Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 11
1.1. Исторические сведения и общая характеристика болезни Кастлемана 11
1.2. Классификация болезни Кастлемана 12
1.3. Этиология и патогенез болезни Кастлемана
1.3.1. Исторические представления об этиопатегенезе 15
1.3.2. Интерлейкин-6 в патогенезе болезни Кастлемана 16
1.3.3. Роль вирусной стимуляция в патогенезе болезни Кастлемана 18
1.4. Клиническая картина различных вариантов болезни Кастлемана 23
1.4.1. Гиалино-васкулярный локальный вариант 23
1.4.2. Плазмоклеточный локальный вариант .24
1.4.3. Мультицентрическая болезнь Кастлемана .24
1.4.4. HHV8-позитивная (плазмобластная) мультицентрическая болезнь Кастлемана .25
1.5. Состояния, ассоциированные с болезнью Кастлемана 26
1.5.1. HIV-инфекция и болезнь Кастлемана .26
1.5.2. Саркома Капоши и болезнь Кастлемана .26
1.5.3. Лимфома Ходжкина и неходжкинские лимфомы и болезнь Кастлемана .27
1.5.4. POEMS-синдром и болезнь Кастлемана .27
1.6. Диференциальная диагностика болезни Кастлемана и IgG4-связанной лимфаденопатии 27
1.7. Терапия болезни Кастлемана 30
ГЛАВА 2. Материалы и методы 34
2.1. Общая характеристика больных .34
2.2. Протокол обследования больного 34
2.3. Морфологическое и иммуногистохимическое исследования гистологических препаратов 36
2.3.1. Оценка иммуногистохимической экспрессии герпесвируса человека 8 типа 38
2.3.2. Оценка иммуногистохимической экспрессии IgG и IgG4 при различных вариантах болезни Кастлемана 38
2.3.3. Оценка экспрессии HGAL при различных вариантах болезни Кастлемана .38
2.3.4. Методика проведения иммуногистохимического исследования .39
2.4. Статистическая обработка данных .40
ГЛАВА 3. Клинико-лабораторная характеристика различных вариантов болезни кастлемана 41
3.1. Сравнительная клинико-лабораторная характеристика локальных вариантов болезни
Кастлемана 42
3.2. Мультицентрическая болезнь Кастлемана .52
3.2.1. Сравнительная клинико-лабораторная характеристика мультицентрической и локальных вариантов болезни Кастлемана 52
3.2.2. Сравнительная клинико-лабораторная характеристика подвариантов мультицентрической болезни Кастлемана .58
ГЛАВА 4. Морфологическая и иммуногистохимическая характеристика субстрата различных вариантов болезни кастлемана. Дифференциальная диагностика 73
4.1 Особенности морфологической и иммуногистохимической картины при гиалино-васкулярном варианте болезни Кастлемана 74
4.2. Особенности морфологической и иммуногистохимической картины при смешанно клеточном варианте болезни Кастлемана .77
4.3. Особенности морфологической и иммуногистохимической картины при плазмоклеточном варианте болезни Кастлемана 82
4.4. Особенности морфологической и иммуногистохимической картины в группе сравнения 89
ГЛАВА 5. Заключение .9
4 Выводы .104
Список литературы
- Классификация болезни Кастлемана
- Морфологическое и иммуногистохимическое исследования гистологических препаратов
- Сравнительная клинико-лабораторная характеристика мультицентрической и локальных вариантов болезни Кастлемана
- Особенности морфологической и иммуногистохимической картины при смешанно клеточном варианте болезни Кастлемана
Классификация болезни Кастлемана
Первая классификация БК основывалась на морфологических признаках и выделяла 2 варианта: гиалино-васкулярный и плазмоклеточный [96].
