Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Литературный обзор 9
1.1 Лимфомы. Общая информация, классификация, стадирование 9
1.2 Химиотерапия, общая информация 10
1.2.1 Лечение пациентов с лимфомой Ходжкина 10
1.2.2 Лечение пациентов с неходжкинскими лимфомами 11
1.3 Высокодозная химиотерапия с поддержкой аутологичными гемопо этическими стволовыми клетками 12
1.3.1 Показания к ВДХТ/АТГСК 13
1.3.2 Эффективность ВДХТ/АТГСК 14
1.3.3 Прогностические факторы успеха ВДХТ/АТГСК 15
1.4 Роль позитронно-эмиссионной томографии в лечении лимфом 16
1.5 Прогнозирование результатов ВДХТ/АТГСК 21
Глава 2. Характеристика пациентов и методов анализа 32
2.1 Общая характеристика пациентов 32
2.2 Первичная диагностика 36
2.3 Химиотерапия первичная, интенсификационная, и кондиционирование 36
2.4 Выбор противорецидивной терапии при позднем рецидиве 38
2.5 Критерии ответа 38
2.6 Определение активности сывороточной ЛДГ и уровня альбумина крови 38
2.7 Методика выполнения ПЭТ-исследования 39
2.8 Заготовка и хранение трансплантата 40
2.9 Наблюдение за пациентами после ВДХТ/АТГСК 41
2.10 Статистический анализ 41
Глава 3. Результаты проведенного исследования 43
3.1 Прогнозирование результатов трансплантации аутологичных стволовых клеток у пациентов с неходжкинскими лимфомами 43
3.1.1 Однофакторный анализ 44
3.1.1.1 Анализ пргностического значения уровня ЛДГ и альбумина 47
3.1.1.2 Предлеченность пациентов 48
3.1.1.3 Прогностическое значение ПЭТ и КТ 49
3.1.1.4 Прогнозирование шансов и рисков наступления события или смерти у пациентов с НХЛ 52
3.1.2 Многофакторный анализ 53
3.2 Прогнозирование результатов трансплантации собственных стволовых клеток у пациентов с лимфомой Ходжкина 55
3.2.1 Однофакторный анализ 57
3.2.1.1. Прогностическое значение В-симптомов. 59
3.2.1.2 Рецидивы после первой линии терапии 61
3.2.1.3 Прогностическое значение гипоальбумиемии 62
3.2.1.4 Прогностическое значение ПЭТ и КТ 64
3.2.1.5 Предшествующая терапии и ВДХТ/АТГСКК 68
3.2.1.6 Прогнозирование шансов и рисков наступления события или смерти у пациентов с ЛХ 70
3.2.2 Многофакторный анализ 72
Обсуждение результатов 75
Выводы 80
Практические рекомендации 81
Список сокращений 82
Список литературы 83
- Роль позитронно-эмиссионной томографии в лечении лимфом
- Однофакторный анализ
- Прогностическое значение В-симптомов.
- Многофакторный анализ
Роль позитронно-эмиссионной томографии в лечении лимфом
КТ, как и ультразвуковые, ядерномагнитные методы исследования, обладает рядом ограничений, так как позволяет оценить только структурные изменения и не даёт возможности ни исключить злокачественного роста до появления визуальных изменений в органах и тканях, ни выявить диффузного поражения, ни провести дифференциальный диагноз между опухолевым, некротическим или грануляционным процессом.
Резидуальные опухолевые массы – актуальный вопрос, поскольку до 30% пациентов с неходжкинскими лимфомами и до 60% пациентов с лимфомой Ход-жкина после проведенной химиотерапии имеют остаточные опухоли, что заставляет задуматься о качестве полученного ответа (Canelos G.P. и др., 1988; Аслани-ди И.П. и др., 2010). Более точно можно оценить эффект терапии «хирургическим рестадированием». Так например, в работе Рэдфорд рассмотрены результаты лечения 110 пациентов, получавших химиолучевую терапию по поводу лимфомы Ходжкина c поражением лимфоузлов средостения. Частота остаточных образований составила 64%, при этом более чем у половины из них (59%) в течение года образования полностью регрессировали без терапии (Radford J.A. и др., 1988). При повторной биопсии остаточных опухолевых очагов у пациентов с НХЛ частота опухолевого поражения составляла до 17% у пациентов с достижением минимум частичного ответа и до 50% у пациентов с недостижением частичного ответа на химиотерапию, хотя этот метод применим по объективным причинам к малому числу пациентов (Fuks J. и др., 1982; Mandelli и др., 1991).
