Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Современные представления о значении величины опухолевого клона и биологических особенностей клональных плазматических клеток при множественной миеломе (обзор литературы)
1.1 Методы количественного определения величины опухолевого клона (опухолевой нагрузки) .14
1.2 Методы определения биологических особенностей опухолевого клона .31
1.3 Лабораторные параметры, отражающие количественные и качественные характеристики опухолевых клеток 40
1.4 Диагностика и стадирование множественной миеломы 44
1.5 Оценка эффективности лечения множественной миеломы . 52
ГЛАВА 2 Общая характеристика больных и методы исследования
2.1 Характеристика исследуемой группы больных. 57
2.2 Методы исследования .62
2.3 Статистическая обработка полученных данных 65
ГЛАВА 3 Результаты исследования
3.1 Сравнительный анализ методов исследования, характеризующих величину опухолевой нагрузки. 66
3.2 Гетерогенность биологических характеристик клональных плазматических клеток и их влияние на клинические проявления, прогноз и результаты лечения множественной миеломы 73
3.3 Влияние скорости изменения величины опухолевой нагрузки в ходе терапии на ее эффективность .105
ГЛАВА 4 Обсуждение 108
Выводы .135
Практические рекомендации 137
Список сокращений 138
Список литературы
- Методы определения биологических особенностей опухолевого клона
- Оценка эффективности лечения множественной миеломы
- Методы исследования
- Влияние скорости изменения величины опухолевой нагрузки в ходе терапии на ее эффективность
Методы определения биологических особенностей опухолевого клона
Прямые методы определения величины опухолевого клона Прямые методы - это методы, которые позволяют увидеть, «потрогать» опухолевый субстрат, определить его количество, объем, отношение к другим структурам. К таким методам можно отнести аспирационную и трепанобиопсии костного мозга, рентгенологические методы обследования (рентгенография, КТ, МРТ, ПЭТ, ПЭТ-КТ). Каждый из методов определения величины опухолевого клона обладает индивидуальными особенностями, степенью информативности и недостатками. Однако, проведение диагностики и определение распространенности заболевания невозможно без применения прямых методов, а х результаты сложно интерпретировать ошибочно.
Аспирационная биопсия костного мозга
Впервые в 1929 г. М.И. Аринкин предложил прижизненное исследование аспирата КМ из грудины для диагностики ММ [6]. Необходимость и диагностическая значимость проведения аспирационной биопсии КМ объясняется патогенезом заболевания [118]. Клональные плазматические клетки постзародышевого центра лимфатического узла мигрируют в костный мозг, где происходит их аккумуляция и пролиферация. Опухолевую массу рассчитывают путем подсчета процента ПлК от общего количества миелокариоцитов при оценке 200 клеток КМ. Оценка величины опухолевого клона является одним из критерием диагностики и отличительной чертой MM от других плазмоклеточных заболеваний (например, солитарных плазмоцитом) [43]. По рекомендациям Международной группы по изучению множественной миеломы (IMWG), оценка костномозговой инфильтрации ПлК дл постановки диагноза должна быть основана на аспирационной и/или трепанобиопсии костного мозга.
Степень опухолевой нагрузки является одним из главных критериев при дифференциальной диагностике МГНГ и ММ (тлеющей, симптоматической). Моноклональная гаммапатия неопределенного генеза характеризуется наличием небольшой пухолевой инфильтрации (менее 10%), диагноз ММ подтверждается при обнаружении 10 и более процентов ПлК в КМ. Однако, у 3 5% пациентов с ММ при исследовании КМ выявляется менее 10% ПлК, что не противоречит диагнозу при наличии других признаков заболевания. Получение при аспирационной биопсии «нормального» КМ может быть обусловлено очаговым или интерстициальным вариантами инфильтрации, снижением объема гемопоэтической ткани пожилых пациентов и требует проведения дополнительных исследований [153]. С увеличением объема опухолевого клона происходит угнетение нормального гемопоэза, что приводит к развитию анемии, нейтропении, тромбоцитопении и появлению соответствующих клинических проявлений [55]. Так в ходе недавних крупных исследований была выявлена закономерность между степенью опухолевой инфильтрации и скоростью появления CRAB-синдрома у больных с леющей ММ. По данным аспирационных биопсий, проведенных в клинике May o, только у 2% (6/276) пациентов уровень плазматических клеток в КМ был более 60%. Медиана беспрогрессивной выживаемости составила всего 7,7 месяцев, при этом 5/6 пациентов в течение 14 месяцев умерли или прогрессировали в симптоматическую ММ [149]. Для подтверждения значимости 60-ти процентного порога опухолевой инфильтрации было проведено дополнительное исследование пациентов с тлеющей ММ. Только у 3% (21/651) пациентов уровень ПлК в костном мозге превышал 60%. Прогрессирование в активную ММ в течение 2 лет было констатировано у 95% (20/21). Это послужило толчком для включения этого показателя в критерии, сигнализирующие о необходимости начала специфической противоопухолевой терапии, даже при отсутствии CRAB-синдрома.