Типичная гистологическая картина при гиалино-васкулярном варианте болезни Кастлемана характеризуется стиранием рисунка лимфатического узла за счет увеличения количества и изменения структуры фолликулов, гиперваскуляризацией интерфолликулярных зон. Фолликулы как правило небольшие, число их увеличено. Они представлены трансформированными атрофичными гиалинизированными герминальными центрами (ГЦ), окруженными широкой зоной мантии, состоящей из малых лимфоцитов, которая часто напоминает концентрическую структуру наподобие слоев луковицы. Возможно, гиперплазированные ФДК располагающиеся между малыми однотипными лимфоцитами зоны мантии формируют ровные концентрические ряды. Митозы отсутствуют. К центру такого измененного фолликула подходит один или несколько сосудов. При малом увеличении гиалинизированный фолликул и подходящий к нему сосуд создают картину «леденца на палочке». ГЦ аномальных фолликулов малоклеточные, состоят из немногочисленных лимфоидных клеток, и в основном из фолликулярных дендритических клеток, которые образуют скопления напоминающие тельца Гассаля в вилочковой железе, имеются депозиты гиалина. В межфолликулярных зонах определяется повышенное количество кровеносных сосудов, в основном посткапиллярных венул, представленных гиперплазированными эндотелиальными клетками, окруженными фиброколлагеном. Между этих сосудов обнаруживаются рассеянные или располагающиеся группами малые лимфоциты, плазмоциты и плазмоцитоидные моноциты. Синусы не растянуты, иногда слабо различимы [36, 37, 85].
При иммуногистохимическом исследовании (ИГХ) в зародышевых центрах редуцированных фолликулов выявляется уменьшение содержания В-клеток (CD20+) и увеличение количества ФДК (CD21+, CD23+). Количество Т-клеток (CD3+, CD45RO+) в фолликулах и межфолликулярных зонах снижено относительно нормы. Большинство межфолликулярных кровеносных сосудов CD34+, VIII-фактор+, HECA-452+, MEGA-79+. Межфолликулярные пространства состоят из CD68+ плазматических клеток и S-100+ интердигитирующих дендритических клеток. ФДК характеризуются наличием абберантной экспрессии молекул адгезии и могут иметь цитогенетические аномалии [11, 61, 121, 174].
Плазмоклеточный вариант имеет отличную от ГВВ гистологическую картину. Структура лимфатического узла нарушена за счет гиперплазированных фолликулов с расширенными зародышевыми центрами, в которых встречаются митозы и макрофаги. Мантийная зона резко сужена, местами отсутствует, состоит из зрелых лимфоцитов. Межфолликулярные зоны и мозговой слой характеризуются гиперплазией по фолликулярному типу с присутствием широких пластов плазматических клеток (ПК), представленных зрелыми и незрелыми формами, могут встречаться атипичные и двухядерные формы, а также тельца Рассела. Между ПК межфолликулярных пространств встречаются иммунобласты, плазмоцитоидные моноциты, лимфоциты и гистиоциты. Синусы могут быть расширены [2, 36, 85, 96, 125].
При ИГХ исследовании гиперплазированные фолликулы представлены CD20+ В-лимфоцитами, межфолликулярные пространства – CD68+, CD138+ плазмоцитами с экспрессией поликлональных иммуноглобулинов [11, 61, 121, 174].
Таким образом, A.Keller и др. описали основные клинические особенности БК и дали четкие гистологические критерии двум ее основным вариантам, указав, что в ряде случаев гистологическая картина имела признаки и гиалино-васкулярного, и плазмоклеточного вариантов. Упоминания о смешанно-клеточном варианте встречались и у других авторов, однако, как отдельный вариант СВ выделен не был [63, 69, 96, 114].
Дальнейшие исследования болезни Кастлемана показали, что ее локальные формы имеют менее выраженные клинические симптомы, вылечиваются хирургическим путем и имеют благоприятный прогноз, тогда как генерализованные характеризуются наличием выраженных клинических симптомов, изменениями в лабораторных тестах, протекают более агрессивно и имеют худший прогноз. Эти данные позволили разделить БК на два клинических варианта: локальный (уницентрический) и генерализованный (мультицентрический) [63, 67-69, 114]. Локальный вариант БК является наиболее распространенной формой заболевания, связан с одним лимфатическим узлом или цепочкой лимфатических узлов одной анатомической зоны, характеризуется, как правило, гиалино-васкулярной морфологией, часто протекает бессимптомно и излечивается хирургическим удалением опухоли. Мультицентрический вариант или мультицентрическая болезнь Кастлемана (МБК) встречается реже, протекает более агрессивно, характеризуется смешанно-клеточной, плазмоклеточной или плазмобластной морфологией и требует проведения цитостатического лечения [154].
