Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Инвазивные микозы у пациентов с острыми лейкозами (обзор литературных данных) 9
1.1. Лечение пациентов с острыми лейкозами 9
1.2. Инфекционные осложнения у пациентов с острыми лейкозами 14
1.3. Инвазивные микозы у пациентов с острыми лейкозами
1.3.1. Частота инвазивных микозов у пациентов с острыми лейкозами 17
1.3.2. Этиология инвазивных микозов у пациентов с острыми лейкозами 21
1.3.3. Факторы риска и сроки развития инвазивных микозов у пациентов с острыми лейкозами 26
1.3.4. Клинические проявления инвазивных микозов у пациентов с острыми лейкозами 1.4. Диагностика инвазивных микозов у пациентов с острыми лейкозами 34
1.5. Профилактика и лечение инвазивных микозов у пациентов с острыми лейкозами 37
Глава 2. Материалы и методы исследования 46
2.1. Характеристика пациентов 46
2.2. Методы профилактики и диагностики осложнений у пациентов с острыми лейкозами 54
2.3. Методы диагностики инвазивных микозов 55
2.4. Математическая обработка результатов исследования 59
Глава 3. Частота, этиология и сроки развития инвазивных
3.1. Частота инвазивных микозов у пациентов с острыми лейкозами на фоне цитостатической химиотерапии 62
3.2. Этиология инвазивных микозов у пациентов с острыми лейкозами на фоне цитостатической химиотерапии 66
3.3. Сроки возникновения инвазивных микозов у пациентов с острыми лейкозами на фоне цитостатической химиотерапии 70
Глава 4. Клинические проявления и факторы риска развития инвазивных микозов 75
4.1. Особенности клинических проявлений инвазивных микозов у пациентов с острыми лейкозами 75
4.2. Факторы риска развития инвазивных микозов у пациентов с острыми лейкозами
4.2.1. Факторы риска развития инвазивных микозов у пациентов с острым миелобластным лейкозом 86
4.2.2. Факторы риска развития инвазивных микозов у пациентов с острым лимфобластным лейкозом 90
4.2.3. Факторы риска развития разных видов инвазивных микозов у пациентов с острыми лейкозами 94
Глава 5. Оценка эффективности профилактики и лечения инвазивных микозов 99
5.1. Оценка эффективности профилактики инвазивных микозов у пациентов с острыми лейкозами 99
5.2. Оценка эффективности лечения инвазивных микозов у пациентов с острыми лейкозами 102
5.3. Влияние инвазивных микозов на результаты терапии и долгосрочную выживаемость пациентов с острыми лейкозами 111
Обсуждение результатов исследования 119
Заключение 132 выводы 134
Практические рекомендации 136
Список условных обозначений и сокращений 137
Список литературы 1
- Частота инвазивных микозов у пациентов с острыми лейкозами
- Методы диагностики инвазивных микозов
- Сроки возникновения инвазивных микозов у пациентов с острыми лейкозами на фоне цитостатической химиотерапии
- Факторы риска развития инвазивных микозов у пациентов с острым лимфобластным лейкозом
Введение к работе
Актуальность темы. Инвазивные микозы (ИМ) развиваются у 5-40%
пациентов с новообразованиями кроветворной и лимфатической ткани и
наиболее часто у пациентов с острыми лейкозами (ОЛ) (Pagano L. et al., 2006;
Chamilos G. et al., 2006). С возрастающей степенью иммуносупрессии
противоопухолевой химиотерапии (ПХТ) ИМ развиваются чаще и являются
важной причиной летальности у пациентов с ОЛ (Anaissie E., 2009; Dignani M.,
2014). К группе высокого риска развития ИМ относят пациентов с острым
миелобластным лейкозом (ОМЛ), и основным возбудителем ИМ являются
мицелиальные грибы рода Aspergillus spp. (Клясова Г.А., 2009; Montagna M. et
al., 2012). Спектр возбудителей инвазивных микозов постоянно расширяется,
все более актуальными патогенами становятся полирезистентные мукормицеты
и дрожжевые грибы (Pagano L. et al., 2007; Petrikkos G. et al., 2014). Однако
распространённость и этиология ИМ у пациентов с ОЛ изучена недостаточно.
