Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Принципы оценки эффективности лечения при применении аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (обзор литературы) 16
1.1 Оценка эффективности аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных лимфомами 16
1.2. Исследование качества жизни у больных лимфомами при проведении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток 20
1.2.1. Инструменты оценки качества жизни у больных лимфомами при проведении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток 20
1.2.2. Применение метода оценки качества жизни у больных лимфомами при проведении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток 26
1.2.3. Прогностическое значение показателей качества жизни у больных лимфомами 31
1.3. Применение аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при рассеянном склерозе: эффективность метода и критерии ее оценки 33
1.4. Исследование качества жизни у больных рассеянным склерозом при проведении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток 40
1.4.1. Инструменты оценки качества жизни у больных рассеянным склерозом при проведении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток 40
1.4.2. Применение метода оценки качества жизни у больных рассеянным склерозом при проведении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток 41
1.5. Использование метода оценки качества жизни для определения эффективности лечения при проведении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток 44
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 49
2.1. Общая характеристика больных 49
2.1.1. Критерии включения/ исключения пациентов 49
2.1.2. Клиническая и социально-демографическая и характеристика больных 51
2.2. Методы исследования 53
2.2.1. Характеристика программы трансплантации и оценка ее клинической эффективности у больных лимфомами 53
2.2.2. Характеристика программы трансплантации и оценка ее клинической эффективности у больных рассеянным склерозом 54
2.2.3. Исследование качества жизни 56
2.3. Дизайн исследования и сбор клинических данных 59
2.4. Характеристика групп сравнения 61
Для сравнения показателей качества жизни больных с соответствующими показателями у условно-здоровых респондентов были сформированы группы сравнения из базы данных популяционного исследования качества жизни. 61
2.5. Методы статистической обработки результатов 62
ГЛАВА 3. Комплексная оценка эффективности аутологичной трансплантации у больных лимфомами 64
3.1. Клиническая эффективность аутоТГСК у больных лимфомами 65
3.2. Оценка качества жизни у больных лимфомами при проведении аутоТГСК 69
3.2.1. Показатели качества жизни у больных лимфомами до аутоТГСК 69
3.2.2 Показатели качества жизни у больных лимфомами в разные сроки после аутоТГСК 76
3.2.3. Прогностическая значимость параметров качества жизни у больных лимфомами при проведении аутоТГСК 84
ГЛАВА 4. Комплексная оценка эффективности аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных рассеянным склерозом 87
4.1. Клиническая эффективность аутоТГСК у больных рассеянным склерозом 88
4.2. Показатели качества жизни у больных рассеянным склерозом при применении аутоТГСК 94
4.2.1. Показатели качества жизни до аутоТГСК 94
4.2.2 Показатели качества жизни в разные сроки после аутоТГСК 103
4.3. Анализ факторов, оказывающих влияние на исход аутоТГСК у больных рассеянным склерозом 120
Заключение 129
Выводы 146
Практические рекомендации 149
Список литературы 151
Список сокращений 179
Приложения 181
- Исследование качества жизни у больных лимфомами при проведении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
- Характеристика программы трансплантации и оценка ее клинической эффективности у больных лимфомами
- Показатели качества жизни у больных лимфомами до аутоТГСК
- Анализ факторов, оказывающих влияние на исход аутоТГСК у больных рассеянным склерозом
Введение к работе
Актуальность проблемы. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) является эффективным методом лечения многих гематологических, онкологических заболеваний и отдельных типов системных аутоиммунных заболеваний. Ежегодно в мире выполняется более 30 000 аутоТГСК, большей частью при лимфопролиферативных заболеваниях, причем количество трансплантаций постоянно увеличивается. В настоящее время аутоТГСК находит все более широкое применение и при лечении системных аутоиммунных заболеваний (рассеянный склероз, ревматические заболевания), позволяя влиять на иммунопатогенез заболевания на клеточном уровне [Brenner M., 2004; Marmont A., 2004; Burt R. et al., 2009; Snowden J. et al., 2012]. Вместе с тем, осложнения аутоТГСК оказывают значительное влияние на качество жизни больного как в ранние сроки после трансплантации, так и в отдаленном периоде [Cleeland C. et al., 2000; Hacker E.D., 2003; Anderson K.O et al., 2007]. В настоящее время при определении эффективности столь интенсивного метода лечения, как аутоТГСК, наряду с традиционными клиническими параметрами, важную роль играет оценка эффекта лечения, сделанная самим пациентом [EHA SWG Guidelines, 2012]. Информация о заболевании и лечении, полученная непосредственно от больного, относится к категории оценок, данных пациентом (patient-reported outcomes, PRO) [Acquadro et al., 2000; Doward L.C., McKenna S.P., 2004; Patrick D. et al., 2007; Bottomley A., et al., 2009]. Ключевой компонентой оценок, данных пациентом, является качество жизни больного [Fayers P. et al., 2007; Osoba D., 2011; Новик А.А., Ионова Т.И., 2012].
