Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 17
1.1. Эпидемиология лимфом, классификация и принципы терапии (краткий очерк) 17
1.2. Изменения сердечно-сосудистой системы при ВДХТ и ауто-ТГСК 19
1.2.1. Методы исследования кардиотоксичности при ВДХТ и ауто-ТГСК 20
1.2.1.1. Лабораторные методы исследования кардиотоксичности при ВДХТ и
ауто-ТГСК 20
1.2.1.1.1. Тропонин 20
1.2.1.1.2. Натрий-уретические пептиды
1.2.1.2. ЭКГ и Эхо-КГ 23
1.2.1.3. МРТ сердца и сцинтиграфия миокарда 25
1.2.1.4. Гистологическое исследование 26
1.2.2. Патогенетические предпосылки кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК 27
1.2.2.1. Использование антрациклинов в предшествующих трансплантации курсах химиотерапии 27
1.2.2.2. Кардиологические и другие заболевания и симптомы, имевшие место до трансплантации, и не связанные с предшествующим противоопухолевым лечением 28
1.2.3. Ранняя кардиотоксичность 29
1.2.3.1. Кардиотоксичность при мобилизации стволовых клеток 29
1.2.3.2. Кардиотоксичность режима кондиционирования 30
1.2.3.3. Кардиотоксичность при реинфузии костного мозга или периферических стволовых клеток 32
1.2.3.4. Кардиотоксичность, связанная с инфекцией сердечно-сосудистой системы 33
1.2.4. Поздняя кардиотоксичность 33
1.2.5. Профилактика кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК 34
1.2.6. Лечение кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК 36
1.3. Изменения дыхательной системы при ВДХТ и ауто-ТГСК 39
1.3.1. Методы исследования легочной токсичности ВДХТ и ауто-ТГСК. 39
1.3.1.1. Исследование функции внешнего дыхания и диффузионной способности легких 39
1.3.1.2. Бронхоскопия 42
1.3.1.3. Рентгеновские методы диагностики. 43
1.3.1.4. Гистологическое исследование. 44
1.3.2. Этиологические и патогенетические факторы легочной токсичности ВДХТ и ауто-ТГСК
1.3.2.1. Наличие предшествующих заболеваний легких и легочная токсичность лечения, предшествующего трансплантации 45
1.3.2.2. Легочная токсичность коллекции стволовых клеток. 46
1.3.2.3. Легочная токсичность режима кондиционирования 47
1.3.3. Ранняя легочная токсичность. 48
1.3.3.1. Инфекционные осложнения в раннем периоде после трансплантации. 48
1.3.3.2. Отек лёгких 50
1.3.3.3. Диффузная альвеолярная геморрагия 50
1.3.3.4. Синдром приживления трансплантата. 52
1.3.3.5. Синдром идиопатического пневмонита. 53
1.3.4. Поздняя легочная токсичность ВДХТ и ауто-ТГСК. 55
1.3.4.1. Инфекционные осложнения позднего периода. 55
1.3.4.2. Облитерирующий бронхиолит. 56
1.3.4.3. Очаговые образования в легких, выявляемые в поздних сроках после ауто-ТГСК 57
1.3.5. Профилактика и лечение легочной токсичности ВДХТ и ауто-ТГСК. 58
1.4. Изменения желудочно-кишечного тракта при ВДХТ и ауто-ТСКК 59
1.4.1. Этиологические и патогенетические факторы изменений ЖКТ при ВДХТ и
ауто-ТГСК. 59
1.4.1.1. Мукозит слизистых оболочек ЖКТ и мобилизация периферических стволовых кроветворных клеток 60
1.4.1.2. Режим кондиционирования и мукозит слизистых оболочек ЖКТ. 60
1.4.1.3. Патогенез мукозита слизистых оболочек ЖКТ при ВДХТ и ауто-ТГСК 62
1.4.1.4. Влияние инфекции, возраста, пола, генетических особенностей и сопутствующей патологии на развитие осложнений ЖКТ вследствие ВДХТ и ауто-ТГСК 65
1.4.2. Клиническая оценка и методы исследования изменений ЖКТ при ВДХТ и
ауто-ТГСК 66
1.4.2.1. Клиническая оценка симптомов мукозита слизистых ЖКТ. 66
1.4.2.2. Эндоскопические методы исследования мукозита слизистых ЖКТ. 70
1.4.2.3. Рентгенологические и другие методы исследования мукозита слизистых ЖКТ 71
1.4.2.4. Бактериологические методы исследования 1.4.3. Изменения ЖКТ после ВДХТ и ауто-ТГСК, связанные с инфекцией 74
