Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
Глава 2. Материалы и методы 51
2.1 Материалы исследования 51
2.2. Методы исследований 52
2.2.1.Алгоритм обследования больных с нейтропенией 53
2.2.2. Диагностика инвазивного аспергиллеза легких 53
2.2.3.Тактика антимикробной терапии при нейтропении 55
2.2.4. Основные понятия, используемые в исследовании 56
2.2.5. Информационный протокол и структура, собираемой информации
2.2.6. Статистические понятия и методы исследования 61
Глава 3. Результаты и их обсуждение 62
3.1. Демографические сведения о, госпитализируемых больных
3.2.Характеристика соматического статуса больных на момент госпитализации
3.3. Распределение больных по этапам лечения в зависимости от диагноза
3.4. Инфекционные осложнения у больных с гемобластозами
3.4.1. Общая характеристика всех инфекционных осложнений
3.4.2. Характеристика инфекционных осложнений на этапе индукции
3.4.3.Характеристика инфекционных осложнений на этапе консолидационной терапии
3.4.4.Частота развития инфекционных осложнений на этапе терапии поддержания ремиссии
3.4.5.Частота развития инфекционных осложнений на этапе сдерживающей (паллиативной) терапии
3.5. Анализ летальности на разных этапах терапии 88
3.6 Эффективность терапии 92
Глава 4. Заключение 98
Выводы 105
Список литературы
- Диагностика инвазивного аспергиллеза легких
- Основные понятия, используемые в исследовании
- Инфекционные осложнения у больных с гемобластозами
- Анализ летальности на разных этапах терапии
Введение к работе
Актуальность темы. Цитостатическая терапия опухолей системы крови сопряжена с высоким риском развития инфекционных осложнений, частота которых составляет 80% и более, особенно на первых этапах лечения. Основными факторами, определяющими вероятность возникновения инфекций, является глубина и длительность нейтропении после цитостатического воздействия. При снижении абсолютного числа нейтрофилов ниже 0,5-1,0 х 109/л возрастает частота тяжелых инфекционных осложнений, увеличивается продолжительность лихорадки, длительность и объем антибиотической терапии [Савченко В.Г. Программное лечение заболеваний системы крови, Москва 2012]. Количество нейтрофилов менее 0,5 х 109/л в течение 10 дней и более является основным пороговым значением, определяющим высокую вероятность возникновения тяжелых инфекционных осложнений у пациентов опухолевыми заболеваниями системы крови (Hoenigl М. et al., J. Antimicrob Chemother 2012).
Кроме этого, существенное значение имеет повреждение слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), наличие у больного центрального венозного катетера (ЦВК), а так же спектр и дозы используемых цитостатических препаратов. Частота возникновения и структура инфекционных осложнений не одинакова при разных заболеваниях системы крови, в разных возрастных группах, зависит от соматического статуса пациента на момент диагностики опухоли, интенсивности цитостатического воздействия и фазы заболевания (Клясова Г. А., 2007).
Анализируя структуру инфекционных осложнений на фоне программной химиотерапии гемобластозов Hoenigl M.et al. и соавт. показали, что процент грибковых инфекций коррелирует с длительностью нейтропении. При увеличении длительности нейтропении (более 2-х недель) значительно увеличивается частота развития инвазивного аспергиллеза.
В литературе имеется ряд работ, посвященных динамическому исследованию спектра инфекционных осложнений у больных после трансплантации костного мозга (ТКМ) [Maertens J., Bone Marrow Transplantation 2011; Попова M.O. Тер. Архив 2012]. В то же время отсутствуют данные по анализу структуры и эволюции инфекционных осложнений в процессе лечения опухолей системы кроветворения. Поэтому представляется актуальным проведение клинического мониторинга инфекционных осложнений у больных гемобластозами на разных этапах цитостатической терапии и определение их влияния на эффективность противоопухолевого лечения.
Цель исследования.
Определить закономерности развития инфекционных осложнений у больных с впервые установленным диагнозом опухолевого заболевания системы крови (острые лейкозы, множественная миелома, лимфомы, лимфогранулематоз) на разных этапах программной химиотерапии в условиях одного гематологического стационара.
Задачи исследования:
-
Охарактеризовать соматический статус больных различными формами гемобластозов и проанализировать причины летальности до начала химиотерапии.