В связи с появлением нового патогенетического агента - герпесвируса человека 8 типа, клиническая классификация утратила свою актуальность. Совсем недавно был описан «подвариант» генерализованной болезни Кастлемана, известный как плазмобластный вариант болезни Кастлемана, протекающий наиболее агрессивно. Впервые он был описан у группы пациентов, у которых заболевание сопровождалось наличием POEMS–синдрома. Морфологическая картина в лимфатических узлах напоминала таковую при ПКВ, но имела отличие: в мантийной зоне присутствовали крупные клетки с плазмоцитарной дифференцировкой, обильной цитоплазмой и отчетливыми одним или несколькими ядрышками [55, 119, 121]. Последующее исследование показало, что данный вариант связан с HHV8 и развитием плазмобластной лимфомы [55].
На основании вышеизложенного в настоящее время авторы предпочитают классифицировать БК согласно гистопатогенетическому принципу в противоположность традиционной уницентрической/мультицентрической модели [27, 33, 46, 58, 100, 118, 154]. Современная гистопатогенетическая классификация болезни Кастлемана, выделяет: 1. Гиалино-васкулярный локальный вариант. 2. Плазмоклеточный локальный вариант. 3. Мультицентрический вариант или мультицентрическая болезнь Кастлемана. 4. HHV-8-ассоциированный плазмобластный вариант. Схожие выводы и классификацию предложила Talat N. и др. [173], которые проанализировали 416 случаев БК из описанных в литературе 1000 случаев в странах Европы: Англия, Германия, Франция, Испания, которые были полностью доступны для метанализа. Изучив морфологические варианты, объем поражения, наличие или отсутствие клинических симптомов, ВИЧ статус: негативный или позитивный, авторы выделили три основных класса болезни Кастлемана у ВИЧ-негативных пациентов: гиалино-васкулярный, плазмоклеточный варианты и мультицентрическая болезнь Кастлемана. Последняя может быть, как HHV8-позитивной, так и HHV8-негативной. В отдельный 4 класс ими были отнесены ВИЧ-позитивные пациенты, у которых болезнь всегда протекает как плазмоклеточный мультицентрический вариант [173]. Остается спорным, являются ли варианты БК разными видами одного и того же заболевания, или это совершенно разные болезни. Выраженные клинико-гистологические различия между ГВВ и ПКВ вариантами болезни Кастлемана, могли бы свидетельствовать о том, что это две разные болезни. Однако существуют признаки, которые косвенно указывают на общую гистопатогенетическую связь этих вариантов – это идентификация случаев смешанно-клеточного варианта БК, т.е. присутствие в одном лимфатическом узле признаков гиалино-васкулярного и плазмоклеточного вариантов болезни или переход одного варианта в другой в последующих биопсийных образцах [62], что является весомым аргументом в пользу одного заболевания. Вместе с тем имеющиеся в литературе работы, подтверждающие общность или способность к переходу различных вариантов БК, единичны и включают описание нескольких случаев.
Морфологическое и иммуногистохимическое исследования гистологических препаратов
Особенностью БК являются выраженный гиалиноз и сосудистая пролиферация, за счет которых лимфатические узлы или новообразования достигают больших размеров. У половины больных с локальными вариантами БК размер вовлеченных в патологический процесс периферических лимфатических узлов или опухолевых образований иной локализации достигал 5-10 см. Можно отметить, что при ПКВ число пациентов, у которых размер опухоли превышал 10 см, несколько выше (таблица 5).
Наше исследование показало, что при ПКВ периферические лимфоузлы и лимфоузлы средостения поражались с одинаковой частотой - у 7 человек из 18 в отличие от ГВВ, где периферические лимфоузлы поражались чаще, чем лимфоузлы средостения в 14 (37,84%) и 9 случаях (24,32%), соответственно. Вовлечения лимфоузлов абдоминальной локализации при ПКВ не встретилось ни у одного из 18 больных (рисунок 4 а, б).
Достоверно значимыми различиями были анемия, тромбоцитоз и ускорение СОЭ, которые при ПКВ встречались чаще, чем при ГВВ (р=0,02).
Исследование показало, что нарушения содержания нормальных иммуноглобулинов присутствовали в обеих группах с локальным поражением (таблица 6).