К настоящему времени проведено значительное количество исследований качества жизни у больных при применении аутоТГСК [Grant M. et al., 1992; Новик А.А. и соавт., 2011]. Проведенные исследования связаны, в основном, с решением задач по двум основным направлениям – сравнению качества жизни пациентов в отдаленном периоде после аутоТГСК с соответствующими показателями качества жизни здоровых [Wheadon M et al., 1994; Pidala J. et
al., 2010] и анализу состояния больных в раннем и позднем посттрансплантационном периоде [Winer E., et al., 1994; Kiss T.L. et al., 2002; Wong L. et al., 2010].
Данные о качестве жизни после аутоТГСК и их анализ могут быть полезны для
понимания механизмов и закономерностей патологических синдромов
посттрансплантационного периода, разработки эффективных терапевтических подходов и реабилитационных программ. Информация о качестве жизни позволяет выявить больных, которым необходима помощь в восстановлении физического, психического и эмоционального благополучия. Более того, данные о качестве жизни больного до трансплантации могут быть использованы для создания прогностических моделей выживаемости [Andrykowski M.A. et al, 2005; Bieri S., 2008; Hyun Ae Jung et al., 2012; Hamilton B. K. et al., 2015].
Принципиально новым направлением использования метода исследования качества жизни при проведении аутоТГСК является его применение для определения результатов трансплантации в качестве составляющей модели комплексной оценки эффективности лечения. Данная модель разработана для применения в клинической медицине и предусматривает определение двух типов ответа на лечение: клинического ответа (традиционная составляющая) и ответа на лечение, связанного с качеством жизни (PRO составляющая). Ответ на лечение, связанный с качеством жизни характеризует изменение состояния физических, психических и социальных функций больного после проведенного лечения [Новик A.А., Ионова Т.И., 2005]. Применение данной модели позволяет комплексно оценить результаты такого сложного и технологического метода лечения, как трансплантация. До настоящего времени приемлемость и информативность использования дихотомической модели для оценки результатов аутоТГСК в клинической практике не проводили. Таким образом, разработка и апробация нового метода оценки эффективности аутоТГСК является актуальной темой, открывающей уникальные возможности применения современных технологий в интересах клинической практики.
Цель исследования – совершенствование критериев эффективности аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных лимфомами и рассеянным склерозом с помощью внедрения модели комплексной оценки эффективности лечения.
Задачи исследования
-
Провести оценку клинической эффективности аутоТГСК у больных лимфомами.
-
Изучить показатели качества жизни у больных лимфомами в ранние и отдаленные сроки после аутоТГСК.
-
Установить прогностическое значение показателей качества жизни у больных лимфомами в отношении выживаемости после аутоТГСК.
-
Провести оценку клинической эффективности аутоТГСК у больных рассеянным склерозом; выявить прогностические факторы, оказывающие влияние на эффект трансплантации у больных с данной патологией.
-
Изучить показатели качества жизни у больных рассеянным склерозом в ранние и отдаленные сроки после аутоТГСК.
-
Апробировать и внедрить в клиническую практику модель комплексной оценки эффективности аутоТГСК у больных лимфомами и рассеянным склерозом.
Научная новизна работы
Впервые апробирован и внедрен в практику принципиально новый метод оценки эффективности аутоТГСК у больных лимфомами и рассеянным склерозом. Данный метод, разработанный на основании дихотомической модели определения эффективности лечения в клинической медицине, предусматривает комплексную оценку эффекта аутоТГСК, включающую применение наряду с традиционными клиническими, лабораторными и инструментальными методами исследования, изучение качества жизни больного. Установлено, что показатели ответа на лечение, связанного с качеством жизни, и клинического ответа не дублируют, а взаимно дополняют друг друга, подтверждая применимость и информативность для клинической практики модели комплексной оценки эффективности аутоТГСК. Обосновано применение метода оценки качества жизни у больных лимфомами и рассеянным склерозом для определения эффекта трансплантации.
Установлены закономерности изменения качества жизни у больных лимфомами в разные сроки после аутоТГСК. Продемонстрировано распределение пациентов с лимфомами в полной ремиссии заболевания после аутоТГСК согласно степени снижения качества жизни. Впервые определены прогностические возможности интегрального показателя (ИП) качества жизни для определения исхода трансплантации у больных лимфомами.
С использованием модели комплексной оценки эффективности аутоТГСК
продемонстрирована высокая эффективность данного метода лечения у больных рассеянным склерозом. Впервые продемонстрированы изменения качества жизни пациентов с ремиттирующим и прогрессирующим течением рассеянного склероза в отдаленные сроки после аутоТГСК. Выявлены прогностически благоприятные факторы, которые влияют на эффект трансплантации в данной группе больных.
Теоретическая и практическая значимость работы
Разработанные и апробированные в исследовании методы оценки эффективности аутоТГСК позволяют комплексно анализировать результаты такого высокотехнологичного метода лечения, как трансплантация, у больных лимфомами и рассеянным склерозом и получать полноценную информацию о состоянии пациентов на основании данных объективного обследования и оценок, данных самими пациентами. Выявленные в работе закономерности изменения параметров качества жизни больных лимфомами и рассеянным склерозом в раннем и позднем посттрансплантационном периоде позволяют оптимизировать дальнейшие лечебные и реабилитационные мероприятия после аутоТГСК.