Одним из способов, который позволяет повысить точность оценки чувствительности опухоли к проведенному лечению, является оценка опухолевого метаболизма, что помогает выявить опухолевое поражение лимфоузлов до их увеличения, оценить активность очагов в паренхиматозных органах, а также в остаточных образованиях (Zinzani P.L. и др., 2004; Коваленко В.Л. и др., 2008; Тютин Л.А. и др., 2011; Крицкая А.В. и др., 2012). Оценка метаболизма стала возможной после появления однофотонной, а потом и двух фотонной (позитронно-эмиссионной) томографии (ПЭТ).
Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) – метод, основанный на использовании ядерной нестабильности изотопов с избытком протонов. Когда ядро переходит в стабильное состояние, оно испускает позитрон, который сталкивается с орбитальным электроном и аннигилирует. В результате образуется два гамма-кванта, которые движутся в диаметрально противоположных направлениях. С помощью системы датчиков, улавливающих гамма-кванты, можно точно определить точку аннигиляции. Результаты обрабатываются электронной вычислительной машиной с построением изображения (Гранов А.М. и др., 2008). В качестве количественного определения интенсивности захвата используют стандартизированный уровень накопления РФП (standartized uptake value – SUV). При сравнении ПЭТ и КТ выявлено, что уточнение метаболической активности в опухолевых очагах значительно важнее простого измерения размеров опухолевых очагов. Использование ПЭТ приводит к изменению стадии, в результате – к изменению тактики лечения (Тлостанова М.С. и др., 2008; Асланиди И.П. и др., 2010). Так, в работе Бернарюк-Млински использование ПЭТ в первичной диагностике 96 пациентов с ЛХ привело к повышению стадии у 28%, понижению у 6% и изменению тактики лечения у 21% пациентов (Bernaruk-Mlynski E и др., 2015). Высокая ПЭТ-авидность опухолевых очагов у пациентов с ЛХ позволяет проводить диагностику поражения костного мозга без инвазивных манипуляций (Purz S. и др., 2011).
Применение ПЭТ-анализа после первых курсов химотерапии дает возможность корректировать первичную терапию до ее окончания. Так прогноз пациентов достигших ПЭТ негативность после первых курсов химиотерапии оказался существенно лучше, чем у пациентов с сохранением ПЭТ-позитивных очагов (Gallamini A., и др 2007), в связи с чем было предложено проведение более интенсивной химиотерапии только пациентам с остаточной метаболической активностью. По результатам других работ оказалось, что достижение полного метаболического ответа позволяет отказаться от облучения остаточных очагов независимо от их размера. Такая методика получила название «ПЭТ-ориентированная терапия», она позволяет при сохранении эффективности существенно снизить цито-статическую нагрузку на пациента и уменьшить риск остроченных осложнений (Афанасьев Б.В. и др., 2015; Radford J. и др., 2015; Gallamini A., и др 2018)
Первые работы по использованию ПЭТ вышли в конце 70-х годов, в 80-х опубликованы первые исследования по оценке ПЭТ-данных у пациентов с лим-фомами (Buonocore E и др., 1979; Kubota K и др., 1989; Щербина О.В. и др., 2007). До начала 90-х годов одним из основных радиофармпрепаратов, позволяющих оценить патологический локальный метаболизм, был цитрат галлия-67 (Kostakog-lu L. и др., 1994). В настоящее время используется флюородеоксиглюкоза, меченная атомом фтора-18. Применение этого соединения технически проще, безопаснее, позволяет получать более информативные изображения, поэтому ПЭТ с фтор-18-флюородезоксиглюкозой постепенно начал вытеснять ПЭТ с галлием из повседневной практики (Baba S. и др., 2011). Флюородеоксиглюкоза обладает способностью накапливаться в тканях с активным гликолизом, к которым относится и опухолевая ткань. Важно отметить, что одним из самых больших недостатков метода является ложная ПЭТ-позитивность, так как флюородезоксиглюко-за обладает не только туморотропностью, но может накапливаться и в очагах инфекционного, постцитостатического и пострадиотерапевтического воспаления, реактивного лимфопролиферативного процесса, саркоидной реакции, очагах экстрамедуллярного гемопоза, буром жире, интенсивно пролиферирующем костном мозге (Boellaard R. и др., 2010; Morbelli и др., 2016; Ozturk и др., 2017; Maffione AM и др., 2018, Jain L и др., 2018). При морфологическом контроле очагов у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой частота выявляемой патологической метаболической активности после окончания лечения доходит до 20%, из них ложнопозитивных очагов до 26% (Avivi I. и др., 2013). Частота ПЭТ-позитивных очагов у пациентов с периферическими Т-клеточными лимфомами доходит до 27%, при морфологическом контроле частота ложной позитивности доходит до 50% (Sohn B.S. и др., 2013). В случае ЛХ количество ложнопозитив-ных очагов после окончания лечения достигает 46% (Crochiollo E и др., 2009). После внедрения в лечение лимфом моноклональных антител частота ложноположи-тельных результатов после стандартной химиотерапии с ритуксимабом может достигать 77% (Avivi I. и др., 2013). После аллогенной трансплантации гемопо-этических стволовых клеток до 50% пациентов с лимфомами имеют ПЭТ-позитивные очаги, при этом только около 60% из них опухолевые (Sauter C.S. и др., 2014).