Нами было отмечено, что у больных с ГВВ чаще встречалось сочетанное повышение альфа и гамма-глобулинов или только альфа-глобулинов, в 4 случаях за счет увеличения IgA, еще у 2 (5,41%) пациентов было сочетанное увеличение IgA с IgM и IgA с IgG. Снижение концентрации нормальных иммуноглобулинов было у 3 (8,11%) больных: в 1 случае IgA, в 2 – IgG. В противоположность, при ПКВ было выявлено изолированное увеличение или альфа- или гамма-глобулинов, за счет повышения концентрации иммуноглобулина А, сочетанного увеличения или снижения уровней нормальных иммуноглобулинов в этой группе не отмечалось (рисунок 5).
Таким образом, по нашим данным ГВВ в 2,5 раза чаще встречался у женщин, средний возраст составил 33 года. В 62,2% болезнь обнаруживалась случайно, при прохождении профилактических осмотров, поэтому главная жалоба больных была на появление увеличенных периферических лимфатических узлов. В-симптомы были всего у 8,11% пациентов. Размер вовлеченных в патологический процесс лимфатических узлов превышал 5 см в 62,2% случаев. Основными зонами поражения были периферические, медиастинальные и забрюшинные лимфоузлы, реже вовлекались абдоминальные и лимфатические узлы малого таза. Окончательный диагноз в 81,1% случаев был установлен по данным первой биопсии. В анализе крови выявлялись анемия, лейкоцитоз, гипербилирубинемия, ускорение СОЭ и гиперглобулинемия за счет увеличения концентрации поликлональных IgA и IgG.
В отличие от гиалино-васкулярного локальный ПКВ одинаково часто встречался у женщин и у мужчин. Средний возраст пациентов составил 42 года, в 38,89% это были лица старше 50 лет. Заболевание сопровождалось появлением у трети пациентов (33,33%) В-симптомов, жалобами на увеличение периферических лимфатических узлов в 38,89% случаев, слабость в 27,78% и боль различной локализации в 16,67%. У половины больных диагноз был установлен после выполнения 2-х биопсий. Размеры пораженных лимфатических узлов на момент верификации диагноза в 66,7% случаев превышали 5 см. Основными зонами поражения в данной группе были периферические и медиастинальные лимфатические узлы, вовлечение лимфоузлов других локализаций встречалось значительно реже. В анализе крови отмечалась анемия, тромбоцитоз, ускорение СОЭ, увеличение уровня ЛДГ и СРБ, гиперглобулинемия за счет увеличения концентрации поликлонального IgA.
Клинический случай трансформации гиалино-васкулярного варианта в саркому из фолликулярных дендритических клеток.
Приводим в качестве примера трудный диагностический случай ГВВ, который осложнился развитием опухоли из фолликулярных дендритических клеток.
Рисунок 6. Больной К. КТ органов брюшной полости - в забрюшинном пространстве между петлями кишечника образование размерами 8,0х8,5 см (указано стрелками).
У пациента К., 1960 г.р., с 2007 года появились слабость, одышка при физической нагрузке, сухой приступообразный кашель и тяжесть в животе. В марте 2008 года была выполнена КТ органов брюшной полости, по данным которой в забрюшинном пространстве между петлями кишечника визуализировалось образование размерами 8,0 х 8,5 см, верхняя граница на уровне L4. На уровне почечных сосудов справа и слева, в корне брыжейки, парааортально конгломераты лимфоузлов размерами до 2,0 см, сливающиеся между собой. Селезенка увеличена в размерах до 15,5 х 11,5 см (рисунок 6).
В амбулаторных условиях была выполнена чрезкожная чреспупочная пункционная биопсия забрюшинного образования, материал оказался не информативен.
При обращении в ГНЦ через 7 месяцев от начала болезни при осмотре отмечалась кахексия, значительное увеличение живота в размерах. При срочном УЗИ органов брюшной полости был выявлен дальнейший рост забрюшинного конгломерата до 10,6х7,6 см, увеличение печени - левая доля 15,2х7,7 см (норма 10,0х6,0 см), правая доля 18,1х12,8 см (норма 15,0х10,0 см), селезенки до 19,3х6,7 см (норма 11,0х4,5 см), расширение воротной вены до 1,6 см (норма 0,9-1,4 см) и селезеночной до 1,1 см (норма до 0,7 см), значительное количество свободной жидкости. При обследовании в анализе крови – гемоглобин 113 г/л (норма 120-160 г/л), тромбоциты 161х10 9/л, палочкоядерные нейтрофилы 7%, сегментоядерные нейтрофилы 77%, базофилы 1%, лимфоциты 9%, моноциты 6%, СОЭ 42 мм/час (норма 0-20 мм/ч), билирубин 18 мкМ/л (за счет непрямого 15,5мкМ/л) (норма 3,4-17,1мкМ/л), фибриноген 5,8 г/л (норма 2-4 г/л), при иммунохимическом исследовании (ИХИ) белков сыворотки крови и концентрированной мочи моноклональной секреции выявлено не было, отмечалось увеличение количества поликлональных иммуноглобулинов - IgА 301 МЕ/мл (норма 55-250 МЕ/мл) и IgМ 484 МЕ/мл (норма 60-405 МЕ/мл) с увеличением количества ЦИК 86 УЕ (норма до 66 УЕ).
