Введение к работе
Актуальность темы
Первичный миелофиброз (ПМФ), истинная полицитемия (ИП), эссенци-альная тромбоцитемия (ЭТ) объединены в группу хронических Ph-негатив-ных миелопролиферативных заболеваний [Dameshek W., 1951; Vardiman J. W. et al., 2002] или новообразований (ХМПН) согласно последним редакциям классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2008, 2016 года [Vardiman J. W. et al., 2009; Arber D. et al., 2016].
В основе патогенеза этих заболеваний лежит клональная эволюция гемо-поэтической стволовой клетки (ГСК), приводящая к бесконтрольной пролиферации одного или более ростков кроветворения без нарушения клеточной дифференцировки [Passamonti F. et al., 2012]. В отличие от хронического миелолейкоза для этих заболеваний характерно отсутствие специфического генетического маркера — филадельфийской хромосомы (Ph) -t(9;22)(q34; q11) и химерного гена BCR-ABL [Vardiman J. W. et al., 2009; Arber D. et al., 2016]. Долгое время патогенез ХМПН оставался малоизученным, а молекулярные механизмы развития ХМПН не были известны.
Представление о патогенезе ХМПН за последние 15 лет претерпело существенные изменения благодаря открытию новых молекулярных маркеров, а именно, мутаций в генах Янус-киназы 2 (JAK2), рецептора тромбопоэтина (MPL), кальретикулина (CALR).
В первую очередь это позволило не только улучшить диагностику ХМПН, но и способствовало появлению группы новых препаратов — специфических ингибиторов Янус-киназ. Однако эти препараты позволяют уменьшить объем опухолевой массы, улучшить качество жизни пациентов, но не приводят к излечению от заболевания [Vannucchi A. M. et al., 2015].
В настоящее время единственным радикальным методом терапии является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток крови (алло-ТГСК) [Савченко В. Г., 2012; Teferi A. et al., 2011; Krger N. et al., 2009]. Совершенствование этого метода лечения, а также комбинация с ингибиторами Янус-киназ представляется многообещающей терапевтической опцией для пациентов с наиболее агрессивным течением ХМПН. Таким образом, подходы к терапии ХПМЗ могут варьировать от наблюдения до лекарственной терапии и, наконец, более интенсивного метода — алло-ТГСК [Teferi A. et al., 2011; Beer P. et al., 2011; Vannucchi A. M. et al., 2014].
Тромботические осложнения, прогрессия заболевания в постполицитеми-ческий и посттромбоцитемический миелофиброз при ЭТ и ИП — наиболее значимые факторы, определяющие прогноз заболевания. Существуют различные маркеры, позволяющие оценить риск развития этих состояний, такие
как уровень лейкоцитов, возраст, JAK2-молекулярный статус [Barbui T. et al., 2012; Passamonti F. et al., 2008]. Для первичного миелофиброза разработаны прогностические модели, позволяющие оценить ожидаемую продолжительность жизни, такие как Lille, Международная прогностическая система (IPSS), Динамическая международная прогностическая система (DIPSS), Динамическая международная прогностическая система plus (DIPSSplus) [Dupriez B. et al., 1996; Cervantes F. et al., 2009; Passamonti F. et al., 2010; Gangat N. et al., 2011]. В связи с появлением новых методов терапии и совершенствованием традиционных видов лечения изучение роли этих прогностических моделей и других клинических, морфологических, цитогенетических, молекулярно-генетических факторов является крайне актуальным.
Степень разработанности научной темы
Хронические миелопролиферативные новообразования представляют собой гетерогенную группу, нозологические формы которой имеют различный прогноз [Teferi A. et al., 2014].
Значение многих прогностических факторов как при ЭТ и ИП, так и при ПМФ для определения риска тромботических осложнений и прогрессирова-ния в настоящее время изучено не до конца. Поэтому выявление групп с неблагоприятным прогнозом среди пациентов с ЭТ, ИП и ПМФ, нуждающихся в соответствующем лечении, позволит оптимизировать терапевтическую тактику. В настоящее время алло-ТГСК является единственным радикальным методом терапии при миелофиброзе [Савченко В. Г., 2012; Krger et al., 2009]. Существуют разнообразные прогностические шкалы для оценки ожидаемой продолжительности жизни при первичном миелофиброзе и миелофибро-зе в исходе ИП и ЭТ (МФ) [Dupriez B. et al., 1996; Cervantes F. et al., 2009; Passamonti F. et al., 2010; Gangat N. et al., 2011; Passamonti et al., 2008]. Однако роль этих прогностических моделей в определении показаний к алло-ТГСК остается не вполне ясной.
Большой интерес в рамках пред- и посттрансплантационной терапии представляют таргетные препараты — ингибиторы Янус-киназ (JAK), поскольку они могут являться эффективным методом подготовки к алло-ТГСК [Shanavas M. et al., 2016]. Опыт применения данной группы препаратов при алло-ТГСК в литературе практически не описан.
Цель исследования
Изучить связь клинических, морфологических, молекулярно-генетических признаков с характером клинического течения, развитием осложнений при Ph-негативных хронических миелопролиферативных новообразованиях для совершенствования выбора терапевтической тактики.
– 5 –
Задачи исследования
-
Оценить долгосрочную общую выживаемость (ОВ) пациентов с ИП, ЭТ, ПМФ.