В отличие от других злокачественных гематологических заболеваний, в настоящее время, при ММ мало внимания уделяется роли морфологических характеристик (зрелые, промежуточные, незрелые, плазмобластные .п.) плазматических клеток. Морфологические особенности плазмоцитов не отражают биологические особенности опухолевого клона и не обладают значимой прогностической информативностью применении современных лекарственных препаратов [61]. Таким образом, величина опухолевого клона, определяемая с помощью цитологического исследования, может значительно варьировать вследствие очагового поражения КМ. Однако, аспирационная биопсия остается простой и удобной диагностической манипуляцией я выявления повышенной пролиферации плазматических клеток. Трепанобиопсия костного мозга Метод прижизненного гистологического исследования КМ, полученного путем трепанобиопсии, стали применять с 50-х гг. XX столетия. Этот метод позволяет более точно оценить объем инфильтрации ПлК, состояние гемопоэтической ткани и костномозгового микроокружения, что также позволяет избежать повторной аспирации КМ при ее сомнительных результатах.
Применение иммуногистохимического метода (ИГХ) с использованием специфических моноклональных антител улучшает выявление клональных ПлК и оценку степени опухолевой нагрузки [45]. Объем опухолевой массы, как и состав КМ оценивают по принципу Delesse. Принцип гласит, что объемы компонентов гетерогенной системы относятся так же, как площади этих компонентов в сечении. Это значит, что для оценки соотношения объемов опухолевой инфильтрации миелоидной ткани достаточно измерить с помощью морфометрических окулярных сеток соотношения площадей, которые занимают опухолевая инфильтрация и миелоидная ткань на гистологическом срезе. Долю инфильтрации, как правило, выражают в процентах [10]. Степень опухолевой нагрузки варьируется от маленьких скоплении до диффузного и даже 100% поражения костного мозга. В зависимости от количества и расположения плазматических клеток среди клеточных элементов миелоидной ткани выделяют 3 типа инфильтрации: интерстициальная, очаговая (нодулярная) и диффузная [140]. При изучении типов инфильтрации было выявлено, что интерстициальный и очаговый характер сопровождались сохранением нормального гемопоэза. Напротив, результатом диффузного поражения являлось угнетение костномозгового кроветворения. S. Stifter и соавторы провели сравнительный анализ информативности аспирационной и трепанобиопсии у пациентов с ММ. При трепанобиопсии пациенты имели 47,7 ± 24,8% поражения костного мозга, тогда как при аспирационной биопсии эти показатели находились в диапазоне 30,6 ± 17,1%. Пациенты с I/II стадией по системе стадирования Дьюри-Салмона (СДС) имели значительно меньше ПлК по сравнению с III стадией. Общая выживаемость была короче у пациентов с уровнем ПлК более 25% по данным аспирационной биопсии и при диффузном типе инфильтрации по данным трепанобиопсии [170].
Исследование только аспирата КМ может быть достаточным для постановки диагноза, однако метод трепанобиопсии является более информативным, поскольку обеспечивает корректную оценку гемопоэза и объема плазмоклеточной инфильтрации. При выполнении обеих этих процедур для обоснования диагноза используется наибольшее число ПлК, полученное при том или ином методе исследования КМ .
Однако, у части пациентов проведение трепанобиопсии сопровождается техническими трудностями. Вследствие выраженного остеопороза, остеодеструктивного процесса /или сильного болевого синдрома, сопровождающегося вынужденным положением тела врачу не удается получить полноценный столбик костной ткани или провести данное исследование. В этом случае оценка опухолевого клона должна проводится с помощью аспирационной биопсии [2].