Продемонстрированные в исследовании данные клинического ответа и изменения параметров качества жизни у больных РС после аутоТГСК свидетельствуют о значительных возможностях этого метода у данной категории пациентов и позволяют рассматривать его одним из наиболее перспективных в лечении больных с различными вариантами течения заболевания. Выявленные в результате исследования прогностически благоприятные факторы, которые могут оказывать влияние на эффект трансплантации у больных рассеянным склерозом, – ремиттирующий вариант течения заболевания, степень инвалидизации по индексу EDSS менее 3,5 баллов, длительность заболевания менее 5 лет, возраст пациентов младше 30 лет – позволят обоснованно подойти к отбору пациентов для аутоТГСК и обеспечить максимальную эффективность трансплантации в данной группе больных.
Показано, что использование ИП качества жизни у больных лимфомами позволяет проводить однозначную и информативную интерпретацию данных качества жизни в ранние и отдаленные сроки после аутоТГСК. Продемонстрировано прогностическое значение ИП качества жизни у больных лимфомами в отношении исхода трансплантации, что может быть использовано в клинической практике, наряду с традиционными параметрами, для определения прогноза выживаемости. Предложенный и апробированный в работе метод выявления пациентов с полной ремиссией лимфомы, но имеющих существенное снижение параметров качества жизни, важен при разработке мероприятий по дополнительному обследованию и лечению этих пациентов.
Таким образом, внедрение нового метода оценки эффективности трансплантации в
различных группах больных продемонстрировало его информативность и приемлемость в
клинической практике и позволило усовершенствовать критерии оценки эффекта аутоТГСК у
больных лимфомами и рассеянным склерозом.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Оценка качества жизни больного при проведении аутоТГСК, наряду с клиническими, лабораторными и инструментальными методами исследования, позволяет получить полное представление об изменениях в состоянии больного в процессе лечения и комплексно оценить эффективность трансплантации.
-
Общая и бессобытийная выживаемость у больных лимфомами после аутоТГСК соответствуют данным международных исследований; показатели выживаемости у больных с химиочувствительной опухолью существенно выше, чем у пациентов с химиорезистентной опухолью.
-
Показатели качества жизни у больных лимфомами после аутоТГСК улучшаются. В раннем посттрансплантационном периоде (Д+90 и Д+180) показатели физического, психологического и социального функционирования незначительно отличаются от соответствующих значений до трансплантации. Улучшение показателей качества жизни происходит через 1 год после трансплантации с сохранением положительных изменений в отдаленные сроки после лечения.
-
В отдаленные сроки после трансплантации у большинства больных злокачественными лимфомами в полной ремиссии заболевания показатели качества жизни соответствуют значениям популяционной нормы.
-
Показатели выживаемости у больных лимфомами с отсутствием или незначительным снижением ИП качества жизни до аутоТГСК выше, чем у пациентов со значительным или критическим снижением ИП качества жизни, что свидетельствует о прогностических возможностях ИП качества жизни до трансплантации в данной популяции больных.
-
АутоТГСК является эффективным методом лечения рассеянного склероза. Клинический ответ на лечение в виде стабилизации заболевания или улучшения сохраняется у большинства больных в отдаленные сроки после трансплантации. Показатели пятилетней бессобытийной выживаемости у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом выше, чем с прогрессирующим течением заболевания.
-
АутоТГСК приводит к существенному улучшению качества жизни больных рассеянным склерозом. Показатели качества жизни у больных с данной патологией до трансплантации значительно ниже, чем у условно здоровых респондентов. Через 1 год после трансплантации происходит выраженное улучшение показателей качества жизни с сохранением положительной динамики в отдаленные сроки после лечения.
-
Прогностически благоприятными факторами, влияющими на эффект трансплантации у больных рассеянным склерозом, являются ремиттирующий вариант течения заболевания,
степень инвалидизации по индексу EDSS менее 3,5 баллов, длительность заболевания менее 5 лет, возраст пациентов младше 30 лет.
Внедрение результатов работы в практику
Разработанные методы комплексной оценки эффективности аутологичной
трансплантации в настоящее время применяются в лечебной работе клиники гематологии и клеточной терапии им. А.А. Максимова ФГБУ "НМХЦ им. Н.И. Пирогова" Минздрава России (Москва), а также в программах научных исследований, проводимых в ФГБУ "НМХЦ им. Н.И. Пирогова" Минздрава России (Москва), Научно-методическом центре мониторинга качества жизни (Москва) и Межнациональном центре исследования качества жизни (Санкт-Петербург). Разработанные в диссертационном исследовании методы комплексной оценки эффективности аутологичной трансплантации используются в научных программах, координируемых Научной рабочей группой «Качество жизни и симптомы» Европейской гематологической ассоциации (EHA). Материалы диссертации используются при чтении лекций и на семинарских занятиях на кафедре гематологии и клеточной терапии Института усовершенствования врачей ФГБУ "НМХЦ им. Н.И. Пирогова" Минздрава России.