Для уменьшения риска ложной позитивности необходимо точное соблюдение сроков выполнения исследования: не ранее двух недель после последнего введения гранулоцитарного фактора роста, не ранее трех недель после окончания цитостатического лечения, не ранее восьми недель после окончания радиотерапии (Juweid M.E. и др., 2007; Barrington S.F. и др., 2014). Используются также рефе-ренсные показатели и сравнения ПЭТ-позитивного очага с окружающими тканя 19 ми. Например, в грудной клетке для проведения дифференциального диагноза сравнивают активности очага и медиастинального пула крови. Очаг считался опухолевым при превышении активности медиастинального пула крови вдвое. Поражение селезенки считалось злокачественным при превышении метаболической активности печени (Juweid M.E. и др., 2007). Методика, позволяющая решить (по крайней мере частично) проблему единой интерпретации данных, получила развитие, когда были разработаны критерии, принятые впоследствии на конференции в городе Довиль (Франция). Критерии основаны на оценке интенсивности захвата РФП ПЭТ-позитивным очагом по сравнению с нормальным захватом РФП печенью и медиастинальным пулом крови (таблица 2). ПЭТ-позитивноcть 1-2 по Довиль является признаком доброкачественого свечения. Значение третьей степени свечения неоднозначно. Четвертая и пятая свидетельствуют о наличии опухолевого роста.
Однофакторный анализ
При анализе факторов, влияющих на общую и бессобытийную выживаемость, проанализированы следующие параметры: ответ на лечение первой линии, наличие В-симптомов, опухолевых конгломератов более 5 см в рецидиве, вариант второй линии терапии, гипоальбуминемия, уровни ЛДГ, ответ по данным КТ перед ВДХТ/АТГСК, наличие метаболической активности перед ВДХТ/АТГСК, предлеченность, наличие метаболической активности после ВДХТ/АТГСК, режим кондиционирования. Установлено, что наличие гипоальбу-минемии, повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), наличие опухолевых конгломератов более 5 см перед ВДХТ и метаболическая опухолевая активность оказывают негативное прогностическое влияние у пациентов с НХЛ в прогнозировании общей выживаемости. В то же время в прогнозировании бессобытийной выживаемости наиболее важными факторами оказались предлеченность, наличие метаболической активности до и после ВДХТ/АТГСК.
Как в прогнозировании общей, так и бессобытийной выживаемости наибольшей значимостью обладает КТ ответ перед ВДХТ/АТГСК. Сводные результаты анализа приведены в таблице 8.
Для факторов, показавших статистически достоверное различие на уровне 0.05, ниже приведены графики выживаемости.
Обнаружено достоверное ухудшение общей и бессобытийной выживаемости пациентов с НХЛ, не достигших полного или частичного ответа перед ВДХТ/АТГСК (рисунки 3 и 4).
При достижении ответа двухлетняя общая выживаемость составила 100%, а при отсутствии только 30% с медианой выживаемости 10 месяцев (p 0.001, 95% ДИ 2.5-17.4). Бессобытийная двухлетняя выживаемость составила при наличии и отсутствии КТ-ответа 76% и 25% соответственно (p 0.001), при этом медиана выживаемости достигнута также только в группе без КТ ответа: 4 месяца (95% ДИ 0-11). По данным регрессионного анализа Кокса отношение рисков наступления события составило 0.42 (95% ДИ 0.008-0.222, р 0.001).
При отдельном сравнении общей и бессобытийной выживаемости в группах пациентов, достигших полного и частичного ответа, достоверных различий в выживаемости не выявлено. Не обнаружено также различий и у пациентов с химио-резистентностью и стабилизацией перед ВДХТ/АТГСК.
Прогностическое значение В-симптомов.