-
Определить частоту возникновения различных инфекционных осложнений в зависимости диагноза, фазы заболевания и этапа лечения.
-
Охарактеризовать структуру инфекционных осложнений в зависимости от этапа цитостатического лечения у больных различными формами гемобластозов.
-
Оценить долгосрочную эффективность цитостатического воздействия при различных формах гемобластозов в зависимости от тяжести инфекционных осложнений, зарегистрированных в период индукционного лечения.
-
Разработать информационные карты, протокол мониторинга инфекционных осложнений у больных разными формами гемобластозов на фоне программной
химиотерапии, создать на этой основе базу данных по инфекционным осложнениям соответствующего профиля больных.
Новизна исследования.
Это первое комплексное проспективное клиническое исследование по оценке клинических и статистических характеристик развития инфекционных осложнений у больных разными формами гемобластозов, по оценке эффективности противоопухолевого лечения в зависимости от частоты возникновения и структуры этих осложнений. Работа позволила определить временные закономерности возникновения различных инфекционных осложнений в зависимости от диагноза и фазы заболевания, вида и этапа цитостатического воздействия.
Было доказано, что тяжелые инфекционные осложнения, развившиеся в период индукционного лечения острых лейкозов, значимо негативно сказываются на долгосрочных результатах.
Теоретическое и практическое значение.
Определены закономерности развития различных инфекционных осложнений у больных гемобластозами на разных этапах программной цитостатической терапии.
Адекватная химиотерапия в индукционном периоде уменьшает число больных, которых приходится в дальнейшем переводить на сдерживающее лечение, являющееся одним из самых затратных и бесперспективных этапов химиотерапии.
Анализ развития инфекционных осложнений и летальности позволил определить, что эффективность терапии лимфом неадекватна; после чего программы лечения лимфом были полностью пересмотрены и изменены.
Разработаны протокол и процедуры мониторинга инфекционных осложнений у гематологических больных, которые могут быть использованы как в рутинной практике, так и как составная часть других клинических исследований.
Положения, выносимые на защиту.
Подавляющее большинство больных гемобластозами госпитализируются в региональное гематологическое отделение в тяжелом (40%) и крайне тяжелом состоянии (21%), при этом, соматический статус у городских жителей при поступлении хуже, чем у областных жителей.
Частота и спектр инфекционных осложнений, возникающих у больных гемобластозами, значительно отличается в зависимости от формы заболевания и этапа терапии. Самыми тяжелыми в плане развития инфекций для всех гемобластозов являются этапы индукционного лечения или паллиативной терапии. Наибольшим многообразием и мультифокусностью поражения характеризуются инфекционные осложнения при острых лейкозах.
- Тяжелые инфекционные осложнения, перенесенные в период индукционного лечения, значимо отрицательно сказываются на общей выживаемости больных острыми лейкозами.
Внедрение в практику.
Во время выполнения мониторинга инфекционных осложнений были внедрены в практику отделения гематологии Ярославской областной клинической больницы протоколы диагностики и лечения инфекций, изменены протоколы лечения лимфатических опухолей.
Публикации.
По теме диссертации опубликованы 3 печатные работы: 2 научные статьи и 1 тезисы.
Апробация диссертации.
Основные положения диссертации обсуждались на международной гематологической школе «Лейкозы и лимфомы. Терапия и фундаментальные исследования», Москва (2008). Диссертация апробирована на заседании проблемной комиссии ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России «Клинические исследования в гематологии (гемобластозы, депрессии кроветворения; ТКМ; миело- и лимфопролиферативные заболевания; опухоли лимфатической системы; патология красной крови; ИТП; порфирии) 22 декабря 2014 года.
Объем и структура работы.
Диагностика инвазивного аспергиллеза легких
На сегодняшний день MRSA - актуальная проблема, по данным исследования SENTRY и ICARE, в 50% случаев в практике определяется MRSA [42]. Смертность среди пациентов вызванной MRS А остается очень высокой. Наиболее значимыми причинами увеличения вероятности летального исхода при инфицировании MRSA являются отсрочка в назначении необходимой терапии, сопутствующая резистентность ко многим антибиотикам. Препаратами выбора для эрадикации MRSA являются гликопептидные антибиотики (ванкомицин, тейкопланин) [44,48].
