Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Эпидемиология, прогноз и лечение множественной миеломы 11
1.1 Заболеваемость множественной миеломой 11
1.2 Факторы прогноза множественной миеломы и системы стадирования 12
1.3 Лечение и общая выживаемость больных множественной миеломой 22
1.4 Ранняя летальность больных множественной миеломой 27
1.5 Вторичный острый лейкоз и миелодиспластический синдром у больных множественной миеломой 29
Глава 2. Пациенты и методы исследования 33
Глава 3. Клинико-эпидемиологическая характеристика множественной миеломы 42
3.1 Клинико-гематологические показатели больных множественной миеломой 42
3.2 Анализ эпидемиологических параметров больных множественной миеломой 48
3.3 Оценка общей выживаемости и ранней летальности больных множественной миеломой 53
3.4 Частота развития вторичного миелодиспластического синдрома и острого лейкоза у больных множественной миеломой 59
Глава 4. Факторы и модели прогноза общей выживаемости и ранней летальности больных множественной миеломой 66
4.1 Факторы прогноза общей выживаемости больных множественной миеломой 66
4.2 Модель прогноза ранней летальности больных множественной миеломой 70
Общее заключение и обсуждение полученных результатов 73
Выводы 80
Практические рекомендации 81
Список сокращений 82
Список литературы 83
- Лечение и общая выживаемость больных множественной миеломой
- Клинико-гематологические показатели больных множественной миеломой
- Частота развития вторичного миелодиспластического синдрома и острого лейкоза у больных множественной миеломой
- Модель прогноза ранней летальности больных множественной миеломой
Лечение и общая выживаемость больных множественной миеломой
ММ пока остается неизлечимой патологией, и поэтому основная цель лечения заключается в увеличении ОВ. Данный показатель в разных странах варьирует и зависит от качества оказываемой медицинской помощи. До недавнего времени пятилетняя ОВ при MM не превышала 15-20%, но за последние 10 лет отмечается ее значимое увеличение. Особенно прогресс очевиден в экономически развитых странах мира [87, 116, 175]. Это связано с качественными изменениями лечения ММ, включающими в себя использование новой, таргетной терапии (бортезомиб, леналидомид) [2, 9, 73]. До середины прошлого века эффективных лекарственных препаратов для лечения MM не было. Пока не появились алкилирующие агенты, средняя продолжительность жизни больных от момента первых симптомов составляла 17 мес., а от начала симптоматической терапии – 7 мес. [50]. Выживаемость больных увеличилась в 2 раза после внедрения в клиническую практику химиотерапии мелфаланом и преднизолоном (схема МР). Схема МР на протяжении последующих сорока лет считалась стандартом лечения MM. Ее эффективность в достижении общего ответа составляла 50-60%, количество полных ремиссий по современной классификации, как правило, не превышало 1-2%, медиана продолжительности жизни колебалась от 29 до 37 мес. [99, 91]. В настоящее время программа МР в сочетании с таргетными препаратами продолжает использоваться для лечения пациентов пожилого и старческого возраста, которым противопоказана высокодозная терапия. Спустя 60 лет после синтеза мелфалана этот препарат является ведущим цитостатиком, применяемым при проведении высокодозного лечения на этапе кондиционирования [23].
В семидесятых годах XX века появились работы по оценке эффективности многокомпонентной химиотерапии. Предполагалось, что использование полихимиотерапии позволит преодолеть первичную резистентность, повысить эффективность и увеличить ОВ больных MM. В 1998 г. были объединены результаты 27 рандомизированных исследований в сравнении эффективности полихимиотерапии со схемой МР. В анализ включили 6633 пациента с MM. Частота общего ответа на комбинированную химиотерапию превышала таковую при применении схемы МР (60% против 53,2%), однако не было выявлено достоверных различий в показателях ОВ. Медиана ОВ в обеих группах больных составила 29 мес. [128]. В целом медиана ОВ больных ММ при использовании традиционной химиотерапии с алкилирующими агентами варьирует в пределах от 2 до 4 лет. Пятилетняя ОВ таких пациентов не превышает 50% [132].