При анализе значимости В-симптоматики как фактора прогноза выявлено статистически достоверное (р=0.001) снижение общей и бессобытийной выживаемости при наличии В-симптомов до начала терапии второй линии (рисунки 17 и 18). месяцы
Двухлетняя общая выживаемость пациентов с лимфомой Ходжкина при наличии и отсутствии В-симптоматики в рецидиве до начала терапии второй линии составила 44.9% и 81.9% соответственно. По данным регрессионного анализа Кокса, отношение рисков наступления события при наличии В-симптматики составил 2.54 (95% ДИ 1.25-5.11, р=0.009). Двухлетняя бессобытийная выживаемость пациентов с лимфомой Ходжкина при наличии В-симптомов до начала терапии второй линии также была достоверно хуже (р=0.006) и составила 34.8%, по сравнению с группой пациентов без В-симптоматики - 68.3%.
По результатам проведенного анализа выявлено, что в случае рецидива повторение первичного лечения приводит к снижению общей выживаемости (рисунок 19).
Так, общая выживаемость пациентов в группе с интенсифицированной химиотерапией составила 79.6% по сравнению с группой пациентов, где перед ин 62 тенсификацией была проведена попытка достижения ремиссии с помощью схем аналогичными первичным 59.2% (р=0.05). Медиана выживаемости в последней группе составила 50 месяцев (95% ДИ 13.6-86.3). По результатам однофакторно-го регрессионного анализа Кокса, отношение рисков наступления смерти у пациентов с несвоевременной интенсификацией химиотерапии составило 3.78 (95%ДИ 1.61-8.86, р=0.002).
При исследовании прогностической роли гипоальбуминемии перед ВДХТ/АТГСК у пациентов с ЛХ обнаружено статистически достоверное (р=0.034) снижение обшей выживаемости в группе со сниженным уровнем альбумина (рисунок 20).
Так, при наличии и отсутствии гипоальбуминемии общая выживаемость составила 55.3% и 74.8% соответственно. Медиана выживаемости в группе со снижением альбумина составила 35 месяцев (95% ДИ 4.6-65.3). По данным однофактрного регрессионного анализа Кокса, отношение риска наступления смерти у пациентов с гипоальбуминемией составило 2.74 (95%ДИ 1.03-7.36, р=0.042).
Результаты проведенного анализа показали статистически достоверное снижение общей (р=0.007) и бессобытийной (р=0.001) выживаемости при недостижении, как минимум, частичного КТ-ответа, оцененного перед ВДХТ/АТГСК (рисунки 21 и 22).
Многофакторный анализ
Влияние на общую выживаемость. При многофакторном Кокс-регрессионном анализе значимость в прогнозировании общей выживаемости у пациентов с ЛХ показали:
- режим кондиционирования «ВЕАМ» (р=0.01, ОР 32.1 95% ДИ 2.7-377.2),
- гипоальбуминемия (р=0.009, ОР 0.19 95% ДИ 2.7-377.2).
В повторный анализ были включены только три переменных: ПЭТ1, ПЭТ2 и КТ-данные. ПЭТ до ВДХТ/АТГСК не показал достоверной прогностической значимости.
- КТ-ответ (р=0.008, ОР 0.14 95% ДИ 0.03-0.60),
- ПЭТ2 -позитивность (р=0.027, ОР 0.20 95% ДИ 0.05-0.83).
Влияние на бессобытийную выживаемость . При многофакторном Кокс-регрессионном анализе всех прогностических факторов только КТ-ответ лимфо-мы перед ВДХТ/АТГСК оказался значимым в прогнозировании бессобытийной выживаемости (р=0.041, ОР 0.38 95% ДИ 0.15-0.96).
Прогностическое сочетанное влияния ПЭТ-данных до и после ВДХТ/АТГСК. При сочетанном анализе выживаемости пациентов в зависимости от ПЭТ-данных до (ПЭТ1) и после (ПЭТ2) ВДХТ обнаружено статистически достоверное снижение бессобытийной выживаемости в группе ПЭТ1+ПЭТ2+ по сравнению с ПЭТ1-ПЭТ2-.
По общей выживаемости различий в группах ПЭТ1+ПЭТ2- и ПЭТ1-ПЭТ2-не обнаружено. При сравнении с ПЭТ1+ПЭТ2+ выявлено снижение общей выживаемости при недостижении метаболического ответа до или после ВДХТ/АТГСК (рисунки 30 и 31).
В исследовательской группе у двух пациентов с ПЭТ-негативностью, появилась метаболическая активность после ВДХТ/АТГСК. У одного пациента нача 74 лось прогрессирование с 5-го месяца наблюдения, а второй к 67-му месяцу наблюдения находился в полной ремиссии.
Таким образом у пациентов с ЛХ, как и у больных НХЛ наиболее важным прогностическим фактором оказался КТ-ответ перед ВДХТ/АТГСК.