ИМ чаще развиваются во время первого курса ПХТ, что связывают с
длительным периодом нейтропении 4 степени и наличием сопутствующих
факторов риска: инфекционные осложнения, применение
глюкокортикостероидов и контаминация дыхательных путей (Pagano L. et al., 2009; Nucci M. et al., 2014). При этом сроки развития ИМ и роль других факторов риска не определены. Нет данных об особенностях клинических проявлений ИМ у пациентов с ОМЛ и острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). Летальность при ИМ у больных ОЛ значительно варьирует, в зависимости от применяемых методов диагностики и лечения (Dignani M.C., 2014). Данные о том, что ИМ, становясь причиной отсрочки ПХТ, ухудшают выживаемость пациентов с ОЛ, ограничены косвенными свидетельствами и небольшими сериями наблюдений (Michallet M. et al., 2011; Even C. et al., 2011). Эпидемиологическая характеристика ИМ значительно отличается в разных местах оказания помощи пациентам с ОЛ (Donnelly P. et al., 2014), российских данных о локальной эпидемиологии нет.
Цель исследования. Оптимизировать профилактику и лечение инвазивных микозов у пациентов с острыми лейкозами на фоне цитостатической химиотерапии.
Задачи исследования
-
Определить частоту и этиологию инвазивных микозов у пациентов с острыми лейкозами на фоне цитостатической химиотерапии.
-
Определить факторы риска и сроки развития инвазивных микозов у пациентов с острыми лейкозами на фоне цитостатической химиотерапии.
-
Изучить особенности клинических проявлении инвазивных микозов у пациентов с острыми лейкозами на фоне цитостатической химиотерапии.
-
Определить эффективность профилактики и лечения инвазивных микозов у пациентов с острыми лейкозами на фоне цитостатической химиотерапии.
-
Оценить влияние развития инвазивных микозов у пациентов с острыми лейкозами на фоне цитостатической химиотерапии на долгосрочную выживаемость.
Научная новизна исследования. Впервые исследована эпидемиология инвазивных микозов на основе исследования большой выборки пациентов с острыми лейкозами в течение продолжительного периода наблюдения.
Получены новые данные о высокой частоте развития инвазивных микозов у больных ОЛЛ, а также в периоде лечения рецидивов острых лейкозов. Выявлены новые факторы риска развития инвазивных микозов у пациентов с острыми лейкозами: табакокурение и ведение подсобного хозяйства.
Впервые определено, что все случаи инвазивного кандидоза у пациентов с острыми лейкозами обусловлены резистентными к флуконазолу C. parapsilosis, C. guilliermondii, C. krusei, C. dubliniensis и C. norvegensis.
Впервые показано, что при ранней адекватной терапии развитие инвазивного микоза не ухудшает результаты лечения острых лейкозов и не влияет на долгосрочную выживаемость больных.
Научно-практическая ценность работы. Определены частота, сроки и факторы риска развития инвазивных микозов у больных острым лейкозом, что позволяет планировать группы риска и сроки проведения первичной противогрибковой профилактики. Установлено, что ранняя диагностика с использованием бронхоскопии и применение современных лекарств позволяет достоверно увеличить краткосрочную и долгосрочную выживаемость при развитии инвазивного микоза у больных острым лейкозом и продолжать эффективную противоопухолевую химиотерапию.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Частота инвазивных микозов у пациентов с острыми лейкозами на фоне цитостатической химиотерапии составляет 37%, при лечении рецидивов или резистентности достоверно выше, чем при проведении индукции-консолидации ремиссии, а в группе ОМЛ достоверно выше, чем в группе ОЛЛ.
-
Факторами риска возникновения инвазивных микозов у пациентов с острыми лейкозами при проведении индукции-консолидации ремиссии являются табакокурение и ведение подсобного хозяйства, при лечении рецидивов или резистентности – профилактическое применение флуконазола.
-
При лечении инвазивных микозов общим прогностическим благоприятным фактором является ремиссия острого лейкоза, при инвазивном аспергиллезе - ранняя диагностика с использованием бронхоскопии и применение вориконазола.
-
При использовании современных противогрибковых средств развитие инвазивного микоза не влияет на общую 5-летнюю выживаемость пациентов. Внедрение результатов работы. Основные положения диссертации внедрены в работу профильных отделений ГУЗ «Ленинградская областная клиническая больница», ГУЗ «Городская клиническая больница №31», НИИДОГиТ им. Р.М. Горбачевой ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, ГУЗ «Городская клиническая больница №15». По теме диссертации опубликовано 31 научных работ, в том числе 7 статей в журналах, рекомендованных ВАК.