Степень достоверности и апробация результатов
Достоверность результатов исследования подтверждается большим объемом
наблюдений, наличием разработанного для данного исследования протокола, выбором информативных и чувствительных оцениваемых показателей, использованием современной методологической базы и статистических методов анализа, соответствующих цели и задачам исследования, современных статистических программ для обработки материалов.
Основные положения диссертационной работы доложены на VII международном симпозиуме, посвященный памяти Раисы Максимовны Горбачевой «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей и взрослых», 19-21 сентября 2013 г., Астана, Республика Казахстан; V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные аспекты исследования качества жизни в здравоохранении», 15–16 ноября 2013 г., Москва; VII научно-практической конференции. «Современная гематология. проблемы и решения», 31 октября - 01 ноября 2013 г., Москва; заседании Эстонского общества гематологов. 4 октября 2013 г., Тарту, Эстония; XX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», 15-19 апреля 2013 г., Москва; 39-ом конгрессе Европейской группы трансплантации костного мозга (EBMT), 7-10 апреля 2013 г., Лондон; XXI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», 7-11 апреля 2014 г., Москва; Всеармейской юбилейной конференции, посвященной 140-летию со дня рождения А.А. Максимова «От
унитарной теории кроветворения до трансплантации костного мозга», 23 октября 2014 г., Санкт-Петербург; XXII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», 6-10 апреля 2015 г., Москва.
Апробация диссертации состоялась 26 мая 2015 г. в ФГБУ "НМХЦ им. Н.И.Пирогова" Минздрава России (Москва).
По теме диссертации опубликовано 88 печатных работ, из них 29 в российских и 59 в зарубежных изданиях, 11 статей в журналах, рекомендованных в Перечне ВАК.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 188 страницах, состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, 2 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и 3 приложений. Работа иллюстрирована 22 таблицами, 39 рисунками. Библиография включает 271 источник литературы, из которых 30 работ отечественных и 241 зарубежных авторов.
Исследование качества жизни у больных лимфомами при проведении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
Высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных стволовых кроветворных клеток (аутоТГСК) широко используется при лечении лимфом с прогностически неблагоприятными вариантами течения заболевания. На сегодняшний день аутоТГСК является терапией, позволяющей достичь наилучших результатов лечения у пациентов этой группы с неблагоприятным прогнозом. Применение аутоТГСК при химиочувствительном рецидиве лимфомы в большинстве случаев является методом выбора, эффективность которого подтверждена в многочисленных рандомизированных исследованиях [9, 86, 96, 115, 124, 220]. Так в проспективном рандомизированном исследовании PARMA, включивших пациентов с агрессивными лимфомами с первым химиочувствительным рецидивом общая и бессобытийная выживаемость в группе аутоТГСК составила 46% и 53% по сравнению с 12% и 32% в группе, получившей только высокодозную химиотерапию [208]. Применение трансплантации в качестве консолидирующей терапии после высокодозной химиотерапии позволило увеличить общую выживаемость с 56% до 70% у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны, характеризующейся крайне агрессивным течением и плохим прогнозом [86, 118]. Также доказано преимущество трансплантации перед поддерживающей терапией интерфероном- у пациентов с химиочувствительной фолликулярной лимфомой. Выживаемость без прогрессирования заболевания в группе трансплантации составила 65% по сравнению с 33% в группе поддерживающей терапии [95, 127]. Применение трансплантации в качестве консолидирующей терапии первой линии при периферической Т-клеточной лимфоме, характеризующейся крайне плохим прогнозом позволило достигнуть 5-летней общей выживаемости у 60% пациентов по сравнению с 20% больных, получивших только химиотерапию [85, 119, 124, 202]. При позднем (более 1 года) химиочувствительном рецидиве лимфомы Ходжкина аутоТГСК является методом выбора. В рандомизированном исследовании, проведенном в данной группе пациентов, применение ВХТ с аутоТГСК после 2-х курсов химиотерапии по программе dexaBEAM позволило достигнуть 3-х летней выживаемости без прогрессирования заболевания у 55% пациентов по сравнению с 34% больных, получивших 4 курса химиотерапии dexaBEAM без консолидирующей ТГСК [81, 163, 240]. Основными показаниями к аутоТГСК при лимфоме Ходжкина являются: первый химиочувствительный рецидив, недостаточная эффективность химиотерапии 1-й линии и, в качестве терапии "спасения", прогрессирование заболевания. Причем выживаемость напрямую связана с опухолевым ответом на предтрансплантационную химиотерапию "спасения". В исследовании эффективности трансплантации при лимфоме Ходжкина у 6373 пациентов, пролеченных с 1998 по 2008 годы, 3-х летняя выживаемость