Значительные успехи в лечении MM, достигнутые за последние 25-30 лет, связаны с внедрением в клиническую практику принципиально нового метода лечения – высокодозной химиотерапии с последующей аутоТГСК.
Целесообразность применения высокодозной химиотерапии при MM стала обсуждаться с начала восьмидесятых годов прошлого столетия, когда появились первые сообщения, что внутривенное введение высоких доз мелфалана способно преодолеть лекарственную резистентность и индуцировать полную ремиссию у ранее леченных больных [82]. Однако значительная по продолжительности и степени миелосупрессия, сопровождавшая такую терапию, требовала трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. В 1987 г. Barlogie и соавт. опубликовали весьма обнадеживающие результаты применения высокодозной химиорадиотерапии и трансплантации аутологичного костного мозга при резистентных формах MM. Частота полных ремиссий в результате такого лечения достигала 20-50% и, очевидно, зависела от наличия или отсутствия ремиссии заболевания на момент трансплантации. Исследования свидетельствовали о высокой эффективности и безопасности использования высоких доз мелфалана на этапе кондиционирования (140 мг/м2 или 200 мг/м2) с аутоТГСК или с трансплантацией цельного аутологичного костного мозга [29]. Использование высокодозной химиотерапии мелфаланом позволяет получать полные ремиссии у 24-75% первичных больных MM, медиана продолжительности жизни составляет 4-5 лет, при этом смертность от токсичности терапии не превышает 5% [90].
В начале 90-х годов Barlogie предложил новую лечебную программу для первичных больных MM – «Total therapy», которая состояла из нескольких последовательных курсов полихимиотерапии, высокодозной консолидации и двойной аутотрансплантации [154]. Преимущество программы «Total therapy» в сравнении с традиционными схемами многокомпонентной химиотерапии подтвердили в исследовании SWOG, в котором сопоставили результаты лечения 116 больных MM с применением тандемной трансплантации аутологичного костного мозга и такого же числа пациентов, леченных традиционной химиотерапией. Различия в выживаемости оказались статистически значимыми в пользу пациентов, получивших трансплантацию. Медианы бессобытийной выживаемости и ОВ в сравниваемых группах составили 49 мес. против 22 мес. и 62 мес. против 48 мес., а пятилетняя бессобытийная выживаемость и ОВ равнялись 36 и 61% против 19 и 39% соответственно [165].
В настоящее время высокодозная химиотерапия с аутоТГСК является стандартом для пациентов моложе 65 лет с низким коморбидным индексом [104]. Однако пожилые больные и пациенты с декомпенсированными сопутствующими заболеваниями имеют противопоказания к данному виду лечения. Медиана возраста больных MM составляет 65 лет, и у половины пациентов высокодозная химиотерапия не может быть использована только по причине возрастных и/или общесоматических ограничений [24].
Благодаря большим успехам в фундаментальных исследованиях, посвященных биологии MM, на рубеже XXI века появились новые, эффективные лекарственные препараты. Механизм действия таргетных лекарственных средств обусловлен их влиянием на сигнальные пути, посредством которых регулируется рост миеломных клеток и их апоптотическая смерть, состояние микроокружения костного мозга и межклеточная передача сигналов. Одним из таких препаратов является бортезомиб (велкейд), который относится к группе ингибиторов протеосом, чья эффективность была изначально доказана в монотерапии MM [32, 79]. Также в многочисленных клинических исследованиях подтвердили высокую эффективность комбинации бортезомиба c мелфаланом и преднизолоном (схема VMP) у больных с рефрактерной и рецидивирующей формами MM [33, 106]. У ранее не леченных больных MM в возрасте 65 лет и старше по данной схеме общий ответ достигается у 89% пациентов, включая 32% полных ремиссий, подтвержденных методом иммунофиксации. В то же время у пациентов, получавших схему МР, общий ответ достигается лишь у 42% больных. Бессобытийная выживаемость в сравниваемых группах VMP и MP также достоверно отличается и составляет через 16 мес. 83% и 51% соответственно [35, 135]. Аналогичные положительные результаты получили при использовании комбинации бортезомиба, доксорубицина и дексаметазона (схема PAD) у больных MM на этапе индукции ремиссии. Общий ответ у больных с рефрактерной и рецидивирующей формами MM достигает 88% при 13% полных ремиссий. При использовании схемы PAD в 1 линии терапии общий ответ удается получить у 95% пациентов, а частота полных ремиссий равняется 29% [67, 84]. Другой эффективной схемой терапии является комбинация бортезомиба, циклофосфана и дексаметазона (схема VCD). Частота общего ответа в 1 линии достигает 84%, а количество очень хорошего частичного и полного ответов равняется 66% [181].