Еще одна группа бактерий, являющихся значимыми в развитии тяжелых инфекционных осложнений у иммунокомпроментированных больных - это энтерококки [36]. Они являются частью нормальной флоры кишечника и факторами риска нозокомиальной энтерококковой инфекции являются нейтропения, ОПН, пребывание больных в ОРИТ и вызывают катетер - ассоциированные инфекции, эндокардит, инфекции мочевых путей и являются генетически резистентными ко многим антибиотикам и характерно то, что отмечен рост резистентности их к антибиотикам, в частности, к ванкомицину [42]. Говоря о проблеме энтерококковой инфекции, необходимо отметить, что спектр возбудителей этой группы довольно широк, но чаще всего доминируют Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium [31, 39].
Причиной инфекций у гематологических больных может быть и большое число грамотрицательных палочек [55]. Среди них доминируют такие микроорганизмы, как Pseudomonas Aeruginosa и представители семейства Enterobacteriaceae (Е. coli, Salmonella spp., Shigella spp., Proteus mirabilis, Klebsiella). Эти бактерии, продуцируют беталактомазы расширенного спектра. Еще одна группа инфекционных агентов -псевдомонады: Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia [63]. Отмечен рост резистентности этих микроорганизмов к аминогликозидам, цефалоспоринам 3 поколения, фторхинолонам и карбопенемам [23, 48]. В 70-х годах 20 столетия - 75% бактериемии вызывало семейство энтеробактерий, и вызванная ими бактериемия сопровождается септическим шоком [9]. Но внедрение в практику эмпирической АБТ в период фебрильной нейтропении значительно снизило смертность у онкогематологических пациентов. Источником многих грамотрицательных патогенов является желудочно -кишечный тракт [6, 18, 23].
Анаэробные инфекции возникают гораздо реже, составляют 5% случаев бактериемии, часто выявляются в ассоциации с другими патогенами при поражении слизистой полости рта или перианальной области [6]. Среди анаэробов чаще всего встречаются Clostridia perfringens и Clostridia septicum. Источником инфекции являются желудочно - кишечный тракт, включая желчевыводящие пути, инфекции мягких тканей, область малого таза у женщин, особенно после проведения гинекологических и диагностических манипуляций [24,39]. При трансплантации костного мозга частота анаэробных инфекций может быть выше, достигая 19% (4 случая на 100 трансплантаций) среди возбудителей сепсиса [31]. Основным фактором риска возникновения анаэробной инфекции при ТКМ является тяжелый мукозит [29, 31]. Анаэробы могут вызывать острый парапроктит [38]: гнойное воспаление клетчатки вокруг прямой кишки при проникновении инфекции в параректальную клетчатку из просвета прямой кишки. По локализации гнойников парапроктит может быть подкожным, подслизистым, ишиоректальным, пельвиоректальным и позадипрямокишечным (самое редкое распространение)[6, 38]. Чаще всего при исследовании гнойного отделяемого при вскрытии гнойника выделяются Е. соН, S. aureus, Streptococcus spp. Возбудители попадают в параректальную клетчатку через хронические анальные трещины слизистой оболочки ануса, очаги пиодермии вокруг анального отверстия, а так же из воспаленных геморроидальных узлов [38]. В структуре болезней прямой и толстой кишки - воспаление геморроидальных узлов составляет 38.2% всех проктологических заболеваний и часто сочетается с анальной трещиной [38].