Апробация работы. Материалы представлены на ежегодном симпозиуме
Европейской рабочей группы по трансплантации костного мозга (Париж, 2011;
Женева, 2012; Лондон, 2013), Всероссийской научно-практической
конференции «Кашкинские чтения» (СПб, 2012, 2013, 2015, 2016), Симпозиуме «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток», посвященный памяти Р. Горбачевой (СПб, 2011), конференции Европейской ассоциации клинических микробиологов и инфекционистов (Милан, 2011; Лондон, 2012; Берлин, 2013). Структура и объем диссертации. Материалы диссертации изложены на 170 страницах, содержат 19 таблиц и 27 рисунков. Указатель литературы включает 40 источников отечественной и 222 зарубежной литературы. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 3 глав, посвященных результатам собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.
Частота инвазивных микозов у пациентов с острыми лейкозами
Острый лейкоз — группа злокачественных новообразований кроветворной ткани. Острые лейкозы (ОЛ) происходят из стволовой гемопоэтической клетки. Мутации стволовой гемопоэтической клетки приводят к появлению клонов клеток, не способных к нормальной дифференцировке и полному созреванию (Hoffman R., 2005; Bunn H.F. and Aster J.C., 2011). По тому, в каком направлении, миелоидных или лимфоидных клеток крови, происходит частичная дифференцировка опухолевых клеток, ОЛ делят на две основные группы — миелобластные (ОМЛ) и лимфобластные (ОЛЛ). Опухолевые клетки ОЛ (бласты) накапливаются в костном мозге, крови, других органах и тканях, и в результате нарушают их функционирование. Главное отличие ОЛ от других злокачественных опухолей — изменения клеточного состава крови и глубокий многокомпонентный дефицит иммунитета (Swerdlow S.H. et al., 2008; Tefferi A. et al., 2009; Vardiman J. et al., 2009; Dhner H. et al., 2010). ОЛ составляют 3% от всех злокачественных опухолей. У взрослых заболеваемость ОМЛ выше ОЛЛ и составляет 3–5 человек на 100 тысяч населения в год (Dores G.M. et al., 2012). Заболеваемость ОМЛ наиболее высока в США, Австралии и Западной Европе (Greenlee R.T., 2001). С 1975 по 2003 г. заболеваемость ОМЛ в США составляла 3,4 случая на 100 000 населения в год (Ries L.A. et al., 2003). Расчетное количество впервые диагностированных случаев ОМЛ в США на 2014 г. — 18 860 случаев (Siegel R. et al., 2014). В России в 2006 г. было диагностировано 1500 новых случаев ОМЛ, 1,05 на 100 000 населения (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2008). В 2012 г. в России 59% пациентов с ОМЛ были старше 55 лет, а пик заболеваемости (3,83 случая на 100 тыс. населения) пришелся на возраст от 75 до 79 лет (Каприн А.Д. с соавт., 2014).
Острый лимфобластный лейкоз — самая распространенная злокачественная опухоль у детей и подростков. Пик заболеваемости приходится на возраст от 1 года до 6 лет (Bunn H.F. and Aster J.C. 2011; Graux C., 2011; Dores G.M. et al., 2012). С 1975 по 2011 г. заболеваемость ОЛЛ в США составила 1,77 случая на 100 000 населения в год (SEER Cancer Statistics Review, 2014). Расчетное количество впервые диагностированных случаев ОЛЛ в США на 2015 г. — 6250. Два пика заболеваемости ОЛЛ приходятся возраст до 20 лет и после 45 лет. ОЛЛ составляет 75–80% от всех ОЛ у детей и 20% от всех ОЛ у взрослых (Esparza SD, 2005; SEER Cancer Statistics Review, 2014).
От других злокачественных опухолей ОЛ отличаются многообразием проявлений: цитопенический синдром, нарушение гемостаза, дисфункция органов, инфекции, и быстротой прогрессирования. Опухолевая масса в некоторых случаях ОЛ удваивается в течение суток. ОЛ редко обнаруживается рано, на стадии только появления опухолевых клеток в крови. Обычно, когда диагностируется ОЛ, состояние пациента уже неудовлетворительное и многочисленны осложнения. Поэтому противоопухолевую терапию ОЛ начинают, как только диагноз подтвержден. Промедление приводит к утяжелению уже развившихся осложнений и к появлению новых (Hoffman R., 2005; Bunn H.F., Aster J.C., 2011).