в группе полной ремиссии составила 82%, частичной ремиссии - 70% и 51% - при химиорезистентном варианте заболевания [81, 163]. Аналогичные данные получены и в регистре CIBMTR у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой. В исследование было включено 6790 больных в период с 2000 по 2009 годы. 3-х летняя выживаемость при химиочувствительном рецидиве составила 62%, по сравнению с 37% в группе пациентов с химиорезистентной лимфомой [124, 252, 253]. Оценка эффективности трансплантации является важной составляющей лечения и проводится при помощи традиционного инструментального обследования (компьютерная томография, позитронно-эмиссионная томография), позволяющего оценить ответ опухоли на лечение. Выделяют следующие критерии опухолевого ответа на лечение (International Workshop to standardize response criteria for Non-Hodgkin s lymphomas, 1999 [73]): полная ремиссия (ПР): отсутствие любых признаков лимфомы, подтверждённое на момент обследования; частичная ремиссия (ЧР) - уменьшение размеров опухолевого образования, наибольшего до начала лечения, более чем на 50% (при измерении двух диаметров) при отсутствии появления (увеличения) других опухолевых образований; cтабилизация заболевания (Ст) - отсутствие изменений размеров опухолевых образований; прогрессирование заболевания (Пр) - появление новых опухолевых образования, или увеличение размеров хотя бы одного из ранее существовавших опухолевых образований более чем на 25%, или появление (возобновление) В-симптомов до истечения 3 месяцев после констатации стабилизации заболевания или ремиссии (ПР, ЧР); рецидив (Р) - появление новых опухолевых образований, или увеличение размеров хотя бы одного из ранее существовавших опухолевых образований > 50%, по прошествии 3 месяцев после констатации стабилизации заболевания или ремиссии. Опухолевый ответ является ключевым показателем эффективности противоопухолевого лечения в клинической практике и клинических исследованиях. Другим важным критерием эффективности противоопухолевого лечения является выживаемость. Основными видами выживаемости, которые оценивают при определении эффективности аутоТГСК, является общая и бессобытийная выживаемость.
В современной онкогематологии при оценке результатов лечения все большее значение приобретает информация об исходах лечения, полученная непосредственно от пациента, т.е. данные о его качестве жизни. В недавно опубликованных рекомендациях Научной рабочей группы «Качество жизни и симптомы» Европейской гематологической ассоциации качество жизни больного относится к одному из критериев эффективности лечения пациентов с онкогематологическими заболеваниями [201]. К настоящему времени выполнены исследования, посвященные изучению качества жизни пациентов с лимфомами после аутоТГСК [15, 48, 91, 144, 155, 179, 242]. Известно, что эффект аутоТГСК у больных лимфомами зависит от прогностических факторов, которые могут влиять на исход трансплантации. Проведен ряд исследований, ставивших своей целью выявить предикторы неблагоприятного прогноза проведения трансплантации. Все прогностические факторы могут быть разделены на две основные группы: факторы, связанные с заболеванием (стадия, уровень ЛДГ, гемоглобин, опухолевый ответ на предшествующую терапию, цитогенетические и молекулярно-генетические маркеры и др.) и факторы, связанные с пациентом (пол, возраст, общесоматический статус). На основании вышеуказанных факторов разработаны общеизвестные международные прогностические индексы, например International Prognostic Score (IPS) для лимфомы Ходжкина и International Prognostic Index (IPI) для агрессивных неходжкинских лимфом [136, 139, 228, 236, 240, 244]. Однако наиболее важным прогностическим фактором в плане общей выживаемости после ТГСК является химиочувствительность лимфомы, т. е. достижение ПР и ЧР после 2-х предтрансплантационных курсов химиотерапии, что подтверждено данными ряда рандомизированных исследований [81, 115, 119, 127, 163, 253]. В последнее время показаны прогностические возможности показателей качества жизни у больных лимфомами в отношении исхода заболевания [26, 149, 151, 152]. Показатели качества жизни у больных лимфомами до трансплантации также могут влиять на результаты трансплантации.
Характеристика программы трансплантации и оценка ее клинической эффективности у больных лимфомами
Высокая эффективность ВИСТ с ТГСК также была показана и в исследовании Su et al, в которое было включено 15 пациентов с вторично прогрессирующим вариантом рассеянного склероза и индексом инвалидизации по шкале EDSS 4,5 - 7,5 баллов (медиана EDSS - 6,0 баллов). В качестве режима кондиционирования использовалась программа BEAM. У 6 пациентов было отмечено стойкое улучшение неврологической картины заболевания, у 4-х - стабилизация в течении заболевания. Прогрессирование заболевание после трансплантации зарегистрировано у 5 больных. Выживаемость без прогрессирования заболевания в течение 49 мес. составила 63,8%. Применение системы селекции на аппарате CliniMACS не приводило к улучшению результатов лечения [77].