1.4.4. Профилактика и лечение мукозита слизистых ЖКТ, ассоциированного с ВДХТ и ауто-ТГСК. 77
1.4.5. Селективная деконтаминация пищеварительного тракта при ВДХТ и ауто-ТГСК 83
1.5. Изменения мочевыделительной системы при ВДХТ и ауто-ТГСК 84
1.5.1. Методы исследования нефротоксичности ВХТ с аутологичной
трансплантацией костного мозга (периферических стволовых клеток). 1.5.1.1. Лабораторные методы 85
1.5.1.2. Инструментальные методы исследования почек и мочевыделительной системы 86
1.5.1.3. Гистологические исследования. 87
1.5.2. Ранняя нефротоксичность. 87
1.5.2.1. Наличие предшествующих заболеваний почек. 88
1.5.2.2. Нефротоксичность режима кондиционирования 89
1.5.2.3. Синдром лизиса опухоли. 89
1.5.2.4. Нефротоксичность инфузии костного мозга или периферических стволовых клеток 90
1.5.2.5. Инфекционные осложнения и нефротоксичность 90
1.5.2.6. Веноокклюзионная болезнь печени
1.5.3. Поздняя нефротоксичность ВДХТ и ауто-ТГСК. 93
1.5.4. Профилактика и лечение нефротоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК. 95
Глава 2. Материалы и методы исследований 97
2.1. Общая клиническая характеристика больных 97
2.2. Методы оценки кардиотоксичности
2.2.1. Лабораторные методы (тропонины, натрийуретический пептид) 99
2.2.2. Электрокардиография 100
2.2.3. Эхокардиография 101
2.2.4. Холтеровское мониторирование ЭКГ 102
2.2.5. Синхронизированная с ЭКГ пациента однофотонная эмиссионная томография миокарда 103
2.3. Методы оценки легочной токсичности 104
2.3.1. Спирометрия 104
2.3.2. Компьютерная томография легких и средостения 105
2.4. Методы оценки токсичности ЖКТ 106
2.4.1. Клинические шкалы оценки тяжести мукозита 106
2.4.2. Эзофагогастродуоденоскопия 107
2.4.3. Микробиологические методы исследования 108
2.5. Методы оценки нефротоксичности. 111
2.5.1. Определение уровня креатинина крови 111
2.5.2. Расчет скорости клубочковой фильтрации 1 2.6. Характеристика протоколов и схем высокодозной полихимиотерапии (режимы кондиционирования) 112
2.7. Общий протокол обследования и лечения больных, включенных в исследование 113
2.8. Характеристика протокола и схемы кардиопротекторной терапии 114
2.9. Характеристика протокола и режимов селективной деконтаминации кишечника 117
2.10. Методы статистической обработки результатов 119
Глава 3. Результаты исследования и обсуждение 121
3.1. Анализ кардиотоксических эффектов. 121
3.1.1. Изменения лабораторных показателей кардиотоксичности (тропонины, натрийуретический пептид) 121
3.1.2. Изменения на электрокардиограмме 137
3.1.3. Эхокардиографические изменения 139
3.1.4. Результаты холтеровского мониторирования ЭКГ 150
3.1.5. Данные, полученные с помощью синхронизированной с ЭКГ пациента однофотонной эмиссионной томографии 155
3.1.6. Анализ кардиотоксических эффектов в группе больных старше 60 лет 165
3.1.7. Клинические примеры кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК 169
3.1.8. Обсуждение полученных результатов по кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК 181
3.2. Анализ данных по легочной токсичности 188
3.2.1. Изменения, выявляемые при спирометрии 188
3.2.2. Изменения, выявляемые при компьютерной томографии органов грудной клетки 207
3.2.3. Анализ легочных осложнений в группе больных старше 60 лет 209
3.2.4. Кинические примеры легочной токсичности ВДХТ и ауто-ТГСК 211
3.2.5. Обсуждение полученных результатов по легочной токсичности ВДХТ и ауто-ТГСК 223
3.3. Анализ данных токсических эффектов ЖКТ 225
3.3.1. Анализ данных, полученных при использовании клинических шкал оценки тяжести мукозита 225
3.3.2. Изменения, выявленные при эзофагогастродуоденоскопии 243
3.3.3. Изменения микробиозиноза кишечника 248
3.3.4. Клинические примеры токсических эффектов ЖКТ при ВДХТ и ауто-ТГСК 290