Одним из тяжелых проявлений цитостатической миелосупрессии является некротическая энтеропатия [6, 33]. Смертность при этом осложнении довольно высокая и составляет 80%. G.D. Amromin в 1968 году выделил и классифицировал 4 типа некротической энтеропатии, возникающей на фоне миелотоксического агранулоцитоза при лечении острых миелоидный лейкозов: 1. ишемический энтероколит; 2. язвенно -некротическое поражение дистального отдела тонкой и восходящего отдела толстой кишки; 3. геморрагическая некротическая энтеропатия с развитием язвенных поражений по типу 2; 4. поражение слизистой полости рта, глотки, пищевода, заднего прохода. Этиологическими факторами, предрасполагающими к развитию некротической энтеропатии относятся цитостатические препараты (антрациклиновые антибиотики - адриабластин), которые вызывают гибель быстро пролиферирующего кишечного эпителия [33]. Тяжелые поражения слизистой полости рта возникают при использовании схем программной химиотерапии, в которые входит метотрексат [36]. Использование высоких доз цитарабина ведет к увеличению его токсичности в отношении желудочно - кишечного тракта. При введении стандартных доз цитозара возможно развитие панкреатита, клиническая симптоматика которого схожа с проявлением некротической энтеропатии. Возникновение панкреатита может провоцироваться введением L - аспарагиназы. Распространенная энтеропатия, особенно 2 и 3 типа, ведет к размножение и расселению кишечной флоры с развитием грамотрицательной септицемии и эндотоксинового шока. [33, 35]
Основные понятия, используемые в исследовании
Работа выполнена в отделении гематологии Ярославской областной клинической больницы, где проводится цитостатическая терапия различных опухолей системы крови. В отделении развернуто 40 гематологических коек.
Исследование выполняли на основе разработанного протокола мониторинга, включающего в себя информационные карты и временной регламент сбора клинической информации у больных острыми лейкозами, множественной миеломой, неходжкинскими лимфомами, лимфомой Ходжкина. Собранные данные вводили в специально разработанную базу данных.
С 1 января 2007 г. по 28 февраля 2010 г. в информационную базу введены данные по всем больным, поступившим в отделение гематологии Ярославской ОКБ, с впервые установленным диагнозом острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ), острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), миеломной болезни (ММ), лимфомой Ходжкина (ЛГМ) и неходжкинские лимфомы (НХЛ). В категорию НХЛ объединены больные лимфомой из клеток мантийной зоны, диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой, лимфомой из клеток маргинальной зоны, фолликулярной и MALT-лимфомой, периферической Т-клеточной, лимфомой Беркитта, Кі-положительной анапластической крупноклеточной лимфомой и первичной экстранодальной лимфомой. В общей сложности у 203 больных собрана информация по 826 госпитализациям, зарегистрировано 338 инфекционных эпизодов во время госпитализации.
Микробиологические исследования частично выполняли в лаборатории микологии, бактериологии и антибиотической терапии (руководитель лаборатории д.м.н. профессор Клясова Г.А.) Гематологического научного центра РАМН (ГНЦ РАМН, ныне ГНЦ Минздравсоцразвития России, Москва), а также в бактериологической лаборатории Ярославской областной клинической больницы (ЯОКБ). Материалом для исследования являлись микроорганизмы, выделенные из бронхо - альвеолярного лаважа, слизистой полости рта - при наличии стоматита, с раневых поверхностей кожи, а так же микроорганизмов, выделенных из мочи - при симптомах инфекции мочевыводящих путей.
Морфологические исследования крови проводились сотрудниками клинико-диагностической лаборатории Ярославской областной клинической больницы (зав. лаб. Масленникова Н.П.)
Гистологическое исследование материалов осуществлялось сотрудниками патолого - анатомической лаборатории ФГБУ ГНЦ МЗ (рук. лаб. - д.б.н. Ковригина А.М), иммуногистохимическое исследование - ст.н.с. к.м.н. Капланской И.Б., рук. лаб. д.б.н. Ковригиной A.M. и частично морфологические исследования осуществлялись сотрудниками патолого -анатомического отделения ЯОКБ (зав. отд. - Кузис В.Л.)
Радиологические исследования проводились сотрудниками отделения рентгенорадиологии ЯОКБ (зав. отд. Степанков А.А.)
Перед назначением антибиотиков забирали кровь из периферической вены, а при подозрении на катетер - ассоциированную инфекцию брали одновременно кровь и вены и центрального венозного катетера. При наличии стоматита выполняли посев со слизистой оболочки ротоглотки. При наличии клинической симптоматитки некротической энтеропатии определяли токсин Clostridium difficile, исследовали на условно-патогенную флору у больных с некротической энетропатией при отрицательном анализе на Clostridium difficile. При пневмонии (по возможности) проводили фибробронхоскопию с исследованием брнохоальвеолярной жидкости на наличие бактерий, грибов (дрожжевых, мицелиальных), кислотоустойчивых бактерий, пенвмоцист, герпесвирусов. Кровь для микробиологического исследования брали у больных из периферической вены и/или центрального венозного катетера.