Оценка эффективности лечения множественной миеломы
Косвенные методы определения величины опухолевого клона Косвенные методы, в отличие от прямых, основаны не на определении опухолевого субстрата, а на определении концентрации веществ, являющихся конечными продуктами деятельности клональных ПлК. К таким методам относятся электрофорез белков и методы определения концентрации свободных легких цепей (СЛЦ). Многоцветная проточная цитометрия (МЦПЦМ) в настоящее время не рекомендована в качестве диагностического метода для определения количества ПлК в костном мозге. Однако, ее разрешающие способности позволяют выделять среди всего пула ПлК клональные, что играет огромную роль в определении фенотипических особенностей опухолевых клеток, особенно при оценке МОБ. Учитывая эти факторы МЦПЦМ отнесена к косвенным методам. Электрофорез белков сыворотки крови и мочи Электрофорез белков - это метод разделения белковых молекул, основанный на различной скорости их движения электрическом поле зависимости от размера, заряда и формы. При проведении электрофореза белковые фракции определяются в виде полос различной ширины с характерным, специфичным для каждого типа белка местоположением в геле. История создания электрофореза начинается 1807 ода, огда профессор Московского Государственного Университета Ф. Рейс открыл такие явления, как электроосмос и электрофорез. Однако практическое использование этого процесса в биологии и медицине началось в 30-е годы ХХ века и связано с именем лауреата нобелевской премии по химии Арне Тизелиусом, который разработал метод электрофореза в свободной жидкости и сконструировал прибор для электрофоретического разделения и анализа смеси белков [14].
Обнаружение моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и/или моче методом электрофореза является основным показателем, косвенно отражающим опухолевую массу пациентов с секретирующей ММ. На стандартной электрофореграмме определяются 5 классов белков: альбумин, альфа-1, альфа-2, бета и гамма глобулины. Продуцируемые злокачественными плазматическими клетками моноклональные иммуноглобулины идентифицируются при электрофорезе как острый пик в гамма- или бета-области. При этом в сыворотке крови развивается выраженная диспротеинемия. Гипогаммаглобулинемия присутствует только в 10% случаев ММ, в то время как у оставшихся 90% пациентов имеются более сложные нарушения соотношения белков сыворотки крови. Патологический IgG определяется в гамма-, а IgА - в бета-фракции. В редких случаях парапротеин может продуцироваться клетками двух патологических клонов, акая ММ называется диклоновой и огда определение опухолевой нагрузки проводится с учетом оих ипов иммуноглобулинов [12].
Количество продуцируемого патологического белка принято выражать в г/л. Согласно Международной рабочей группе по изучению ММ, уровень моноклонального белка менее 30 г/л и отсутствие CRAB-синдрома отличает пациентов с МГНГ от пациентов с ММ. Однако 20-25 г/л моноклонального IgA соответствует продукции 30 г/л IgG и использование этой границы в 30 г/л принята для удобства без поправки на тип секретируемого иммуноглобулина [6]. Концентрация М-компонента сыворотки крови является самым важным фактором риска прогрессирования МГНГ в ММ. Риск в 2 раза выше у пациентов с уровнем патологического белка выше 15 г/л, по сравнению с пациентами с 5 г/л, а при 25 г/л в 4-6 раз выше, чем при 5 г/л.
Часто М-компонент выявляется не только в сыворотке крови, но и в моче. Однако, у части пациентов патологический белок определяется только в моче. Такая миелома называется миеломой Бенс-Джонса. Секрецию белка Бенс-Джонса определяют в собранной за 24 часа моче, а концентрацию выражают в г/24 часа.
Концентрация М-компонента является параметром определения опухолевой нагрузки и стадии ММ согласно СДС. Однако, высокий уровень парапротеина может быть при низком количестве ПлК, что обусловлено усиленной продукцией парапротеина каждой опухолевой клеткой или при большом количестве ПлК с низкой секрецией патологического белка в каждой из них. Напротив, средняя и низкая концентрации М-компонента выявляются при сниженной секретирующей способности ПлК.
Самый низкий порог обнаружения парапротеина методом электрофореза находится в диапазоне 0,2-0,6 г/л. Для исключения/подтверждения низко- или несекретирующей формы ММ (3-5% пациентов) необходимо выполнение более чувствительного метода - иммунофиксации. У большинства больных с несекретирующей формой ММ патологический белок отсутствует на протяжении всего течения заболевания, и у таких пациентов не развивается миеломная нефропатия.