3.3.5. Обсуждение полученных резульатов по токсическим эффектам ЖКТ при ВДХТ и ауто-ТГСК 299
3.4. Анализ нефротоксических эффектов 307
3.4.1. Изменения уровня креатинина 307
3.4.2. Изменения скорости клубочковой фильтрации 314
3.4.3. Клинические примеры нефротоксических эффектов ВДХТ и ауто-ТГСК 316
3.4.4. Обсуждение полученных результатов по нефротоксическим эффектам ВДХТ и ауто-ТГСК 3 3.5. Сравнение токсических эффектов различных режимов кондиционирования 323
3.6. Результаты кардиопротекторной терапии 325
3.7. Результаты использования различных режимов деконтаминации кишечника 331
3.8. Разработка оптимального профиля обследования при ВДХТ и ауто-ТГСК 336
Глава 4. Заключение 343
Выводы 349
Практические рекомендации 351
Список литературы
- Натрий-уретические пептиды
- Лабораторные методы (тропонины, натрийуретический пептид)
- Данные, полученные с помощью синхронизированной с ЭКГ пациента однофотонной эмиссионной томографии
- Анализ данных, полученных при использовании клинических шкал оценки тяжести мукозита
Натрий-уретические пептиды
Тропонины (тропонин I и тропонин Т) сыворотки крови высокочувствительные маркеры повреждения кардиомиоцитов, а определение их концентрации в сыворотке крови является основой для диагностики ишемического повреждения миокарда. Повышение уровня тропонинов может быть и вследствие кардиотоксического действия химиопрепаратов, используемых в онкологической практике [65]. В общей популяции больных (солидные новообразования, новообразования кроветворной системы), получающих высокодозную химиотерапию с потенциально кардиотоксическими цитостатиками, повышение уровней тропонинов регистрируется с частотой до 30% случаев [43, 44]. При аутологичной трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых кроветворных клеток доля пациентов с повышенным показателем тропонина составляет не более 10% [53, 101]. Меньшее число пациентов с повышенным уровнем тропонина при ауто-ТГСК по сравнению с общей популяцией больных, получающих высокодозную химиотерапию, вероятно, связано с отбором больных для трансплантации. Механизмы, приводящие к росту концентрации тропонинов в сыворотке онкологических больных при проведении химиотерапии и после ее окончания, точно не изучены. Низкий риск развития кардиальной патологии, отсутствие данных об изменениях коронарного русла, в большинстве случаев нормальные показатели ЭКГ и Эхо-КГ у пациентов перед проведением высокодозной химиотерапии, у которых в последующем регистрируется повышение уровня тропонина, указывают на отсутствие ишемического фактора гипертропонинемии [44]. Ишемическую теорию повреждения кардиомиоцита при химиотерапии опровергает и тот факт, что повышение уровня маркера может определяться через 1 месяц и позже после окончания лечения [24], тогда как классическим для острого коронарогенного повреждения является нормализация уровня тропонина спустя 10 суток после регистрации острейшей фазы инфаркта миокарда.
Наиболее приемлемой считается гипотеза о непосредственном остром токсическом воздействии химиопрепарата на кардиомиоцит, приводящем к его некрозу. Ввиду того, что уровень тропонина может повышаться и достигать своего пика в различные строки после окончания химиотерапии [24], целесообразно исследовать несколько проб крови. Чем раньше после окончания лечения определяется повышение уровня маркера, тем выше вероятность развития в последующем дисфункции левого желудочка [44], а если повышенный уровень тропонина определяется спустя 1 месяц после окончания химиотерапии, то риск развития клинически значимой кардиальной патологии составляет 85% в течение первого года наблюдения [42, 44].