Диагностика инвазивного аспергиллеза легких проводилась в соответствии с международными критериями, принятыми в 2002 году. В категорию доказанного инвазивного аспергиллеза легких включены случаи обнаружения мицелия при гистологическом (цитологическом) исследовании или культуры грибов при микробиологическом исследовании из биоптата, взятого из стерильного очага, который связан с инфекцией по результатам клинического и радиологического исследований.
К критериям вероятного инвазивного аспергиллеза легких относили совокупность следующих признаков: наличие 1) хотя бы одного фактора риска со стороны макроорганизма (нейтропения, или лихорадка, или лечение глюкокортикоидами): 2) одного признака из категории микробиологических критериев (положительный антиген галактоманнан или выделение культуры Aspergillus spp. из мокроты, БАЛ, или обнаружение мицелия грибов из этих субстратов при микроскопии); 3) одного признака из категории «значимых» или двух из группы «менее значимых» клинических симптомов инфекционного процесса (обнаружение очагов (инфильтратов)) в легких при радиологическом исследовании).
Инфекционные осложнения у больных с гемобластозами
Этапом индукции мы считали для ОЛ 2 курса или 2 фазы лечения (2—3 месяца). Консолидация также представляла собой для ОЛ 2 курса (2—3 месяца) терапии, за которой следовал 1—2 года поддерживающего лечения.
Для больных ЛГМ и НХЛ индукционный период был несколько больше (2—4 курса до достижения полной ремиссии). Если не было полного противоопухолевого ответа после 2-го курса индукционной терапии, то агрессивность химиотерапии увеличивали (при НХЛ - у 13%, при ЛГМ - у 9% больных), и этап индукции соответственно увеличивался до 4 курсов. Консолидирующая терапия у этих больных представляла собой аналогичные индукции курсы химиотерапии, выполняемые после достижения полной или очень хорошей частичной ремиссии - 2-4 курса в общей сложности. Поддерживающее лечение при НХЛ и ЛГМ не проводили. Если на фоне лечения у больного наблюдалась прогрессия, то дальнейшую терапию считали сдерживающей.
У больных ММ за индукционное лечение мы принимали 4 цикла «PAD», либо «VAD». После 4 индукционных курсов программной химиотерапии всем без исключения больным проводили рестадирование опухолевого процесса и при достижении хорошего противоопухолевого ответа выполняли курсы так называемой консолидирующей терапии (мельфалан + преднизолон + велкейд, циклофосфан +дексаметазон + велкейд, монотерапия велкейдом). Инфекционные осложнения в этот период лечения нами не регистрировались, так как все эти больные продолжали лечение в стационаре дневного пребывания.
Паллиативное лечение у больных с рефрактерным течением заболевания было направлено на сдерживание опухолевого процесса, купирование симптомов интоксикации, синдромов сдавления органов и тканей.
Частота развития различных инфекционных осложнений у больных гемобластозами на этапе индукционного лечения представлена в таблице 7.
Частота инфекционных осложнений при разных заболеваниях существенно различалась. У больных ММ частота развития нейтропенической лихорадки (20%) значительно ниже по сравнению с ОЛ, НХЛ и ЛГМ, а частота пневмоний (40%) и синуситов, инфекций кожи/мягких тканей, тромбофлебитов, катетерассоциированных инфекций (20%) выше, чем у больных других групп. При анализе спектра и суммарной частоты инфекционных эпизодов, приведенном в табл. 6, отмечен тот факт, что синуситов, инфекций кожи/мягких тканей, тромбофлебитов, катетерассоциированных инфекций (что включено в категорию «другое») значительно больше у больных ОЛ, а не ММ, что на первый взгляд противоречит данным табл. 7. Однако, это несоответствие свидетельствует лишь о том, что у больных ОЛ эти осложнения возникают неоднократно на одном этапе лечения (это учитывается в данных табл. 6), в то время как при ММ число больных, у которых эти инфекционные эпизоды случались хотя бы 1 раз, больше, но число эпизодов у них меньше.