Методы исследования
Анализ хромосомного аппарата и поиск молекулярно-генетических нарушений выполнен у 177 больных ММ (медиана возраста 61 год, диапазон 26-83; соотношение м/ж – 1,0:1,47). Кариотип пациентов при стандартном цитогенетическом исследовании был определен у 137 из 177 (77,4%) пациентов (таблица 10). Попытка получения кариотипа у 27 больных ММ оказалась неудачной вследствие отсутствия митозов. Низкий уровень митотической активности ПлК определил и частоту встречаемости ГА при метафазном цитогенетическом анализе, которая составила 8,7% (12/137). Количественные нарушения генетического аппарата выявлены у 6,5% (9/137) пациентов (гиподиплоидия – 3,6% (5/137), гипердиплоидия – 2,9% (4/137)). Структурные изменения хромосом опр еделены у 2,2% (3/137) обследуемых: del(20)(q12) – 0,73% (1/137), del(13)(q14) – 0,73% (1/137), del(8)(q24) – 0,73% (1/137).
Интерфазный анализ FISH-методом проведен у 176 обследуемых больных. У 71/176 (40,3%) аберрации выявлены при FISH-исследовании (р=0,0005 при сравнении с метафазной цитогенетикой). У 3,6% (5/137) пациентов ГА были обнаружены обоими методами генетического анализа (метафазный и интерфазный). Перестройка локуса тяжелых цепей иммуноглобулинов (IgH) выявлена у 27,3% (48/176) больных. Среди них обнаружены t(ll;14) - у 20,4% (36/176), t(4;14) - у 6,8% (12/176) пациентов. У 3,4% (6/176) больных не удалось выявить локус партнер ЮН гена, а у 3/176 (1,7%) пациентов отмечалось одновременное наличие t(ll;14) и t(4;14). Транслокации t(14;16) и t(14;20) не были обнаружены ни у одного исследуемого. Поиск основных ГА (перестройка IgH, del(13)(ql4) и del(17)(pl3.1) был проведен всем 176 пациентам. Анализ частоты встречаемости аберраций 1 хромосомы (lq21.3 и 1р32.3) произведен у 35 из 176 больных (19,9%).
Делеция del(13)(ql4) была третьей по частоте встречаемости ГА среди всех обследованных больных и выявлена она у 18,2% (32/176); del(17)(рl3.1) - у 5,7% (8/141) пациентов. Перестройка 1 хромосомы (lq21.3 и 1р32.3) обнаруживалась у 28,6% (10/35) больных. Одновременно 2 аномалии (аберрантный, «сочетанный» кариотип) определялись у 10,2% (18/177) больных: del(13)(ql4) и t(4;14) - у 1,7% (3/176), del(13)(ql4) и гипердиплоидия - у 0,56% (1/176), del(13)(ql4) и t(ll;14) -у 2,8% (5/176), del(17)(pl3.1) и t(ll;14) - у 1,1% (2/176), t(4;14) и t(ll;14) - у 0,56% (1/176), перестройка IgH и del(l)(q21.3) - у 0,56% (1/176), del(13)(ql4)+del(17)(pl3.1) у 0,56% (1/176), t(ll;14)+(+lq) - у 0,56%, (1/176) t(4;14)+(+lq) - у 0,56% (1/176), t(ll;14)+del(17)(pl3.1) - у 1,1% (2/176) пациентов. Наличие 3 и более ГА (комплексный кариотип) выявлено у 4,5% (8/177) больных (таблица 10). Генетические аномалии чаще обнаруживались при IgА каппа типе ММ по сравнению с IgG (каппа) (61,9% (13/22) и 30,9% (26/84), соответственно, р=0,003).
Прогрессирование и рецидив ММ характеризуется клональной эволюцией ПлК в КМ, что может приводить к появлению дополнительных вторичных генетических аберраций. При сравнении частоты встречаемости специфических генетических нарушений было выявлено увеличение выявления вторичных неблагоприятных ГА. Так делеция del(17)(pl3.1) выявлена у 1,8% (2/111) при первичной диагностике и у 12,1% (6/48) при рецидиве/прогрессировании (р=0,015); аномалия 1 хромосомы (+lq) - у 24,2% (8/33) и у 66,6% (2/3), соответственно (р=0,37). Вовлечение тяжелых цепей иммуноглобулинов (t(ll;14), t(4;14) и перестройка IgH без локу-партнера) встречалось практически с одинаковой частотой, составляя 25,0% (11/44) при первичной диагностике 32,3% (41/127) ри прогрессировании/рецидиве заболевания (р=0,018); делеция del(13)(ql4) выявлялась у 20,6% (27/131) и 20,4% (9/45), соответственно (р 0,05).