Натрийуретические пептиды - предсердный, мозговой, С-натрийуретический -представляют собой гормоны одного семейства, которые секретируются в предсердиях, желудочках сердца и эндотелиальных клетках сосудов, соответственно. Эти гормоны являются регуляторами водно-солевого обмена в организме и участвуют в регуляции кровяного давления. Механизм физиологической регуляции реализуется за счет антагонистического действия в отношении альдостерон/ренин-ангиотензиновой системы, в результате чего уменьшается реабсорбция натрия в дистальных канальцах почек, усиливается его выделение с мочой, что ведет к диуретическому эффекту. Основным стимулом секреции натрийуретических пептидов является увеличение давления в камерах сердца (в том числе и при патологических состояниях, когда имеет место дисфункция левого желудочка). Мозговой гормон (BNP, brain natriuretic peptide) является наиболее чувствительным маркером желудочковой дисфункции (термин "мозговой" этот вид пептида получил из-за того, что впервые был выделен из мозга свиньи). В лабораторной диагностике используется также NT-proBNP (N-термальный мозговой натрийуретический пропептид, Nerminal pro brain natriuretic peptide), который образуется после отщепления от предшественника мозгового натрийуретического пептида (proBNP) активного мозгового натрийуретического пептида – BNP. BNP и NT-proBNP используются в кардиологической практике для диагностики и мониторинга хронической сердечной недостаточности [2].
Первые попытки применить BNP и NT-proBNP для оценки кардиотоксичности в онкологической практике появились в конце 90-х годов прошлого столетия [153, 203]. Исследователи выявили повышение уровней натрийуретических пептидов у пациентов, получавших антрациклины. В последующем роль BNP и NT-proBNP в контексте кардиотоксичности изучалась в нескольких исследованиях, отличавшихся как характеристиками пациентов (возраст, нозологии, число включенных в исследование больных), так дизайном и поставленными целями [65]. Однозначных выводов в отношении практического использования данных биохимических маркеров для оценки и прогноза кардиотоксичности в общей популяции онкологических больных (гемобластозы, солидные новообразования), получающих химиотерапию, сделано не было [65].
Доступных в литературе работ, в которых оценивается роль BNP и NT-proBNP при высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации при гемобластозах, в настоящее время немного [53, 101, 138,193, 227]. В большинстве исследований было отмечено повышение уровня BNP (или NT proBNP) после трансплантации в сравнении с исходным показателем. Повышенный уровень маркера может сохраняться в течение длительного времени после завершения лечения, что важно в плане мониторинга кардиотоксичности [101,138]. Существует мнение, что BNP и NT-proBNP могут являться прогностическими маркерами кардиотоксичности после трансплантации, причем более чувствительными, чем уровень тропонина и данные эхокардиографии [101, 227]. Хотя в одном из исследований, BNP, по мнению авторов, не показал своей прогностической значимости: показатели маркера значимо не отличались в группе больных, у которых кардиотоксичность после трансплантации проявлялась в виде снижения фракции выброса левого желудочка, от группы пациентов с нормальными эхокардиографическими показателями в процессе мониторинга [53].
При оценке уровней маркеров следует учитывать другие причины, приводящие к росту показателя, в частности почечную недостаточность. Имеющиеся данные свидетельствуют о прямой корреляционной связи между уровнем креатинина и уровнем BNP [193] (однако в этом исследовании уровень креатинина оставался в пределах нормальных значений). Также отмечено, что повышение уровня BNP значимо коррелирует с использованием циклофосфамида в режиме кондиционирования [193] и высокой кумулятивной дозой антрациклинов ( 450 мг/м2) [101]. Тем не менее, нет четких данных о том, какие уровни BNP и NT-proBNP можно считать значимыми в плане оценки и прогноза кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК при гемобластозах.
Лабораторные методы (тропонины, натрийуретический пептид)
Оценка качественного и количественного состава микрофлоры толстого кишечника проводилась с использованием стандартного микробиологического исследования кала на дисбактериоз в соответствии с приказом МЗ РФ от 9 июня 2003г. №231 «Об утверждении отраслевого стандарта «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника».
Исследование проводилось дважды: до начала кондиционирования и на 7 день после проведения трансплантации.