В настоящее время проведено множество клинических исследований, доказывающих эффективность бортезомиба в комбинации со стандартной химиотерапией, гормональными и другими таргетными препаратами как в 1 линии, так и при рефрактерной и рецидивирующей формах ММ [31, 129, 148]. Кроме этого, в последние годы бортезомиб рекомендуется использовать в качестве поддерживающей терапии больных ММ после достижения ремиссии в группе высокого генетического риска [30, 68, 134].
Не менее значимым открытием в лечении ММ стало доказательство эффективности препаратов группы иммуномодуляторов (талидомид, леналидомид, помалидомид), и сейчас в клинической практике доступно множество высокоэффективных схем, комбинирующих различные таргетные препараты между собой. Так, полный ответ на терапии VRD (бортезомиб, леналидомид и дексаметазон) достигает 46%, а трехлетняя ОВ равняется 88% [107]. Такие современные подходы в терапии являются новым и эффективным стандартом лечения ММ, который полностью заменил традиционную полихимотерапию в 1 линии терапии [120, 168]. За последние 3-4 года в лечении ММ одобрены ингибиторы протеосом нового поколения (карфилзомиб, иксазомиб) и новый класс лекарственных препаратов – моноклональных антител (даратумумаб, изатуксимаб, элотузумаб) [69, 74, 159].
В связи с достигнутыми успехами в лечении, пятилетняя ОВ больных ММ увеличилась. Например, в США она возросла с 26% в 1975-1979 гг. до 34% – к 2010 г. [33]. В период с 2000 по 2008 гг, по данным исследований клиники Мейо, медиана ОВ больных увеличилась с 30 до 45 мес., что связано именно с активным внедрением в клиническую практику таргетных препаратов. Одновременно возросла пятилетняя ОВ во всех прогностических группах по ISS [102]. Последние обзорные исследования подтверждают тенденцию увеличения медианы ОВ больных ММ в 2 раза, а пятилетней ОВ – до 39-56% в сравнении с равнозначными периодами наблюдения прошлого [176, 177, 178].
Клинико-гематологические показатели больных множественной миеломой
За период 1994-2016 гг. в Кировской области зарегистрировано 567 больных ММ. Соотношение мужчин и женщин равняется 1:1,64, что статистически значимо отличается от общемирового соотношения. Вероятность, что случайно взятый из репрезентативной выборки пациент ММ будет мужского пола, равняется 37,9%, в то время как в общемировой популяции такая вероятность составляет 61,5% (биномиальный тест, p 0,001).
Медиана возраста всех пациентов составила 64 года. Наибольшее число больных ММ на момент постановки диагноза находилось в возрастной группе от 50 до 70 лет (336, 59,3%), наименьшее – моложе 40 (13, 2,2%) (рисунок 6). Возраст мужчин колебался от 29 до 88 лет (медиана – 61 г.), женщин – от 33 до 90 лет (медиана – 66 лет). Средний возраст мужчин (61,1 ± 10,5 лет) статистически значимо меньше, чем средний возраст женщин (65,0 ± 10,3 лет), критерий t= –4,31 (p 0,001). Среди всех больных на момент постановки диагноза 336 (59%) находились в самой многочисленной возрастной группе – от 50 до 70 лет, только 10 (1,8%) пациентов были моложе 40 (рисунок 7).