Норма 101/177(57, P/o) Исследование зависимости клинических проявлений т генетического статуса пациентов продемонстрировало, что в группе больных ММ без ГА анемия отмечалась у 33,3% (32/96) пациентов, гиперкальциемия - у 22,6% (14/62), почечная недостаточность - у 7,4% (7/95), поражение костей - у 86,9% (60/69), компрессионные переломы - у 53,8% (35/65), тромбоцитопения - у 19,1% (18/94).
У больных с транслокацией t(4;14) анемия была констатирована у 60,0% (3/5), гиперкальциемия - у 40,0% (2/5), почечная недостаточность - у 0% (0/5), поражение костей - у 80,0% (4/5), компрессионные переломы - у 40,0% (2/5), тромбоцитопения - у 40,0% (2/5).
При транслокации t(11;14) анемия выявлялась у 55,0% (11/20), гиперкальциемия - у 44,4% (4/9), почечная недостаточность - у 40% (8/20), поражение костей - у 80,0% (8/10), компрессионные переломы - у 25,0% (2/8), тромбоцитопения - у 25,0% (5/20) обследованных.
При делеции/моносомии 13 хромосомы анемия определялась у 33,3% (6/18), гиперкальциемия - у 13,3% (2/15), почечная недостаточность - у 0% (0/15), поражение костей - у 66,7% (10/15), компрессионные переломы - у 37,5% (6/16), тромбоцитопения - у 11,7% (2/17) больных. При del(17)(p13.1) анемия определялась у 25,0% (2/8), гиперкальциемия - у 0% (0/8), почечная недостаточность - у 0% (0/8), поражение костей - у 75,0% (6/8), компрессионные переломы - у 75,0% (6/8), тромбоцитопения - у 25,0% (2/8) обследованных пациентов (рисунок 20). У пациентов с аномалией 1 хромосомы анемия выявлялась у 60,0% (6/10) больных, гиперкальциемия - у 50,0% (5/10), почечная недостаточность - у 10,0% (1/10), поражение костей - у 70,0% (7/10), компрессионные переломы - у 40,0% (4/10), тромбоцитопения - у 50% (5/10). У больных с сочетанием двух ГА анемия выявлялась у 28,6% (4/14) пациентов, гиперкальциемия - у 55,5% (5/9), почечная недостаточность - у 21,4% (3/14), поражение костей - у 30,0% (3/10), компрессионные переломы - у 30,0% (3/10), тромбоцитопения - у 8,3% (1/12).
Влияние скорости изменения величины опухолевой нагрузки в ходе терапии на ее эффективность
Гиперкальциемия считается фактором неблагоприятного прогноза развивается пациентов с большой опухолевой массой, выраженными остеодеструктивными изменениями. Гиперкальциемия встречается рети пациентов с множественной миеломой, а степень ее выраженности может быть от незначительного повышения кальция до развития тяжелого жизнеугрожающего состояния при отсутствии сопутствующей терапии [125]. В настоящее время появление бисфосфонатов позволяет в короткие сроки купировать это состояние и остановить процессы деминерализации кости [25]. Гиперакальциемия не влияла на эффективность терапии ММ, что было обусловлено ее купированием в первые сутки пребывания больных в стационарах на фоне ачатого ечения. Гиперкальциемия явилась фактором неблагоприятного прогноза ММ и была обусловлена распространенностью остеодеструктивного синдрома и активностью опухолевого процесса.. Медиана ОВ в группе с гиперкальциемией составила 48,0 мес, с нормальным кальцием - 93,4 мес (р=0,011). Медиана БПВ в этих группах статистически не отличалась: 25,8 и 32,7 мес, соответственно (р=0,13).