Забор материала производился в стерильную одноразовую посуду. Навеску 1 г испражнений тщательно растирали в стерильной ступке с 9 мл стерильного физиологического раствора, получив таким образом первое десятикратное разведение. Затем готовили дальнейшие десятикратные разведения. В расставленные в штативе бактериологические пробирки (№2-№9) вносили по 4,5 мл стерильного нейтрального физиологического раствора. Из первого разведения стерильной пипеткой переносили 0,5 мл материала в пробирку №2. При этом кончик пипетки прислоняли к внутренней стенке пробирки, не касаясь содержащейся в ней жидкости. После этого брали другую такую же пипетку и перемешивали жидкость в пробирке №2 путем пипетирования не менее 5 раз. После перемешивания этой же пипеткой переносили 0,5 мл в следующую пробирку, соблюдая те же правила, пока не закончили подготовку всех разведений. Из приготовленных разведений делали дозированные посевы на питательные среды для культивирования различных групп микроорганизмов. Инкубация всех посевов проводилась при температуре 37-38 C. Для посевов использовались среды фирмы Himedia (Индия) и отечественные образцы (г. Оболенск): Bifidumbacterium Broth, Schaedler Agar, Lactobacillus MRS Agar, Clostridium Difficile Agar Base, Bismuth Sulphite Agar, Sabouraud Dextrose Agar, Endo Agar, Blood Agar Base, Pseudomonas Agar (Himedia, Индия); желточно-солевой агар, хромогенный энтерококковый агар (Россия, г. Оболенск).
Для выделения патогенных энтеробактерий из основного разведения (1:10) делали посев на среду Висмут сульфит агар (Bismuth Sulphite Agar). Одновременно делали массивный посев нативного материала на жидкую среду обогащения (селенитовую Selenite Broth) с последующим высевом на плотные среды. Количественное содержание бифидобактерий определяли, высевая 1 мл суспензии из разведений 10-5-10-10 в бульон для бифидобактерий (Bifidumbacterium Broth Himedia). Через 48 часов инкубирования делали мазки, начиная с последней пробирки, где имелся рост. Пастеровской пипеткой отбирали характерные колонии в виде гвоздиков, комет, крупинок или, в случае равномерного помутнения, производили забор со дна пробирки. При просмотре мазков, окрашенных по Граму, учитывали разведение, при котором в мазке выявляются грам+ палочки, слегка изогнутые, с разветвлением на одном или двух концах, расположенные в виде римской цифры V, гантелевидной формы, с булавовидными утолщениями или в виде скоплений, напоминающих китайские иероглифы. Посев на бактероиды производили на среду Шадлера (Schaedler Agar Himedia).
Молочнокислые палочки (лактобациллы) и стрептококки выделяли на среде Lactobacillus MRS Agar. Использовали метод глубинного посева, наливая в стерильную чашку Петри 1 мл пробы из соответствующего разведения, затем добавляя охлажденную до 45–50C среду. После затвердевания наливали второй слой среды. Чашки инкубировали в 5% CO2 при 35C в течение 3 суток или при 30C в течение 5 суток.
Энтерококки определяли при посеве 0,05 мл на энтерококковый агар (г. Оболенск). Для дифференцировки Ent. faecium от других кокковых форм ставили тест на каталазу. Тест на каталазу проводили по следующей методике: на стекло наносили 1 каплю 3% раствора перекиси водорода и тщательно растирали в ней снятый петлей материал из колонии; проверяли отсутствие ("каталаза -") или наличие пузырьков газа ("каталаза+").
Для выделения стафилококков использовали желточно-солевой агар (г. Оболенск). Дрожжеподобные и грибы рода Candida выделяли на среде Сабуро (Sabouraud Dextrose Agar) с теллуритом. Посев производили из разведений 10-3 и 10-5. Через 2-3 суток инкубации типичные бело-матовые выпуклые колонии отсевали через бульон на крахмальный или рисовый агар штриховым методом для выявления филаментации. Через 2-3 суток производили просмотр выросших колоний под малым увеличением микроскопа или лупой. Предварительно микроскопировали окрашенные по Граму мазки из снятых со среды Сабуро колоний: грамположительные почкующиеся бактерии округлой формы - дрожжи; грамположительные крупные почкующиеся бактерии удлиненной формы – грибы рода Candida.
Общее количество микробов семейства Enterobacteriaceae определяли посевом капли (0,05 мл) суспензии из разведений 10-3-10-8 на четыре сектора чашки со средой Эндо (Endo Agar) или на универсальную среду кровяной агар (Blood Agar Base).
Синегнойная палочка (Ps. aeruginosa) определялась посевом из разведений 10-1, 10-3, 10-5, 10-7 на четыре сектора чашки капельным методом с псевдомонадным агаром (Pseudomonas Agar).
Общее число аэробных микробов и их гемолизирующие свойства определяли путем посева суспензии из разведений 10-5 и 10-7 на 5% кровяной агар (Blood Agar Base). Через сутки инкубации производили подсчет и микроскопию окрашенных по Граму мазков из различных колоний. Определяли процент гемолизирующих культур среди колоний одного вида.