Клиническую стадию определили по классификации Durie–Salmon у 546 (96%) пациентов, из которых IA стадию диагностировали у 52 (9,5%) больных, IIA – у 243 (44,5%), IIB – у 40 (7,3%), IIIA – у 143 (26,2%), IIIB – у 68 (12,5%). Данные представлены на рисунке 8. СТАДИИ ПО DURIE-SALMON
Половых отличий между пациентами с различной стадией ММ по DS не выявили (критерий F, p=0,873).
Иммунохимический вариант MM установлен у 535 (94%) пациентов. IgG миелома диагностирована у 315 (58,9%) больных, IgA – у 115 (21,5%), вариант с секрецией легких цепей иммуноглобулинов Бенс–Джонса – у 81 (15,1%), IgD – у 1 (0,2%), IgE – у 1 (0,2%), несекретирующая форма – у 22 (4,1%). Распределение по иммунохимическому варианту представлено на рисунке 9. Рисунок 9 – Распределение больных ММ по иммунохимическому варианту.
Половых отличий между пациентами с различным вариантом ММ не выявили (критерий F, p= 0,609).
Уровень гемоглобина у всех обследованных больных колебался от 49 до 170 г/л, медиана 103 г/л. Тяжелую анемию (уровень гемоглобина 70 г/л) диагностировали у 27 из 540 (5%) пациентов. В большинстве случаев анемия носила нормохромный характер, среднее значение цветового показателя равнялось 0,93±0,09, 95%ДИ = 0,92-0,94. В целом анемия (уровень гемоглобина менее 120 г/л) выявлялась у 421 из 540 (78%) больных MM в дебюте заболевания.
Исходный уровень лейкоцитов находился в пределах от 1 до 25109/л, медиана 5,9109/л. Количество больных с лейкопенией (уровень лейкоцитов менее 4109/л) составило 80 из 476 (17%), в то же время лейкоцитоз (число лейкоцитов более 9109/л) диагностировали у 63 из 476 (13%) пациентов. Абсолютный лимфоцитоз (более 5109/л) обнаружили только у 10 из 476 (2%) обследованных.
Тромбоцитопению (число тромбоцитов менее 150109/л) диагностировали только у 53 из 527 (10%) больных в дебюте заболевания, из них тяжелую форму тромбоцитопении (число тромбоцитов менее 30109/л) наблюдали у 3 из 527 (0,5%), тромбоцитоз (количество тромбоцитов более 450109/л) – у 6 из 527 (15%) пациентов. Уровень креатинина более 177 мкмоль/л (2 мг/дл) на этапе первичной диагностики выявили у 98 из 530 (18,4%) пациентов, что соответствовало B стадии по классификации DS. Диапазон колебаний составил от 35 до 1710 (медиана – 96) мкмоль/л.
Уровень 2-МГ у больных ММ на момент постановки диагноза варьировал в пределах 1-47 (медиана – 5,7) мг/л. Уровень сывороточного альбумина находился в пределах 13,3-75 (медиана – 39,6) г/л. Стадию по классификации ISS удалось определить у 98 пациентов, заболевших в период после 2005 года (рисунок 10).
У части пациентов при неинформативности пункционной биопсии выполняли трепанобиопсию подвздошной кости. У 327 из 546 (60%) больных MM клеточность костного мозга была нормальной, у 185 (34%) пациентов – пониженной, 33 (6%) больных имели гиперклеточный костный мозг. Медиана количества плазматических клеток составила 25,6% с диапазоном от 0% до 100%. У 83 (15%) больных в дебюте заболевания в миелограмме обнаружили менее 10% плазматических клеток, однако диагноз подтвердили с учетом других критериев и результатов трепанобиопсии.
Признаки экстрамедуллярного поражения описали у 21 (3,7%) пациента, включенного в исследование, из них женщин – 14 (67%), мужчин – 7 (33%). У 8 (38%) больных экстрамедуллярное поражение обнаружили при первичной диагностике MM, у 13 (62%) – в процессе прогрессирования или рецидива заболевания. Локализация экстрамедуллярных очагов ММ варьировала: мягкие ткани волосистой части головы были поражены у 6 (29%) больных, нижняя челюсть – у 2 (10%), плечевой сустав – у 2 (10%), головной мозг – у 5 (24%) пациентов. Иммунохимический вариант IgG ММ диагностировали у 12 (57%) больных, IgA – у 2 (10%), миелому Бенс–Джонса – у 4 (19%), несекретирующую MM – у 3 (14%) пациентов.