Почечная недостаточность встречается у 20-40% больных ММ, о повышение креатинина более 177 ммоль/л характерно лишь для 20% пациентов с впервые выявленной ММ. Почечная недостаточность развивается вследствие отложения парапротеина в дистальных и собирательных канальцах почечного нефрона в виде цилиндров, что в итоге оказывает негативное влияние на эффективность терапии и прогноз. V. Eleutherakis-Papaiakovou и соавторы показали, что медиана ОВ пациентов с почечной недостаточностью была хуже, чем в группе больных без нее (19,5 мес против 40,4 мес) [150]. В нескольких исследованиях ОВ пациентов с почечной недостаточностью составила менее 2 лет. Однако, авторами прогнозируется улучшение показателей ОВ у больных с почечной недостаточностью при использовании современных лекарственных препаратов [16, 58, 128]. Эффективность первичной противомиеломной терапии в группе соответствующей подстадии А по СДС была выше на 10%, чем при подстадии и составила 67,7% (103/152) при А, 57,7% (15/26) при В (15/26) (р=0,009). Медиана ОВ в группе с креатинином более 177 ммоль/л, соответствующим В подстадии по СДС выла достоверно ниже, чем при уровне креатинина менее 177 ммоль/л и составила 60,0 мес. и 110,9 мес, соответственно (р=0,021). Медиана БПВ с высоким креатинином также оказалась достоверно ниже и была на 10 месяцев короче, чем в группе с креатинином менее 177 ммоль/л (14,8 мес. и 27,9 мес, соответственно, р=0,016).
Бета-2-микроглобулин впервые был выделен как самостоятельный прогностический фактор еще 90-е годы. Повышение его концентрации ассоциировалось наличием развернутой клинической картины ММ, неблагоприятным прогнозом течения заболевания короткой продолжительностью жизни. В эру стандартной химиотерапии, без использования бортезомиба, A. Avils и соавторы установили, что 5-летняя ОВ у больных с повышенным уровнем 32МГ и III стадией СДС была равна 0%, в то время как при нормальной концентрации 32МГ и I стадии СДС - составила 80% [137]. В одном крупном исследовании было продемонстрировано, что концентрация 32МГ выше 4 мг/л негативно влияла на ОВ пациентов с нормальным кариотипом. Однако, медиана ОВ не была достигнута в обоих группах, а 5-летняя ОВ составила 80 мес у больных с 32МГ менее 4 мг/л и 60 мес у больных с 32МГ более 4 мг/л [69]. Эффективность терапии была одинаковой, что обусловлено в большей степени новыми лекарственными препаратами.
В нашем исследовании ОВ также зависела от концентрации 32МГ. При его уровне ниже 4 мг/л медиана ОВ составила 97,5 мес и 76,5 мес при концентрации более 4 мг/л (р=0,039). Аналогично БПВ была выше в группе с нормальной концентрацией (58,5 мес) по сравнению с группой с повышенным содержанием 32МГ в сыворотке крови (23,1 мес) (р=0,09).
В результате продукции моноклонального белка в сыворотке крови развивается диспротеинемия, в первую очередь, за счет фракции в которой находится -компонент. При нарастании концентрации парапротеина происходит усиление диспротеинемии, снижение продукции альбумина и нормальных глобулинов. J.E. Kim соавторы выявили, что наличие гипоальбуминемии ассоциируется с большой опухолевой массой (повышенным содержанием ПлК в костном мозге, высоким уровнем М-компонента), сопровождающейся низким уровнем гемоглобина, высоким уровнем патологического белка оказывает негативное влияние на выживаемость больных ММ [158]. По результатам проведенного нами исследования было выявлено, что медиана ОВ в группе с нормальным уровнем альбумина была достоверно выше по сравнению с группой с пониженной концентрацией (93,7 мес. и 76,9 мес, соответственно, р=0,007). Влияние альбумина на медиану БПВ было практически незначимым: 24,5 мес. при нормальной концентрации альбумина и 29,1 мес. при сниженной. Анализе 2-летней ОВ также показал преимущество нормального уровня альбумина по сравнению с пониженным (90% и 70%, соответственно, р=0,007).
На основании уровней альбумина и 32МГ была разработана система стадирования ISS, косвенно отражающая степень опухолевой нагрузки определяющая прогноз пациентов с ММ. Исследования показали сопоставление стадий системы ISS стадиям СДС, что позволило рассматривать данную стадирующую систему в качестве дополнительного метода оценки прогноза у больных ММ. По данным P.R. Greipp и соавторов медиана общей выживаемости для ISS I равна 62 мес, для ISS II - 44 мес, для ISS III - 29 мес В другом крупном исследовании медиана ОВ при ISS I и ISS II - не была достигнута при продолжительности наблюдения 5 лет, для ISS III составила 50 мес Медиана БПВ была определена во всех группах: при ISS III составила около 25 мес, при ISS II -35 мес, при ISS I - 43 мес [69].