Спорообразующие анаэробы (клостридии) выявляли посевом 0,5 мл суспензии из разведений 10-3, 10-5 и 10-7 в пробирки с агаром для клостридий (Clostridium Difficile Agar Base). Через 48 часов инкубации подсчитывали число черных колоний в глубине агара вне зоны аэробиоза, обращая внимание на образование газа (разрыв среды).
Данные, полученные с помощью синхронизированной с ЭКГ пациента однофотонной эмиссионной томографии
Анализ уровня NT-proBNP при различных режимах кондиционирования выявил значимо более высокие показатели пептида у пациентов, получивших режим CBV в сравнении с режимами BEAM и высокие дозы мелфалана. Различие было значимым в точке «окончание ВДХТ» при равных показателях NT-proBNP перед началом кондиционирования. Но различие уже нивелировалось на Д+12. Не исключено, что данные факты свидетельствуют о большем кардиотоксическом потенциале режима CBV в сравнении с другими исследованными режимами кондиционирования.
Суммарная доза антрациклинов, введенных на этапе лечения до трансплантации, не коррелировала с уровнем NT-proBNP. Суммарные дозы антрациклинов не отличались у мужчин и женщин. Таким образом, в нашем исследовании значимое повышение уровня NT-proBNP у женщин не могло объясняться некой «предлеченностью» женщин, в том числе и по суммарной дозе вводимых антрациклинов.
Анализ данных ЭКГ выявил две закономерности: значимое повышение ЧСС и появление изменений зубца Т в точке исследования «выписка из стационара». Объяснения этим фактом в целом вполне очевидны. Практически у всех пациентов после трансплантации снижается уровень гемоглобина. Также у большинства больных развиваются инфекционные осложнения. Анемия и инфекция повышают ЧСС и являются причиной нарушения коронарного кровообращения. Эти изменения были отмечены и другими исследователями [46,119].
Особенности, выявленные при рутинной ЭКГ, полностью соотносились с результатами анализа холтеровского мониторирования ЭКГ. Также, как и при рутинной ЭКГ было отмечено значимое увеличение ЧСС при выписке из стационара по сравнению с исследованием до начала лечения. Статистически значимые отличия были получены и по факту депрессии/элевации сегмента ST, достоверно чаще регистрировавшиеся после проведения трансплантации. Таким образом, подтверждались случаи нарушения коронарного кровотока после ВДХТ и ауто-ТГСК, заподозренные при рутинной ЭКГ. Как уже отмечалось при обсуждении данных по тропонинам, ни у кого из больных не было зарегистрировано изменений, характерных для острого инфаркта миокарда.
Анализа данных Эхо-КГ позволил выявить несколько важных особенностей. Выяснилось, что у подавляющего большинства больных, поступающих для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК определялись нормальные показатели ФВЛЖ. Ситуация практически не менялась после трансплантации. Больных со снижением ФВЛЖ становилось чуть больше (но всего лишь 2,7%), медиана показателя оставалась прежней (62%). Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что предшествующее трансплантации лечение не изменяет систолическую функцию ЛЖ, как и сама по себе ВДХТ с ауто-ТГСК. Эти факты не соотносятся с литературными данными [53,167], в которых ФВЛЖ снижается после проведения трансплантации. В отличие от ФВЛЖ показатели, отражающие диастолическую дисфункцию (Е/А и е/а), были изменены у относительно большого числа больных. Причем эти изменения определялись еще до начала ВДХТ и ауто-ТГСК. Е/А было 1,0 у 40% пациентов до трансплантации, а е/а – у 16,3%. При выписке из стационара число больных с изменениями показателей увеличилось. С Е/А 1,0 таковых уже было 44%, а с е/а 1,0 – 31%.
Важно было оценить не только динамику изменений в анализируемых группах, но и изменения показателей у конкретных больных. Выяснилось, что отношение Е/А, будучи нормальным до ВДХТ и ауто-ТСКК, снизилось до 1,0 и ниже у 12,5% пациентов. В случае с е/а показатель снизился ниже 1,0 после трансплантации только у 2 человек (1,9%); еще в 8 (7,7%) случаях е/а исходно до трансплантации было ниже 1,0 и продолжило снижение после трансплантации. Хотя у некоторых больных был отмечен парадоксальный эффект – Е/А или е/а 1,0 при поступлении в стационар Е/А или е/а 1,0 при выписке из стационара. Зная о том, что у здоровых лиц старше 50 лет показатели Е/А и е/а могут быть менее 1,0, был проведен анализ в группах больных моложе и старше 50 лет. Действительно в группе тех, чей возраст превышал 50 лет, анализируемые показатели со значением 1,0 определялись значимо чаще. Но важно отметить, что и пациентов моложе 50 лет со значением Е/А или е/а 1,0 было не мало: 28,9% и 13,3% для Е/А и е/а, соответственно.