В России основателем и координатором программы ВИСТ с ТГСК при АИЗ являлся профессор А. Новик. Под его руководством в 1999 году в Санкт-Петербурге проведена первая в России трансплантация больной с тяжелой прогрессирующей формой РС. С 2005 по 2011 гг. в исследовании Российской кооперативной группы клеточной терапии под руководством проф. А. Новика приняли участие 132 пациента с различными формами и стадиями РС. Проф. А. Новиком была разработана и внедрена концепция ВИСТ с ТГСК при РС. В зависимости от стадии заболевания больным проводили раннюю трансплантацию, этапную трансплантацию или трансплантацию спасения. В анализ клинической эффективности было включено 119 пациентов, у которых срок наблюдения составил более 9 мес. У всех пациентов, кроме одного, был зарегистрирован ответ на терапию: из них у 55 больных наблюдалось клиническое улучшение; у 63 – стабилизация заболевания. Результаты исследования свидетельствуют о высокой клинической эффективности ВИСТ+ТГСК при РС. Авторами сделан вывод, что данный метод лечения приводит к остановке прогрессирования заболевания у больных с различными формами и стадиями РС, однако преимущество должно отдаваться проведению ранней ТГСК [29, 30, 223, 224, 225, 226, 227].
Аналогичные результаты были получены и в других странах [68, 70, 109, 114]. Так в Швеции в исследование было включено 52 пациента, 83% пациентов имели ремиттирующий вариант течения РС. Медиана периода наблюдения составила 47 мес. 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 87%, 5-летняя выживаемость без появления новых очагов при МРТ - 85%. У больных с прогрессирующим рассеянным склерозом, выживаемость без прогрессирования заболевания по индексу инвалидизации EDSS составила 77%. В общей группе, выживаемость без признаков заболевания (без рецидива, прогрессирования, новых очагов при МРТ) составила 68%. Наличие очагов, накапливающих контрастный препарат перед трансплантацией кроветворных стволовых клеток являлось благоприятным факторов в отношении выживаемости без признаков заболевания (79% и 46%). Не было зарегистрировано летальных исходов и тяжелых неконтролируемых осложнений. Из побочных эффектов, наиболее часто отмечались герпетическая инфекция (15%) и дисфункция щитовидной железы (8,4%) [60].
В настоящее время изучение эффективности ТГСК при РС проводится в рамках крупного международного многоцентрового исследования по протоколу HALT-MS. HALT-MS – клинический протокол, проводящий оценку эффективности и безопасности высокодозной иммуносупрессивной терапии с трансплантацией кроветворных стволовых клеток у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом, при неэффективности современной иммуномодулирующей терапии в течение 18 мес. Пациентам проводится кондиционирование по протоколу BEAM+АТГ (кармустин, этопозид, цитарабин, мелфалан, антитимоцитарный глобулин) с последующей реинфузией чистой фракции CD34+ клеток. Протокол подразумевает 5-летний период наблюдения после трансплантации. Авторами представлены первые результаты 3-х летнего периода наблюдения за 25 пациентами. 3-х летняя безсобытийная выживаемость составила 78,4%, 3-х летняя выживаемость без прогрессирования заболевания и безрецидивная выживаемость составила 90,9% и 86,3% соответственно. Не было зарегистрировано летальных исходов и тяжелых неконтролируемых осложнений. Авторами также отмечено улучшение в неврологическом статусе и параметрах качества жизни пациентов [186]. В самом крупном одноцентровом исследовании, проведенном в США, было включено 145 больных. Пациенты получили высокодозную иммуносупрессивную терапию циклофосфамидом в дозе 200 мг/кг в комбинации с тимоглобулином (129 пациентов) или алемтузумабом (22 пациента) и последующей реинфузией кроветворных стволовых клеток (не обработанных методом магнитного сортинга). Медиана периода наблюдения составила 2 года. Медиана индекса инвалидизации EDSS в группе уменьшилась с 4,0 до 3,0 баллов через 2 года и до 2,5 баллов через 4 года после трансплантации. Значительное улучшение (более 1,0 балла по шкале EDSS) отмечено у 41 (61%) пациента через 2 года и у 23 (79%) пациентов через 4 года после трансплантации. 4-х летняя выживаемость без прогрессирования заболевания и безрецидивная выживаемость составили 87% и 80% соответственно. Авторами также отмечено значительное улучшение в неврологическом статусе по шкалам NRS (Neurological Rating Scale) и MSFS (Multiple Sclerosis Functional Composite). Также зарегистрировано снижение объема очагов демиелинизации в режиме Т2 при магнитно-резонансной томографии до, и через 4 года после трансплантации (медиана 8,57 и 5,74 см3 соответственно). Не было зарегистрировано летальных исходов и тяжелых неконтролируемых осложнений [61].
Инструментальный и лабораторный мониторинг также подтвердил высокую эффективность ТГСК при РС. С 2000 года все полученные результаты по данным МРТ подтвердили практически 100%-ную редукцию активности иммуновоспалительного процесса после трансплантации с длительным сохранением эффекта [52, 62]. Также продемонстрировано, что атрофия головного мозга, которая, как казалось, продолжается после трансплантации и является результатом регресса отека, уменьшается через два года после проведения ТГСК [53, 76, 168]. Следовательно, у пациентов с выраженным иммуновоспалительным компонентом в ЦНС отмечается значительное снижение инвалидизации после трансплантации. У пациентов с длительным анамнезом и первично-прогрессирующим течением, т.е. в случае преобладания нейродегенеративного компонента, положительный эффект может не наблюдаться. Выполненные иммунологические исследования продемонстрировали, что длительный положительный эффект ТГСК, по-видимому, объясняется не только иммуносупрессивным действием режима кондиционирования - после ТГСК может иметь место и ремодуляция иммунной системы [123, 134, 169].