27 марта 2008 года была выполнена диагностическая верхне-срединная лапаротомия. При ревизии органов брюшной полости было эвакуировано 6 литров асцитической жидкости темно-коричневого цвета, в области бифуркации брюшного отдела аорты забрюшинно и внеорганно определялась опухоль шаровидной формы, плотная, размерами 9,0х8,0см, умеренно подвижная, в капсуле, задней поверхностью тесно прилегающая к аорте, нижней полой вене и левому мочеточнику. При поэтапном выделении образования отмечалась повышенная кровоточивость за счет увеличенной васкуляризации опухоли. Суммарная интраоперационная кровопотеря составила 5700 мл. Была удалена забрюшинная опухоль весом 35 грамм, размерами 9,0х8,0 см и селезенка весом 850 грамм, размерами 17,0х14,0х8,0 см (рисунок 7 а,б).
Сравнительная клинико-лабораторная характеристика мультицентрической и локальных вариантов болезни Кастлемана
При проспективном (пересмотр всех гистологических препаратов с ранее установленным диагнозом и вновь диагностированных наблюдений) морфологическом исследовании лимфоидной ткани 76 пациентов с болезнью Кастлемана нами были выделены 3 типа морфологической картины: в 37 наблюдениях установлен гиалино-васкулярный вариант (группа 1), в 21 наблюдении - смешанно-клеточный вариант (группа 2), в 18 - плазмоклеточный вариант (группа 3). Наличие доступного для иммуногистохимического исследования парафинового материала позволило оценить иммуногистохимические характеристики лимфоидной ткани у 41 больного болезнью Кастлемана.
Для выявления дифференциально-диагностических отличий морфологических вариантов, установленных на светооптическом уровне, было выполнено ИГХ исследование: 1) с антителом к HGAL, включающее оценку иммуногистоархитектоники и определение степени экспрессии HGAL, 2) с антителами к IgG и IgG4 с выявлением соотношения IgG4/IgG и иммуногистоархитектоники, 3) с антителом к LANA-1 для выявления наличия/отсутствия экспрессии HHV8.
Оценка результатов ИГХ исследования проводилась полуколичественным методом с использованием светооптической микроскопии в 10 стандартных полях зрения. Для уточнения степени экспрессии антитела HGAL была использована предложенная ранее шкала оценки экспрессии: 0 баллов – негативное окрашивание, 1 балл – менее 5% позитивно окрашенных В-клеток, 2 балла – менее 30% позитивно окрашенных В-клеток, 3 балла - более 30% позитивно окрашенных клеток [174]. Во всех изученных случаях при морфологическом исследовании количество эозинофильных гранулоцитов при просчете 10 полей зрения х400 составило 10 (нормальное количество).
В качестве группы сравнения (4-я группа - 10 пациентов) были исследованы биоптаты лимфатических узлов пациентов Гематологического научного центра, обследовавшихся по поводу лимфаденопатии с реактивными изменениями лимфоидной ткани, с учетом клинических и лабораторных данных, обусловленной персистирующей вирусной, бактериальной инфекциями, аутоиммунными заболеваниями.
Морфологическая картина гиалино-васкулярного варианта характеризовалась нарушенной гистоархитектоникой, что обусловлено увеличением количества фолликулов с регрессивно трансформированными центрами размножения, гиперваскуляризацией и фиброзированием интерфолликулярных зон. Фолликулы образованы атрофичными гиалинизированными зародышевыми центрами, окруженными резко расширенной зоной мантии, представленной малыми лимфоцитами с формированием концентрических структур, напоминающих «слои луковицы». В отличие от лимфомы из клеток мантии с мантийно-клеточным ростом во всех исследованных случаях митозы в клетках зоны мантии отсутствовали (рисунок 19 а, б).