Диагноз ОЛ определяют в соответствии с Франко-Американо-Британской (FAB) классификацией (Bennett J.M. et al., 1976), основанной на морфологии, и с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (Harris N.L. et al., 1999; Swerdlow S.H. et al., 2008), в основе которой лежит генетика лейкоза. Диагноз ОЛ — результат морфологического, иммунохимического и генетического анализов (Vardiman J. et al., 2009). Определенные перестройки хромосом и генов стали основой как классификации, так и определения прогноза у пациентов с ОЛ (Cheson B.D. et al., 2003; Dhner H. et al., 2010; Gkbuget N. et al., 2011).
Например, свидетелями хорошего прогноза у пациентов с ОМЛ являются: t(8;21) (RUNX1-RUNX1T1), inv(16) или t(16;16) (CBFB-MYH11), а свидетелями плохого прогноза: inv(3) или t(3;3) (RPN1-EVI1), t(6;9) (DEK-NUP214), t(v;11q23) (MLL) (Swerdlow S.H. et al., 2008; Rollig C. et al., 2011; Patel J.P. et al., 2012).
Плохой прогноз при ОЛЛ определяют: t(9;22) (BCR-ABL); t(4;11) (MLL-AFA4), 11q23 (MLL), t(1;19) (PBX-E2A); события в области 14q32; del(6q), del(7p), del(17p), -7, +8, гипоплоидия 30–39 хромосом / триплоидия 60–78 хромосом (Pulte D. et al., 2007; Swerdlow S.H. et al., 2008).
Цель противоопухолевой терапии ОЛ — уничтожение опухолевых клеток. К базисным средствам ПХТ ОЛ относятся химиопрепараты (цитостатики), моноклональные антитела, трансплантация донорского костного мозга. Все противоопухолевые средства действуют неизбирательно и токсичны прежде всего в отношении иммунокомпетентных тканей, кроветворной и лимфатической, клетки которых и являются субстратом опухоли. В результате степень побочного иммунодефицита при терапии ОЛ максимальная, по сравнению с терапией других злокачественных опухолей (Савченко В.Г., 2012; Kantarjian H. et al., 2006). Противоопухолевые средства при ОЛ комбинируют и применяют циклично (курсами). Курс состоит из назначения нескольких препаратов в расчетных дозах в определенные дни по стандартной схеме. После нескольких дней назначения препаратов обычно следует пауза (1–4 недели), во время которой наряду с прямым реализуется и побочное действие противоопухолевых средств. После паузы, если противоопухолевый эффект удовлетворительный и осложнения разрешились или купированы, проводится следующий курс, цикл повторяется (Appelbaum F.R. et al., 2006; Kern W., Estey E.H., 2006; Borthakur G. et al., 2008).
Методы диагностики инвазивных микозов
Для анализа полученных данных использовали методы параметрической и непараметрической статистики согласно общепринятым правилам и международным рекомендациям по обработке и представлению результатов, включая особенности медико-биологических исследований (Дубно П.Ю., 2004; Peacock J., Peacock P., 2011). Анализ данных групп исследования производился с использованием понятия типов статистических данных (Вуколов Э.А., 2004). Для непрерывных данных использовались тесты параметрических статистик типа Т-теста Стьюдента и парного Т-теста для зависимых переменных. Для непрерывных непараметрических показателей использовались ранговые тесты типа U-теста Манна–Уитни. Номинальные переменные оценивались с помощью тестов Хи-квадрат и точного теста Фишера и отношения правдоподобия, направленного теста риска (тест Cochran s and Mantel–Haenszel).
Для оценки результатов тестирования статистически достоверными принимали различия при значениях p 0,05 (Бююль А., Цефель П., 2002).
Для анализа факторов риска, с учетом большого количества параметров и сложности действия факторов, был применен многофакторный математический анализ. Многофакторный анализ был выполнен с помощью метода регрессионного анализа, путем построения регрессии Кокса для выбранной целевой переменной (MacKay D., 2003; Lehmann E., 2005; Grunwald P., 2005; Стрижов В., 2008, 2009).