Таким образом, клинико-гематологическая характеристика пациентов, включенных в исследование, соответствовала типичным проявлениям ММ, что позволило подтвердить диагноз на основании общепринятых стандартных диагностических критериев. Экстрамедуллярное поражение рассматривали как признак крайне неблагоприятного прогноза ММ с резистентностью к терапии и короткой продолжительностью жизни. Из выявленных особенностей следует отметить доминирование абсолютного числа и среднего возраста больных женского пола. Это, вероятно, обусловлено более высокой средней продолжительностью жизни женского населения в сравнении с мужским населением региона и страны в целом, а также возрастным распределением популяции.
Частота развития вторичного миелодиспластического синдрома и острого лейкоза у больных множественной миеломой
Среди пациентов с ММ в процессе химиотерапии вторичный ОЛ и вторичный МДС диагностировали у 7 больных в возрасте от 45 до 64 лет (медиана 51 г.). Из них острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) (M2 вариант по FAB) – у 2 пациентов, ОМЛ (M6 вариант по FAB) – у 1, МДС с избытком бластов–1 – у 1, МДС с избытком бластов-2 – у 1, хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ-1 по ВОЗ) – у 1, острый лимфобластный лейкоз – у 1 больного после тандемной аутоТГСК.
Пациенты, у которых впоследствии развилась вторичная опухоль после установления диагноза MM, в качестве первой линии терапии получали режимы, включающие в себя алкилирующие агенты – ударно-прерывистую терапию МР (до 2 лет) или мелфалан курсами (300-350 мг). Из них у 3 больных в качестве второй линии терапии применяли схему М2 (мелфалан, циклофосфан, ломустин, винкристин, преднизолон), у 1 – схему VMP (бортезомиб, мелфалан, преднизолон). Один из пациентов в качестве схемы индукции получал терапию по схеме PAD с последующей тандемной аутоТГСК. Режимом кондиционирования были большие дозы мелфалана – 200 мг/м2.
Время развития вторичной опухоли колебалось от 3 до 15 лет (медиана 7,3 г.). В момент диагностики острого лейкоза и МДС количество плазматических клеток в костном мозге составляло от 0 до 5,6%. Содержание миелобластов в миелограмме больных ОМЛ и МДС колебалось от 5 до 68,6%. Кариотип был оценен у 2 заболевших. В обоих случаях выявлены цитогенетические нарушения, которые включали в себя характерные повреждения 5 и 7 хромосом. У одной больной – с диагнозом МДС с избытком бластов-2 выявлен кариотип 45, XX, -7. У другой пациентки – с диагнозом МДС с избытком бластов-1 обнаружили множественные клональные нарушения с моносомией 7 хромосомы.
Суммарная доза мелфалана, полученная пациентами к моменту диагностики вторичных лейкозов, варьировала от 400 до 4674 мг (медиана 2804 мг). Средняя доза мелфалана равнялась 2625±420 мг. Данные факты позволяют предполагать, что средняя суммарная повреждающая доза мелфалана, вызывающая возникновение МДС или острого лейкоза у больных ММ, равна 3 г.
Общая частота встречаемости вторичных онкогематологических заболеваний равнялась 1,4%. Низкая частота обусловлена тем, что большинство пациентов не доживали до времени развития вторичного заболевания крови. Риск второго клонального заболевания у пациентов с ММ после 5 лет лечения составил 1,3%, после 10 лет – 7,8% (рисунок 18).
При лечении вторичных МДС и лейкемий использовали малые дозы цитозара (n=3), 6-меркаптопурин (n=2), полихимиотерапию (цитозар, винкристин, преднизолон) (n=1), протокол лечения больных острым лимфобластным лейкозом MB-2009 (n=1). Продолжительность жизни больных после диагностики вторичной опухоли колебалась от 1 до 9 мес. (медиана ОВ 8 мес.). Причинами смерти больных являлись геморрагический синдром, инфекционные осложнения и полиорганная недостаточность.