Лимфатический узел. Гиалино-васкулярный тип. Регрессивно трансформированный фолликул с гиалинозом стенки питающего сосуда капиллярного типа, ровными рядами расширенной мантийной зоны - «луковица на разрезе». Окраска гематоксилином и эозином. а. Увеличение х 100. б. Увеличение х 200. Регрессивно трансформированные фолликулы характеризовались сниженной клеточностью и состояли из крайне немногочисленных/единичных мелких лимфоидных клеток, фолликулярных дендритических клеток, в строме имелись депозиты гиалина (рисунок 20).
Лимфатический узел. Гиалино-васкулярный тип. Лимфоидное истощение с фолликулярными дендритическими клетками в редуцированном фолликуле (указано стрелкой). Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х 200. Межфолликулярные пространства представлены малыми лимфоцитами, единичными плазмоцитами, располагающимися среди обилия кровеносных сосудов, в основном посткапиллярных венул с гиперплазированными эндотелиальными клетками, расположенными в коллагенизированной фиброзной строме. Синусы в основном плохо различимы (рисунок 21 а, б).
ИГХ исследование с антителом к HGAL при гиалино-васкулярном типе показало, что в 88,9% наблюдений отмечалось позитивное окрашивание В-лимфоцитов зародышевых центров редуцированных фолликулов. В 11,1% случаев экспрессия HGAL выявлялась интра- и интерфолликулярно (рисунок 22).
Исследование степени экспрессии антитела HGAL показало, что в группе 1 степень экспрессии антитела HGAL в 66,7% наблюдений составила 1 балл, в 22,1% – 2 балла, в 11,1 – 3 балла. Транскрипционный фактор HGAL необходим для В-клеточной дифференцировки на этапе фолликулярной дифференцировки. Выбор этого маркера из панели антител, характеризующих герминальную дифференцировку В-клеток, продиктован его иммунобиологической сопряженностью с микроокружением фолликула – фолликулярными дендритическими клетками.
Изучение маркеров воспалительных и аутоиммунных процессов - иммуноглобулина G и его подкласса G4, экспрессируемых плазматическими клетками, в группе 1 не выполнялось в связи с наличием единичных зрелых плазматических клеток в межфолликулярной зоне и их интрафолликулярным отсутствием.
При ИГХ исследовании ни у одного из пациентов с гиалино-васкулярным вариантом болезни Кастлемана не было обнаружено экспрессии LANA-1 HHV8. 4.2. Особенности морфологической и иммуногистохимической картины пораженных лимфатических узлов при смешанно-клеточном варианте болезни Кастлемана.
При пересмотре гистологического материала 76 пациентов для выделения смешанно-клеточного варианта мы руководствовались принципом «морфологического перекреста» между гиалино-васкулярным и плазмоклеточным. К смешанно-клеточному варианту были отнесены наблюдения с сочетанием в одной биопсии фолликулов с регрессивно трансформированными зародышевыми центрами с концентрически расширенной зоной мантии, образованной ровными рядами малых лимфоцитов, и фолликулов с неширокими/широкими центрами размножения. В межфолликулярных пространствах выявлялась выраженная васкуляризация, но в отличие от гиалино-васкулярного типа присутствовали небольшие группы и скопления зрелых плазматических клеток, строма лимфатического узла характеризовалась минимальным или выраженным фиброзом (рисунок 23 а,б).
Особенности морфологической и иммуногистохимической картины при смешанно клеточном варианте болезни Кастлемана
Нами было замечено, что у больных с гиалино-васкулярным и плазмоклеточным вариантами с вовлечением забрюшинных или лимфатических узлов средостения в анализе крови может выявляться анемия легкой степени (10 случаев при ГВВ и 9 при ПКВ), тромбоцитоз до 600,0 тыс. (3 и 5 случаев, соответственно), лейкоцитоз до 16,0 тыс. (7 и 2 случая), ускорение СОЭ до 40 мм/час (11 и 12 случаев). Изменения других лабораторных показателей в этих группах были не столь значимы [9].