Показатели качества жизни у больных лимфомами до аутоТГСК
Из табл. 3.3 - 3.6 и рис. 3.8 видно, что через 3 мес. после трансплантации по большинству шкал произошло некоторое ухудшение параметров качества жизни. Через 6 мес. после трансплантации показатели по большинству шкал качества жизни сходны с таковыми до аутоТГСК, за исключением показателей по шкале социального функционирования. Существенные изменения зарегистрированы через 1 год после трансплантации. Улучшение обнаружено по всем шкалам опросника за исключением шкалы ролевого эмоционального функционирования: физическое функционирование (до аутоТГСК - 67,1, Д+360 – 79,7, р=0,002), ролевое физическое функционирование (до аутоТГСК - 40,1, Д+360 – 62,7, р=0,001), боль (до аутоТГСК - 74,6, Д+360 – 83,5, р=0,03), общее здоровье (до аутоТГСК - 58,7, Д+360 – 62,2, р=0,03), жизнеспособность (до аутоТГСК - 58,1, Д+360 – 66,5, р=0,008) социальное функционирование (до аутоТГСК - 68,8, Д+360 – 85,3, р=0,0001), психическое здоровье (до аутоТГСК - 66,3, Д+360 – 72,0, р=0,007). Также произошло значимое улучшение ИП качества жизни (до аутоТГСК – 0,38, Д+360 – 0,55, р=0,0001).
Показатели качества жизни в отдаленные сроки после трансплантации существенно выше, чем в предтрансплантационный период. В отдаленные сроки после трансплантации статистически значимые различия по сравнению с предтрансплантационными показателями выявлены для шкал физическое функционирование (до аутоТГСК - 67,1, Д 1 года – 77,9, р=0,008), ролевое физическое функционирование (до аутоТГСК - 40,1, Д 1 года – 72,0, р=0,003), боль (до аутоТГСК - 74,6, Д 1 года – 85,0, р=0,02), жизнеспособность (до аутоТГСК - 58,1, Д 1 года – 65,8, р=0,03), социальное функционирование (до аутоТГСК - 68,8, Д 1 года – 84,5, р=0,003). Значение ИП качества жизни в отдаленные сроки после аутоТГСК также существенно выше, чем до трансплантации (0,38 против 0,55, р=0,002). Таким образом, после трансплантации происходит постепенное улучшение параметров качества жизни больных лимфомами. Статистически значимые изменения по сравнению с предтрансплантационными значениями выявлены по большинству шкал опросника SF-36 через 1 год после аутоТГСК и в отдаленном периоде (медиана 24 мес.).
На основании полученных данных можно сделать заключение о закономерностях изменения качества жизни после аутоТГСК. Параметры качества жизни больных злокачественными лимфомами в раннем посттрансплантационном периоде (Д+90 и Д+180) незначительно отличаются от соответствующих значений до трансплантации. Улучшение параметров качества жизни происходит только через 1 год после аутоТГСК с дальнейшим улучшением в отдаленные сроки после лечения. Дополнительно была проведена стратификация больных по степени снижения ИП качества жизни в различные периоды после аутоТГСК. Через 12 мес. и в отдаленном периоде (медиана периода наблюдения 24 мес.) снижается количество пациентов, имеющих значительное и критическое снижение ИП качества жизни: до аутоТГСК значительное или критическое снижение ИП качества жизни зарегистрировано у 31% пациентов; через 12 мес. после аутоТГСК – у 12% пациентов. В отдаленном периоде значительное или критическое снижение ИП качества жизни сохранялось у 10% больных. В тоже время отмечено увеличение пропорции пациентов с отсутствием и незначительным снижением ИП качества жизни: до аутоТГСК отсутствие и незначительное снижение ИП качества жизни зарегистрировано у 38% и 19% пациентов соответственно; через 12 мес. после аутоТГСК отсутствие и незначительное снижение ИП качества жизни зарегистрировано у 58% и 11% пациентов, соответственно; в отдаленном периоде отсутствие и незначительное снижение ИП качества жизни зарегистрировано у 68% и 2% пациентов, соответственно.
Отдельно был проведен анализ показателей качества жизни у пациентов с полной ремиссией лимфомы в отдаленном периоде после аутоТГСК (n=37). На рис. 3.9 представлено распределение больных лимфомами в полной ремиссии заболевания согласно степени снижения ИП качества жизни. У 71% больных злокачественными лимфомами в полной ремиссии заболевания в отдаленные сроки после трансплантации показатели качества жизни не отличались от соответствующих значений в популяционной норме; у 14% больных наблюдалось незначительное или умеренное снижение ИП качества жизни. При этом у 15% больных имело место значительное или критическое снижение ИП качества жизни. Пациенты в полной ремиссии заболевания, имеющие в отдаленные сроки после трансплантации значительное или критическое снижение ИП качества жизни, нуждаются в дальнейшем мониторинге и применении программ посттрансплантационной реабилитации.