Приводим три клинических случая заболевания ММ с вторичными ОМЛ и МДС, связанными с предшествующей терапией.
Клинический случай №1. Больной В., 52 года, наблюдался с диагнозом ММ, IIA стадия, IgG–вариант. Диагноз установлен в 1999 г. на основании общепризнанных критериев. В миелограмме выявлено 11,2% плазматических клеток. Моноклональный протеин представлен иммуноглобулином G и составил 38 г/л. При рентгенографии черепа обнаружены множественные остеолитические очаги. Анемия, гиперкальциемия и почечная недостаточность отсутствовали. Пациент в течение 2 лет получал ударно-прерывистую терапию мелфаланом с преднизолоном. В результате лечения достигнута полная недоказанная ремиссия, которая сохранялась до 2005 г., когда выявили поздний рецидив ММ (IIA стадия). Больному назначили лечение по схеме M2 (2 курса), а затем – по протоколу VMP (6 курсов). Терапию закончили в декабре 2006 г., в результате была достигнута полная недоказанная ремиссия II. Суммарная доза мелфалана за весь период лечения составила 3300 мг.
С апреля по июль 2007 г. у заболевшего в общем анализе крови отмечали появление недифференцированных бластных клеток в количестве от 3 до 15%. В миелограмме количество миелобластов было менее 5%, плазматических клеток – 1%. В июле 2007 г. самочувствие пациента ухудшилось, появилась слабость, снизилась работоспособность, повысилась температура до фебрильных цифр. При объективном осмотре – состояние тяжелое. Кожные покровы и слизистые оболочки бледные, чистые. Геморрагический синдром отсутствовал. Тоны сердца приглушены, ритмичные. Частота сердечных сокращений – 92 в 1 мин. Артериальное давление – 110/70 мм рт. ст. В легких дыхание жесткое, сухие хрипы. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены. В общем анализе крови: гемоглобин 71 г/л, эритроциты 1,8 х 1012/л, лейкоциты 7,1 х 109/л, тромбоциты 60 х 109/л, СОЭ 40 мм/ч, миелобласты 9%, сегментоядерные нейтрофилы 13%, промоноциты 4%, моноциты 50%, лимфоциты 24%, нормоцитоз 3/100. По данным миелограммы, повышенная клеточность костного мозга (69% клеток представлены миелобластами), плазматические клетки не обнаружены (рисунок 19). На основании цитохимического анализа установлен M2-вариант ОМЛ по FAB-классификации. Исследование кариотипа оказалось неинформативным (отсутствие метафаз). В связи с декомпенсированным соматическим статусом и наличием противопоказаний к полихимиотерапии больному были назначены 6-меркаптопурин в дозе 200 мг/сут и заместительная гемотрансфузионная терапия. Несмотря на лечение, больной умер от прогрессирования ОМЛ.
Клинический случай №2. Больная М., 49 лет, наблюдалась с диагнозом множественная миелома, IIA стадия, IgG–вариант. Диагноз MM установили в 1997 г. Пациентка прошла лечение 10 циклами мелфалана с преднизолоном (средняя курсовая доза мелфалана 300 мг). Достигнута частичная ремиссия. В 2004 г. в связи с прогрессированием заболевания проведено 5 курсов химиотерапии по схеме M2. В 2006 г. по тем же показаниям провели 3 курса VMP, однако лечение было отменено из-за высокой токсичности. В результате терапии достигнута частичная ремиссия. С марта по июль 2008 г. больная лечилась химиотерапией по схеме M2 (4 цикла). Суммарная доза мелфалана за весь период лечения составила 4674 мг.