Герпесвирусную инфекцию в период индукционного лечения регистрировали у больных с незначительно отличающейся частотой при ОМЛ, ОЛЛ, ММ и лимфомах (у 9-20% больных), но при этом значительно чаще диагностировали (у 38% больных) при ЛГМ. По данным литературы
частота герпетической инфекции у больных лимфомами составляет на этапе индукции 10-11% [11, 12],
Отмечена более высокая частота диагностики инфекций мочевыводящих путей у больных ОМЛ (13% больных), особенно в сравнении с больными НХЛ (1,2% больных) (р 0,001), парапроктитов (10%) - в сравнении с больными ММ (0%) (р 0,05). У пациентов с ММ не было зарегистрировано парапроктита, но частота развития инфекций мочевыводящих путей - 3%, что выше, чем у больных с НХЛ.
Сравнивая частоту развития таких тяжелых осложнений, как пневмония, некротическая энтеропатия с результатами анализа в многоцентровом исследовании по лечению ОМЛ, следует отметить, что в данном исследовании частота этих осложнений в группе ОМЛ-ОЛЛ существенно меньше: пневмонии - у 18% больных в сравнении с 40%, некротические энтеропатии - у 9% в сравнении с 30% больных [13]. Возможно, это связано с различиями в системе учета и регистрации инфекционных эпизодов, а так же условиями отбора больных в многоцентровом исследовании и гипердиагностика указанных осложнений.
Случаи развития инвазивного аспергиллеза и инвазивного кандидоза -были зафиксированы лишь при ОМЛ. Хотя следует отметить, что частота развития этих инфекций также невелика, по сравнению с данными литературы и данными Российского многоцентрового исследования (12%). 13]. Инвазивный аспергиллез (ИА) наиболее распространенный вариант микоза легких, и у больных с длительной нейтропенией является частым осложнением. У больных ОЛ, например, частота развития ИА составляет 5-24%. У реципиентов аллогенного костного мозга частота ИА составляет 5-26%, у реципиентов аутологичных стволовых клеток - менее 5% [14].
Также можно отметить, что при ОМЛ число инфекционных эпизодов на 1 больного превышает этот показатель при других заболеваниях, т.е. при индукции ремиссии у больных ОМЛ отмечается «мультифокусность», разнообразие и неоднократное возникновение инфекционных осложнений. Среднее число инфекционных эпизодов на 1 больного на этапе индукции отличается для разных диагнозов: минимальное значение - у больных от ММ (2 на 1 больного) и максимальное - при ОМЛ (3 на 1 больного).
Очевидно, что чем хуже выживаемость, тем меньше число «пережитых» инфекционных эпизодов. Больные с тяжелым соматическим статусом, не доживали до следующих этапов терапии после первого инфекционного эпизода. При одинаковой в единицу времени вероятности возникновения инфекционного эпизода, число зарегистрированных эпизодов тем больше, чем длиннее временной промежуток (жизнь больного). Так, например, при острых лейкозах до этапа поддерживающего лечения в нашем исследовании из 65 больных дожили 36 (55,4%). Более детальное изложение вопросов летальности будет приведено в другой главе.
Анализ летальности на разных этапах терапии
Нами выполнено комплексное проспективное клиническое исследование по оценке статистических характеристик развития инфекционных осложнений и оценке эффективности противоопухолевого лечения в зависимости от степени тяжести этих осложнений у больных с впервые установленными диагнозами различных опухолей системы крови (острые лейкозы, множественная миелома, неходжкинские лимфомы, лимфома Ходжкина) на разных этапах программной химиотерапии, в условиях одного гематологического стационара.
В общей сложности за 3 года наблюдения проанализировано 826 госпитализаций у 203 больных. Было показано, что большинство больных госпитализируется в тяжелом и очень тяжелом состоянии. При этом интересно, что тяжесть состояния городских жителей была выше, чем у больных из области. Среди госпитализированных в стационар за время исследования преобладают больные с лимфатическим опухолями (п=104): 39,4% с неходжкинскими лимфомами и 11,8% с лимфомой Хлджкина. Больные острыми лейкозами (п=65) составляют приблизительно треть госпитализируемых больных (ОМЛ - 23,15%, ОЛЛ - 4,93%, ОПЛ - 3,94%). У значительного числа госпитализируемых больных (п=34) диагностируется множественная миелома -16%. На момент установления диагноза медиана возраста больных с разными нозологическими формами несколько отличалась. Больные острыми миелоидными лейкозами и множественной миеломой были старше - 53 года (18-75) и 57 лет (22-84), соответственно; в то время как при лимфогранулематозе медиана возраста составила 38 (18-79) лет, а при ОЛЛ - 30 (16-55).
