2008; S. W. Gilheeney et al, 2010).
Трансплантационная летальность
Из 60 пациентов с опухолями ЦНС высокой группы риска, получивших ВДХТ с ауто-ТГСК живы 33 человека (55%). Основными причинами летального исхода были: прогрессирование/рецидив опухоли (47%, n=20), сепсис (18%, n=5), тяжелая нейротоксичность (4%, n=1), веноокклюзионная болезнь (4%, n=1). Зависимости от гистологического варианта эмбриональных опухолей выявлено не было, кумулятивная частота посттрансплантационной летальности составили 14% (95% CI 2% - 25%) при МБ и 13% (95% CI 0% - 30%) при других ЭО. Однако у больных с ГКО случаев токсической смертности после ауто-ТГСК зафиксировано не было (р=0,5), вероятнее всего это связано с менее токсичным режимом кондиционирования при ГКО. В то же время, описаны исследования по применению однократной ВДХТ у детей с опухолями ЦНС, содержащие тиотепу, описывающие посттрансплантационную летальность в 10-20% (Zacharoulis S et al 2007; D.K.L.Cheuk et al, 2008; S. W. Gilheeney et al, 2010), что не противоречит нашим результатам.
В настоящее время не существует единых эффективных рекомендаций по терапии пациентов со злокачественными новообразованиями ЦНС высокой группы риска и лечения рецидивов опухолей головного мозга. За п о-следнее десятилетие появляется все больше данных в пользу того, что ВДХТ с ауто-ТГСК является эффективным, имеющим приемственную токсичность методом терапии пациентов с опухолями ЦНС, ассоциированные с неблагоприятными прогностическими факторами, и что применение ВДХТ приводит к увеличению выживаемости в этой группе пациентов. В режимах кондиционирования используются алкилирующие агенты, имеющие дозоза-висимый тумороцидный эффект (D. S. Ziegler et al 2006), позволяющий преодолеть гемато-энцефалический барьер и перекрестную резистентность хи-миопрепаратов (D. Hussein et al 2011).
Дальнейшие успехи в лечении будут связаны с углублением знаний о моле-кулярно-биологических характеристиках о пухолей головного мозга и по д-бором эффективных комбинаций трансплантации костного мозга с таргет-ной терапией (J. T. Huse et al 2010;). Проведение рандомизированных многоцентровых клинических исследований по применению ВДХТ с ауто -ТГСК у пациентов с прогностически неблагоприятными злокачественными новообразованиями ЦНС позволит разработать стандартизированные пр о-токолы, что может улучшить результаты лечения больных с опухолями головного мозга.
По результатам нашей работы, невозможно определить какой была бы выживаемость у пациентов, включенных в исследование, без применения ВДХТ с ауто-ТГСК. Таким образом интернационально сообщество заключило, что истинная роль ВДХТ с ауто-ТГСК у пациентов с опухолями ЦНС высокой группы риска может быть установлена только по сле проведения рандомизированных исследований.