-
Выявить частоту тромботических осложнений и прогрессии при ХМПН и их влияние на ОВ. Оценить влияние клинических, молекулярно-генети-ческих факторов на частоту развития осложнений при ХМПН.
-
Оценить ОВ при ПМФ в зависимости от групп риска по прогностическим шкалам: Lille, Международной прогностической системе (IPSS), Динамической международной прогностической системе (DIPSS), а также влияние неблагоприятного кариотипа, гемотрансфузионной зависимости, JAK2V617F-молекулярного статуса на ОВ.
-
Сравнить применение различных прогностических моделей Lille, IPSS, DIPSS для определения показаний к алло-ТГСК, эффективности алло-ТГСК и консервативной терапии у пациентов с ПМФ с промежуточным-2 и высоким риском по шкале DIPSS.
-
Выполнить анализ динамики и характера изменений гистологической картины костного мозга при ПМФ после проведения алло-ТГСК в сочетании с другими лабораторными и клиническими методами оценки ремиссии.
Основные положения, выносимые на защиту
-
В группе Ph-негативных хронических миелопролиферативных новообразований первичный миелофиброз в сравнении с истинной полицитемией и эссенциальной тромбоцитемией сопровождается значительно более неблагоприятным течением, что требует широкого применения прогностических шкал, позволяющих оценить ожидаемую продолжительности жизни пациента.
-
Для ХМПН характерно развитие тромботических осложнений. У пациентов с ИП и ЭТ возникновение и частота тромботических эпизодов значительно влияют на общую выживаемость в сравнении с ПМФ.
-
Прогрессия заболевания и трансформации в острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) при ПМФ вносят основной вклад в структуру летальности.
-
Общая выживаемость пациентов с ПМФ зависит не только от группы риска, определенной по шкалам Lille, IPSS, DIPSS, но и наличия неблагоприятного кариотипа, гемотрансфузионной зависимости, JAK2V617F-молекулярного статуса.
-
Единственным радикальным методом лечения у этой группы больных является алло-ТГСК. Прогностические модели IPSS, DIPSS позволяют своевременно выявить группы благоприятного и неблагоприятного прогноза и на более ранних сроках определить показания к алло-ТГСК.
– 6 –
Научная новизна
Проведен анализ прогностических факторов при различных видах Ph-нега-тивных хронических миелопролиферативных новообразований. Выполнены сравнение показателей выживаемости, оценка частоты тромботических эпизодов, трансформации во вторичный миелофиброз. Выявлены прогностические маркеры у пациентов с ИП и ЭТ, такие как лейкоцитоз, JAK2V617F-мута-ционный статус в отношении риска тромбоза. Также была установлена связь между лейкоцитозом и риском прогрессирования во вторичный миелофиброз.
Проанализированы показатели выживаемости у пациентов с ПМФ в зависимости от групп риска по прогностическим шкалам Lille, IPSS, DIPSS, а также других прогностических факторов. Впервые проведен сравнительный анализ прогностических моделей, выявлены прогностические шкалы, позволяющие наиболее адекватно оценить риск с целью определения показаний к алло-ТГСК. Впервые выполнена оценка эффективности алло-ТГСК в сравнении с лекарственной терапией в группе промежуточного-2 и высокого риска по шкале DIPSS. Выявлено преимущество алло-ТГСК у этой группы больных, которое подтверждается достижением полной ремиссии заболевания, в том числе и нормализацией архитектуры костного мозга.
Впервые проанализирован опыт применения руксолитиниба в качестве пред- и посттрансплантационной терапии у пациентов с ПМФ.
Практическая значимость
Определены факторы риска тромботических осложнений и прогрессиро-вания во вторичный миелофиброз при ЭТ и ИП, позволяющие сформировать дифференцированный подход к наблюдению и терапии пациентов с ЭТ и ИП.
Показана необходимость выявления пациентов с промежуточной-2 и высокой группой риска, имеющих значительно более низкую ожидаемую продолжительность жизни и требующих более активной терапевтической тактики — алло-ТГСК.
Доказана эффективность алло-ТГСК у указанной группы больных в сравнении с консервативной лекарственной терапией, что подтверждает необходимость своевременного определения категории риска, как в дебюте, так и в ходе клинического течения заболевания. Выполнен сравнительный анализ различных прогностических моделей, выявлены прогностические модели IPSS и DIPSS, позволяющие наиболее эффективно определять показания к алло-ТГСК. Проведен анализ динамики регресса изменений структуры костного мозга наряду с изменением клинических, молекулярных, цитогенетических маркеров заболевания, что позволяет оптимизировать план обследования пациентов после алло-ТГСК.
– 7 –
Методология и методы исследования
Научная методология исследования основывается на системном подходе к изучаемой проблеме и комплексном рассмотрении процессов патогенеза и терапии заболеваний крови опухолевой природы. В работе использованы клинические, статистические и общенаучные методы исследования.
Степень достоверности и апробация результатов
Материалы представлены на VIII симпозиуме «Трансплантация гемопоэти-ческих стволовых клеток», посвященном памяти Р. М. Горбачевой (СПб, 2014), II Конгрессе гематологов России (Москва, 2014), III Конгрессе гематологов России (Москва, 2016). По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.
Структура и объем диссертации
Материалы диссертации изложены на 125 страницах, содержат 9 таблиц и 30 рисунков. Указатель литературы включает 28 источников отечественной и 151 зарубежной литературы. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, главы результатов собственных исследований, главы обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.