Нами проведен анализ соматического статуса больных по шкале ECOG на момент поступления в стационар в зависимости от социальных и медицинских факторов. Подавляющее число больных (69%) на момент госпитализации составляли больные с 3 баллами по шкале ECOG, т.е. больные в тяжелом состоянии (п = 139), а у 43 (21,3%) больных состояние было оценено как сверхтяжелое (4 балла). Лишь менее чем у 10% больных соматический статус был охарактеризован как нормальный (п = 20). Тяжелый соматический статус больных при поступлении в стационар является одной из основных причин летальности до начала лечения - 5,4%. При этом самый высокий процент гибели больных до начала лечения - 37,5% - отмечается у больных острыми промиелоцитарными лейкозами вследствие кровоизлияний в головной мозг.
В анализ мониторинга инфекций включено 1108 различных инфекционных осложнений в рамках 338 инфекционных эпизодов, зафиксированных за период проведения исследования. В целом было продемонстрировано: во-первых, огромный спектр инфекционных осложнений, возникающих при проведении химиотерапии, во-вторых, значительно большее число и большее разнообразия инфекционных осложнений у больных острыми лейкозами (особенно с ОМЛ) в сравнении с ЛГМ и ММ, в-третьих, регистрация случаев развития инвазивных микозов только у больных ОМЛ и агрессивными лимфосаркомами, в-четвертых, большая вероятность развития герпесвирусных инфекций у больных ЛГМ, в-пятых, относительно высокая частота возникновения парапроктита и инфекций кожи/мягких тканей у больных острыми лейкозами. По числу инфекционных осложнений, приходящихся в среднем на одного больного, выявлены статистически достоверные отличия между больными острыми лейкозами (особенно ОМЛ) и лимфатическими опухолями: ОМЛ и лимфосаркомы (р=0,03), ОМЛ и ММ (р=0,001), ОЛЛ и ММ (р=0,001). Эти результаты доказывают, что спектр инфекционных осложнений у больных с разными гемобластозами отличается как за счет разных патофизиологических основ иммунодефицита, так и интенсивности программ лечения, а, соответственно, периодов миелотоксических аплазий кроветворения, перечня используемых цитостатических препаратов, определяющих сочетанную мультиорганную токсичность у больных разного возраста с тем или иным заболеванием. Объединяет все нозологические формы значительная частота развития мукозитов/стоматитов, некротической энтеропатии и пневмоний.
При анализе этапов химиотерапии был подтвержден известный факт, что индукционный период является самым опасным этапом лечения, сопряженным с развитием большого числа разнообразных инфекционных осложнений. Было доказано, что число инфекционных эпизодов, диагностируемых у одного больного в период индукции, значимо превышает их число на последующих этапах лечения у всех больных, кроме больных острыми лейкозами. При острых лейкозах регистрируется не только большее число, но и большее разнообразие инфекционных осложнений. Обращает на себя внимание высокая ранняя летальность у больных множественной миеломой и лимфогранулематозом, которая, конечно, ассоциируется с тяжелым соматическим статусом больных, но также определяется и неадекватностью сопроводительного лечения.
На этапе индукции частота инфекционных осложнений при разных заболеваниях существенно различалась. У больных ММ частота развития нейтропенической лихорадки (21,2%) значительно ниже по сравнению с ОЛ, НХЛ и ЛГМ, а частота пневмоний (42,4%) и синуситов, инфекций кожи/мягких тканей, тромбофлебитов, катетерассоциированных инфекций (21,2%) выше, чем у больных других групп. Число синуситов, инфекций кожи/мягких тканей, тромбофлебитов, катетерассоциированных инфекций значительно больше у больных ОЛ, а не ММ. У больных ОЛ эти осложнения возникают неоднократно на одном этапе лечения, в то время как при ММ число больных, у которых эти инфекционные эпизоды случались хотя бы 1 раз, больше, но число эпизодов у них меньше.