Регрессионный анализ — это метод построения связи между целевой переменной (в случае настоящего исследования — факт развития инвазивного микоза) и набором из некоторых независимых величин, которые связаны с целевой переменной (Боровиков В., 2003). В проведенном анализе использовали логистическую регрессию, которая является разновидностью регрессионного анализа по типу целевой переменной — бинарной, так как в настоящем исследовании целевая переменная относится к двоичной шкале и имеет категориальный характер с двумя результатами (инвазивные микозы — «да», «нет»). Преимуществом примененной логистической регрессии является возможность использования в качестве независимых переменных (в настоящем исследовании переменные факторы риска) как непрерывных переменных, так и категориальных (Bradburn M., 2003).
В настоящей работе е применяли для анализа межгрупповых различий пациентов с ОЛ, которым была проведена цитостатическая химиотерапия, по комплексу анамнестических, клинических и лабораторных признаков, характеризующих состояние пациентов в условиях наличия или отсутствия инвазивного микоза. Для проведения многофакторного анализа использовали логистическую регрессию, связывающую вероятность наступления события (наличие или отсутствие инвазивного микоза на фоне цитостатической химиотерапии) с независимыми переменными (предикторами). Влияние предикторов на независимую переменную (факт наступления события — инвазивный микоз) выявлено в разведывательном анализе, что является необходимым для определения списка потенциальных предикторов, которые включены в регрессионный анализ, в связи с небольшим объемом данных (Маркелов О.А., Смирнов Б.И., 2010).
В результате разведывательного анализа потенциальные предикторы, включенные в регрессионный анализ, имели значимые различия в двух группах зависимой переменной — факт наличия или отсутствия инвазивного микоза, при этом значимость различия, полученная с применением тестов Манна–Уитни, Хи-квадрат и точного теста Фишера, была на уровне p 0,1 — p 0,05. В нашем исследовании использовались методы пошагового включения и исключения в логистическую регрессию. Эффективность лечения оценивали с помощью расчета общей 12-недельной выживаемости с момента установления диагноза ИМ. Для оценки влияния развития ИМ у пациентов с ОЛ на долгосрочную выживаемость оценивали общую выживаемость в течение 5 лет от начала цитостатической химиотерапии.
Анализ выживаемости проводили по методу Каплана–Майер, используя параметрические и ранговые тесты для оценки достоверности различий (Kaplan E., 1958).
Сроки возникновения инвазивных микозов у пациентов с острыми лейкозами на фоне цитостатической химиотерапии
При проведении анализа определены факторы риска возникновения ИМ у пациентов с ОЛ на фоне цитостатической химиотерапии. Проанализированы все случаи ИМ и вся группа пациентов вне зависимости от основного диагноза, включая ОМЛ и ОЛЛ. С учетом особенностей пациентов, подходов к химиотерапии и значительных различий в частоте ИМ, анализ факторов риска проводился отдельно в группах: индукция-консолидация первой ремиссии ОЛ (n = 231), которая включала в себя 167 пациентов с ОМЛ и 64 пациента с ОЛЛ; и лечение рецидива / резистентности ОЛ (n = 52), которая включала в себя 30 пациентов с ОМЛ и 22 пациента с ОЛЛ. Анализируемые факторы риска в зависимости от происхождения были определены в три группы.
Первую группу факторов, связанных с особенностью пациента, составили следующие факторы: пол, возраст, курение, особенности проживания, включали в себя — проживание в квартире с удобствами и проживание с ведением подсобного хозяйства. Также статус ECOG на момент установления диагноза, наличие тяжелой сопутствующей патологии до начала химиотерапии, включая хотя бы одно из следующих: декомпенсированный сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца с сердечной недостаточностью 3–4-го функционального класса, хроническая обструктивная болезнь легких с дыхательной недостаточностью более 3-й степени.
Во вторую группу анализируемых факторов вошли факторы, связанные с острым лейкозом: диагноз ОМЛ или ОЛЛ, вторичный ОЛ; факторы неблагоприятного прогноза течения ОЛ, такие как классификация по FAB (франко-американская классификация для острого миелобластного лейкоза), линейность ОЛЛ (основанная на проточной цитометрии), а также цитогенетические и молекулярно-генетические факторы прогноза. Также наличие следующих факторов: гиперлейкоцитоз в дебюте заболевания, нейтропения 4 й степени на момент установления диагноза ОЛ, лихорадка выше 38 С на момент установления диагноза. Достижение ремиссии ОЛ после первого курса химиотерапии, достижение ремиссии в результате выполнения программы химиотерапии. Дополнительно для анализа в группах рецидива / резистентности введены следующие факторы риска: ранний рецидив, поздний рецидив и первичная резистентность, достижение второй ремиссии ОЛ после первого курса противорецидивной химиотерапии, достижение ремиссии в результате выполнения программы второй линии химиотерапии и второй рецидив после завершения второй линии терапии.