Анализ факторов, оказывающих влияние на исход аутоТГСК у больных рассеянным склерозом
В настоящее время, аутоТГСК является методом выбора при лечении рецидивирующих форм лимфом, множественной миеломы и других онкогематологических заболеваний. Все шире находит применение данный метод и в лечении широкого круга системных аутоиммунных заболеваний, в том числе РС [65, 67, 68, 105, 108, 131, 156]. В настоящее время аутоТГСК при РС применяется в ряде стран Европы, Северной и Южной Америки и Азии. Имеющиеся данные позволяют утверждать о высокой эффективности трансплантации, даже при злокачественных и резистентных к стандартной терапии вариантах РС [156, 160, 187, 206, 270]. При этом не существует общепринятых стандартных критериев отбора пациентов и прогностических факторов исхода трансплантации [190, 207, 212, 215]. Внедрение данного инновационного метода лечения аутоиммунных заболеваний предусматривает разработку и современных принципов оценки эффективности лечения, изучения прогностически благоприятных в плане исхода трансплантации факторов и оптимизации критериев отбора пациентов [30, 225, 235, 245, 247]. Применение интенсивных методов терапии требует использования комплексного подхода при оценке эффекта лечения. В последнее время в медицинском научном сообществе при определении эффективности лечения все большее внимание уделяется оценкам, полученным от самого пациента. Таким образом, наряду с современными лабораторными и инструментальными методами оценки эффективности аутоТГСК, следует учитывать информацию о качестве жизни пациентов. В настоящее время метод оценки качества жизни применяется в исследованиях, посвященных определению эффективности лечения, экспертизе новых лекарственных препаратов, разработке прогностических моделей, а также в фармакоэкономических исследованиях [18, 34, 46, 97, 121, 201]. Метод оценки качества жизни имеет серьезные перспективы применения в клинической практике в качестве дополнительного показателя, характеризующего общее состояние больного до начала специфической терапии, на различных этапах лечения, а также в раннем и отдаленном периодах после его завершения [45, 89, 92, 99, 125]. Применение метода оценки качества жизни в качестве дополнительной независимой составляющей для определения эффективности аутоТГСК позволит комплексно, с учетом мнения пациента, оценить краткосрочные и отдаленные эффекты трансплантации. Для реализации данного подхода при проведении аутоТГСК целесообразным является применение дихотомической модели комплексной оценки эффективности лечения в клинической медицине [6]. До настоящего времени апробацию данной модели у больных лимфомами и рассеянным склерозом при проведении трансплантации не проводили. Таким образом, в результате выполненного исследования, впервые апробирован и внедрен в клиническую практику принципиально новый методологический подход к оценке эффективности аутологичной трансплантации у больных лимфомами и рассеянным склерозом. Принимая во внимание факт того, что выявлены прогностические возможности показателей качества жизни у больных лимфомами, дополнительной задачей исследования было изучить прогностическое значение интегрального показателя качества жизни в отношении исходов трансплантации у пациентов с лимфомами. Полученные данные могут быть использованы в дальнейшем для усовершенствования прогностических моделей выживаемости у больных лимфомами. Еще одним важным направлением исследования, учитывая отсутствие строгих критериев отбора больных РС к проведению аутоТГСК, было выявление прогностически благоприятных факторов, которые влияют на эффект трансплантации и могут рассматриваться как значимые при определении показаний к проведению трансплантации в данной группе больных.
В результате исследования на основании дихотомической модели определения эффективности лечения в клинической медицине была разработана и апробирована модель комплексной оценки эффективности трансплантации у больных лимфомами. Применение данной модели состояло в определении двух типов ответа на лечение – опухолевого ответа (клиническая составляющая) и ответа на лечение, связанного с качеством жизни (PRO-cоставляющая). При определении ответа на лечение, связанного с качеством жизни, проводили оценку качества жизни до и в разные сроки после аутоТГСК. Отдельно анализировали распределение пациентов согласно степени снижения ИП качества жизни до и в разные сроки после трансплантации. Оценку качества жизни выполняли в соответствии с разработанным для данного исследования протоколом. Апробация данного подхода проведена в группе 124 больных лимфомами, которым выполнена аутоТГСК.
На первом этапе проведена оценка клинического ответа у больных лимфомами. АутоТГСК проведена в подавляющем большинстве случаев (83% пациентов) при химиочувствительном рецидиве или прогрессировании лимфомы. По жизненным показаниям при химиорезистентных формах лимфомы трансплантация проведена 21 (17%) пациенту. В результате исследования показана высокая эффективность аутоТГСК - через 3 мес. после трансплантации опухолевый ответ в виде ПР и ЧР зарегистрирован у 85% больных и сохранялся у 82,6% пациентов в отдаленном периоде (медиана 24 мес.). Пятилетняя выживаемость без прогрессирования/рецидива заболевания составила 64%, а общая пятилетняя выживаемость - 72%, что соответствует данным ряда международных исследований [19, 164, 252, 253].