Итак, анализ данных Эхо-КГ позволил сделать следующие выводы: 1. Лечение, предшествующее трансплантации, как и сама ВДХТ с ауто-ТГСК, не изменяют систолическую функцию ЛЖ 2. У ряда больных, поступающих для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК, изначально имеются признаки диастолической дисфункции ЛЖ. Этот факт соотносится с литературными данными [11]. 3. Традиционное допплеровское исследование кровотока (анализ Е и А) и тканевая доплерография фиброзного кольца митрального клапана (анализ е и а) определяют различные доли пациентов с измененными отношениями показателей. Доля пациентов с отношением Е/А 1,0, выше, чем доля больных с е/а 1,0. 4. Возраст пациентов может вносить погрешность в оценку Е/А и е/а 5. У части больных ВДХТ и ауто-ТГСК усугубляют диастолическую дисфункцию. Полученные в настоящем исследовании данные демонстрируют возможности метода синхронизированной с ЭКГ однофотонной эмиссионной компьютерной томографии в оценке кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК. Анализ данных выявил изменения, как перфузии, так и сократительной способности миокарда ЛЖ после проведения трансплантации. У больных, поступающих для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК, отсутствуют значимые изменения артерий сердца ввиду того, что серьезная кардиологическая патология является противопоказанием для проведения трансплантации. Это и подтверждают результаты Синхро-ОФЭКТ, выполненной до начала кондиционирования. Кондиционирование и трансплантация приводят к значимому ухудшению перфузии миокарда ЛЖ. Особенностью изменений является их диффузный характер, а не локальное увеличение зоны гипоперфузии, что обычно характерно для кардиологических пациентов с коронарогенными повреждениями миокарда. Выявленные значимые изменения перфузии диффузного характера в различных сегментах, а не локальные зоны гипоперфузии в какой-то определенной области левого желудочка или в бассейне конкретной коронарной артерии – еще одно свидетельство некоронарогенного повреждения миокарда пациентов после трансплантации.
Анализ данных, полученных при использовании клинических шкал оценки тяжести мукозита
Как видно из таблицы не было выявлено значимой корреляционной связи между возрастом и степенью тяжести мукозита.
Был также проведен анализ в подгруппах, получавших различные режимы кондиционирования («высокие дозы мелфалана» (22 человека), ВЕАМ (59 больных), CBV (74 человека)).
Результаты корреляционного анализа подгруппы «высокие дозы мелфалана» представлены в таб. 3.3.1.1.13. Ранговые корреляции СпирменаОтмеченные корреляции значимы на уровне p ,05000 Пара переменных Число наблюдений Спирмена R t (N-2) p-уровень Возраст&Степень тяжести мукозита 22 -0,43 -2,12 0,046 В результате корреляционного анализа была выявлена умеренная, обратная, значимая корреляционная связь между возрастом и степенью тяжести мукозита в подгруппе мельфалана. Ранговые корреляции СпирменаОтмеченные корреляции значимы на уровне p ,05000 Пара переменных Число наблюдений Спирмена R t (N-2) p-уровень Возраст&Степень тяжести мукозита 59 0,044 0,33 0,74 Не было выявлено значимой корреляционной связи между возрастом и степенью тяжести мукозита в подгруппе ВЕАМ. Ранговые корреляции СпирменаОтмеченные корреляции значимы на уровне p ,05000 Пара переменных Число наблюдений Спирмена R t (N-2) p-уровень Возраст&Степень тяжести мукозита 74 -0,02 -0,19 0,85 Как следует из таблицы в подгруппе CBV не было выявлено значимой корреляционной связи между возрастом и степенью тяжести мукозита. Мукозит полости рта и другие факторы Была также проведена оценка влияния на степень тяжести мукозита полости рта таких факторов, как число предшествующих линий химиотерапии, длительность заболевания до проведения ауто-ТГСК (месяцы), число трансплантированных периферических стволовых клеток (CD34+, 106/кг), длительность агранулоцитоза (дни), продолжительность системной антибактериальной терапии (дни), вид антибиотика для деконтаминации кишечника. Был использован метод непараметрических корреляций Спирмена R. Табл. 3.3.1.1.16. Взаимосвязь тяжести мукозита полости рта с числом предшествующих линий химиотерапии. Ранговые корреляции СпирменаОтмеченные корреляции значимы на уровне p ,05000 Пара переменных Число наблюдений Спирмена R t (N-2) p-уровень Число линий ХТ &Степень тяжести мукозита 154 -0,021 -0,27 0,79 Табл. 3.3.1.1.17. Взаимосвязь тяжести мукозита полости рта с длительностью заболевания до проведения ауто-ТГСК (месяцы). Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p ,05000 Пара Число Спирмена R t (N-2) p-уровень переменных наблюдений Длительность 153 0,08 1,01 0,31 заболевания &Степень тяжести мукозита Табл. Взаимосвязь тяжести мукозита полости рта с числом трансплантированных периферических стволовых клеток (CD34+, 106/кг).