Исследование показало, что локальные варианты БК излечиваются путем тотального хирургического удаления вовлеченных в патологический процесс лимфатических узлов или опухолевых образований. Следует отметить, что единственным фактором неблагоприятного прогноза при БК с локальным вовлечением (по нашим данным) является выявление случаев с плазмоклеточной морфологической картиной, так как локальный ПКВ характеризовался большим количеством хирургических неудач (33,33 % частичных удалений против 10,81% при ГВВ) и потребовал проведения до- и/или послеоперационной лучевой или химиотерапии [9].
Общая 5-летняя выживаемость больных с локальным поражением составила 94,5%. Период наблюдения за больными в группе с гиалино-васкулярным вариантом в среднем составляет 53,8 месяцев, разброс от 2 до 431 месяцев, а в группе с плазмоклеточным – 50,4 месяца, разброс от 8 до 209 месяцев. В одном случае при ГВВ встретилась трансформация болезни в саркому из фолликулярных дендритических клеток, у одного больного с ПКВ развилась метахронная опухоль. Прогноз для жизни у пациентов этих групп благоприятный.
Мультицентрическая болезнь Кастлемана встречается в 2,5 раза реже, чем локальные варианты БК. Достоверно чаще заболевают мужчины (85,7% против 14,3%), р 0,0001. Средний возраст заболевших не различался и составил 38,1 лет при МБК и 35,6 лет при локальных вариантах БК.
Течение мультицентрической болезни Кастлемана быстро прогрессирующее, иногда с периодами стабилизации, с выраженными конституциональными и клинико-лабораторными изменениями. Диагноз во всех случаях был установлен на основании гистологического и ИГХ исследований биоптата периферического лимфатического узла или опухолевого образования иной локализации. Число выполненных биопсий в группе с локальным поражением отличается от группы с мультицентрическим: при локальных вариантах БК диагноз в 67,3% (37 больных) случаях был установлен после первой биопсии, при МБК в 81% (17 больных) потребовалось выполнение 2 и более биопсий.
Нами было показано, что МБК характеризуется генерализованной лимфаденопатией, сплено- или гепатоспленомегалией, экстранодальными очагами поражения (в 3 случаях орбита, в 1 случае мягкие ткани плеча и предплечья). У пациентов с МБК достоверно чаще развиваются такие осложнения как: АИГА, иммунная тромбоцитопения, анасарка (10 больных - 47,6%), тогда как при локальных вариантах всего в 1 (1,8%) случае болезнь сопровождалась развитием АА-амилоидоза [9].
Изменения лабораторных показателей при мультицентрическом поражении более выражены, чем при локальных вариантах БК. Частота встречаемости анемии при МБК и локальных гиалино-васкулярном и плазмоклеточном вариантах одинакова: 10 (47,6%) больных и 22 (40%), соответственно. Однако если при локальных вариантах выявлялась анемия нетяжелой степени (34,5% против 19% при МБК), то при мультицентрической болезни Кастлемана преобладала анемия средней и тяжелой степени (28,5% против 5,4% при локальных вариантах). Достоверно чаще при МБК встречается тромбоцитоз (в 33,3% случаев против 14,5% при локальных вариантах), тромбоцитопения (23,8% против 1,8%), гиперпротеинемия (42,9% против 3,6%) и повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ) (28,6% против 3,6%), ускорение СОЭ (85,7% против 41,8%), увеличение концентрации СРБ (33,3% против 9%), ЦИК (52,4% против 3,6%), ЛДГ (28,6% против 12,7%). Наиболее значимым для МБК отличием является гиперглобулинемия с высокими уровнями поликлональных иммуноглобулинов. Так при мультицентрическом поражении гиперглобулинемия была выявлена в 16 (76,2%) случаях, тогда как при локальных вариантах БК только в 10 (18,2%). Достоверным было и различие в концентрации поликлональных иммуноглобулинов в сыворотке крови: повышение уровня IgG определялось у 14 (66,7%) больных против 1 (1,8%) при локальных вариантах БК, а IgA у 13 (62%) против 9 (16,5%). Только при мультицентрической болезни Кастлемана в ходе заболевания возможно появление следовой моноклональной секреции, что может свидетельствовать о появлении лимфомы «in situ».
Таким образом, МБК встречается чаще у мужчин работоспособного возраста, характеризуется агрессивным течением, сопровождается выраженными клинико-лабораторными изменениями, тяжелыми осложнениями, требует проведения системной полихимиотерапии и имеет неблагоприятный прогноз для трудоспособности и жизни.