В феврале 2008 г. у заболевшей в общем анализе крови обнаружены единичные недифференцированные бластные клетки в количестве от 1 до 3%, выявили прогрессирование анемии до тяжелой степени (гемоглобин 66 г/л). В миелограмме отмечено увеличение количества миелобластов до 3,7%, появились признаки дисплазии эритроидного (мегалобластоидность) и миелоидного (макроформы миелоидных элементов) ростков. При анализе кариотипа клеток костного мозга диагностировали множественные клональные нарушения (рисунок 20). Был выявлен вторичный МДС (вариант с избытком бластов-1 по классификации ВОЗ), вероятно, связанный с предшествующей терапией алкилирующими агентами. Проведено лечение малыми дозами цитозара с заместительной гемотрансфузионной терапией. Больная умерла от инфекционных осложнений.
Клинический случай №3. Пациент – мужчина в возрасте 61 г., который обратился за медицинской помощью в июле 2010 г. с жалобами на общую слабость. В ходе обследования обнаружена секреция моноклональных легких цепей в моче в количестве 3 г/л и отсутствие секреции М-протеина в крови. Уровень гемоглобина равнялся 110 г/л, креатинина – 94 мкмоль/л, кальция – 2,87 ммоль/л. В КМ при пункционной биопсии выявили 17,4% плазматических клеток. Рентгенография черепа показала наличие остеолитических очагов. Цитогенетический анализ не выполнялся. Согласно критериям IMWG, установлен диагноз ММ с секрецией легких цепей иммуноглобулинов (вариант Бенс– Джонса), IIIA стадия по DS.
Модель прогноза ранней летальности больных множественной миеломой
Ранее было отмечено, что показатель ранней летальности (смерть пациента в течение 1 г. лечения) можно рассматривать как дополнительный критерий, характеризующий течение ММ вместе с ОВ. Особенно это становится актуальным в последние годы, когда выживаемость пациентов с ММ увеличивается и продолжительность жизни менее 1 г. считается крайне неблагоприятным событием. Вместе с тем факторы, влияющие на вероятность такого исхода заболевания, остаются малоизученными. В качестве суррогатных предикторов летальности пациентов с ММ в течение 12 мес. выбрали как количественные, так и номинативные факторы: возраст на момент постановки диагноза, уровень гемоглобина, количество лейкоцитов и тромбоцитов, креатинин сыворотки крови в мкмоль/л, 2-МГ в мг/л, ЛДГ в ЕД/л, процент плазматических клеток в КМ, уровень альбумина в г/л, М-протеина и общего белка в сыворотке крови в г/л, а также IgA вариант ММ и терапию с использованием бортезомиба в 1 линии терапии. В результате пошагового множественного регрессионного анализа вычислена наилучшая модель, включающая в себя следующие предикторы: терапию 1 линии с использованием бортезомиба, уровень гемоглобина, 2-МГ и ЛДГ на момент постановки диагноза (минимальный коэффициент AIC=76,26). Результаты анализа с применением данной модели представлены в таблице 7.
Таким образом, согласно модели, статистически значимыми предикторами ранней летальности больных ММ являются уровень 2-МГ в период постановки диагноза (HR 1,23. 95% CI 1,11-1,39) и назначение комбинированной терапии с бортезомибом в течение 1 г. лечения (не менее 2 циклов терапии) (HR 0,03. 95% CI 0,004-0,16). Использование бортезомиба в лечении больных ММ снижает шансы умереть от заболевания в течение первого года в 27 раз в сравнении с пациентами, получающими стандартную химиотерапию или без лечения. При ретроспективном анализе частота ранней летальности среди пациентов, не получавших терапию с бортезомибом в течение 1 г. наблюдения, составила 126 из 262 (48%), в то же время среди больных, леченных бортезомибом, – 10 из 163 (6%) (критерий F, p 0,0001). Другой значимый предиктор модели – уровень 2-МГ – негативно влияет на раннюю летальность. Повышение уровня 2-МГ на 1 мг/л увеличивает шансы гибели больного с ММ в течение 12 мес. на 23%.
Проведенный анализ показал, что 2-МГ остается неблагоприятным фактором прогноза, повышающим риск смерти пациента с ММ в течение 1 г. лечения, в то же время применение терапии с включением бортезомиба резко снижает вероятность наступления раннего неблагоприятного исхода заболевания.