Ранговые корреляции СпирменаОтмеченные корреляции значимы на уровне p ,05000 Пара переменных Число наблюдений Спирмена R t (N-2) p-уровень Число CD34+ &Степень тяжести мукозита 154 0,09 1,12 0,26
Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p ,05000 Пара Число Спирмена R t (N-2) p-уровень переменных наблюдений Длительность 155 -0,03 -0,42 0,68 агранулоцитоза &Степень тяжести мукозита Табл. 3.3.1.1.20. Взаимосвязь тяжести мукозита полости рта с продолжительностью системной антибактериальной терапии (дни). Ранговые корреляции СпирменаОтмеченные корреляции значимы на уровне p ,05000 Пара переменных Число наблюдений Спирмена R t (N-2) p-уровень Системная антибактериальная терапия &Степень тяжести мукозита 153 0,2 2,57 0,011 Не было выявлено значимой корреляционной связи между степенью тяжести мукозита полости рта и следующими факторами: число предшествующих линий химиотерапии, длительностью заболевания до проведения ауто-ТГСК (месяцы), число трансплантированных периферических стволовых клеток (CD34+, 106/кг), длительность агранулоцитоза (дни).
Напротив, была выявлена слабая, прямая, значимая корреляционная связь между степенью тяжести мукозита и продолжительностью системной антибактериальной терапии (табл. 3.3.1.1.20.).
Для оценки взаимосвязи степени тяжести мукозита полости рта и вида антибиотика для деконтаминации кишечника (ципрофлоксацин или нифуроксазид) был использован метод непараметрического анализа сравнения двух независимых выборок по U критерию Манна-Уитни (табл. 3.3.1.1.21). Табл. 3.3.1.1.21. Сравнение тяжести мукозита полости рта в группах больных, получающих ципрофлоксацин или нифуроксазид в качестве антибиотика для деконтаминации кишечника. U критерий Манна-УитниОтмеченные критерии значимы на уровне p ,05000 Сум.ранг ципрофл. Сум.ранг нифурокс. и Z p-уров. Z скорр. p-уров. N ципрофл. N нифурокс. 7579 4511 2741 0,33 0,74 0,354 0,72 96 59 Значимых отличий по степени тяжести мукзита полости рта между группами ципрофлоксацина и нифуроксазида получено не было.
Мукозит полости рта и длительность госпитализации Была также исследована гипотеза взаимосвязи тяжести мукозита полости рта с длительностью госпитализации (табл. 3.3.1.1.22.)
Степень Нет I степень II степень III степень IV степень тяжести диареи диареи Число 71 (46,7%) 30 (19,7%) 27 (17,8%) 14 (9,2%) 10 (6,6%) пациентов (% от общей группы) Оценка частоты и тяжести диареи в подгруппах больных, получавших различные режимы кондиционирования. Статистический анализ проводился в трех подгруппах больных: группа «высокие дозы мелфалана» (22 человека), группа ВЕАМ (59 больных), группа CBV (71 человек).
В подгруппе пациентов, получивших высокие дозы мелфалана, диарея развивалась у 41% больных (n = 9); в подгруппе, получивших BEAM – у 78% (n = 46), в подгруппе CBV – 36,6% (n = 26).