Третью группу составили факторы, связанные с проводимым лечением. В третью группу вошли следующие факторы: интенсивность ПХТ (стандартная и низкодозная для ОМЛ, блоковая и непрерывная для ОЛЛ) как для индукции-консолидации первой ремиссии, так и для лечения рецидива / резистентности. Также анализируемые факторы включали осложнения после химиотерапии (сепсис, агранулоцитоз более 14 дней, лимфопения более 20 дней), сопроводительную терапию (первичная противогрибковая профилактика, эмпирическая противогрибковая терапия). Кроме того, состав противоопухолевой химиотерапии для ОЛЛ с включением в программную химиотерапию аспарагиназы и ритуксимаба также был выделен как потенциальный фактор риска развития ИМ.
В результате исследования в группе пациентов, где проводилась индукция-консолидация первой ремиссии, обнаружено, что факторами риска развития ИМ у пациентов с ОЛ на фоне цитостатической химиотерапии, связанными с особенностью пациента, являются: курение и условия проживания с ведением подсобного хозяйства. Факт проживания с ведением подсобного хозяйства ( 0,0001) был впервые описан как фактор риска развития ИМ для пациентов с ОЛ. Среди факторов, связанных с основным заболеванием, обнаружены следующие предикторы, увеличивающие риск развития ИМ: диагноз ОМЛ в сравнении с диагнозом ОЛЛ, наличие нейтропении 4-й степени на момент установления диагноза острого лейкоза, лихорадка 38 С на момент установления диагноза ОЛ и гиперлейкоцитоз в дебюте заболевания. Среди исследуемых потенциальных факторов, связанных с лечением ОЛ, предикторов, достоверно повышающих риск развития ИМ у пациентов с ОЛ на фоне цитостатической химиотерапии, не обнаружено. Результаты исследования факторов риска развития ИМ у пациентов с ОЛ на фоне цитостатической химиотерапии индукции-консолидации первой ремиссии представлены в таблице 4.1.
Факторы риска развития инвазивных микозов у пациентов с острым лимфобластным лейкозом
Острый лейкоз составляет лишь 3% от всех злокачественных опухолей человека, однако среди злокачественных опухолей кроветворной ткани занимает одно из первых мест. В основе лечения ОЛ лежит противоопухолевая цитостатическая химиотерапия, моноклональные антитела и трансплантация донорского костного мозга.
Основные достижения в области онкологии за последние 50 лет связаны с успехами в лечении злокачественных опухолей кроветворной ткани, включая ОЛ. Успехи в лечении связаны с появлением новых таргетных противо опухолевых средств, появлением средств иммунотерапии, улучшением результатов трансплантации костного мозга и сопроводительной терапии. Несмотря на достижения в области лечения онкологических заболеваний, применяемые при ОЛ противоопухолевые средства действуют не избирательно и обладают высокой токсичностью, прежде всего в отношении иммунокомпетентных тканей, кроветворной и лимфатической, клетки которых и являются субстратом опухоли. В результате степень побочного иммунодефицита в результате противоопухолевой терапии при ОЛ максимальная, по сравнению с противоопухолевой терапией при других злокачественных опухолях (Савчен ко В.Г. с соавт., 2012; Kantarjian H. et al., 2006; Афанасьев Б.В. с соавт., 2015). Благодаря бурному развитию гематологии и онкологии во второй половине ХХ века улучшилась выживаемость больных онкогематологическими заболеваниями, но, несмотря на значительный прогресс в области сопроводительной терапии и диагностики осложнений, по-прежнему сохраняется высокий уровень летальности от инфекционных осложнений. Инфекции — один из основных факторов выживания пациентов с ОЛ, и являются основной проблемой противоопухолевой терапии (Афанасьев Б.В., 2007; Климко Н.Н., 2006; Клясова Г.А. и соавт., 2009).
Одной из самых актуальных проблем инфекционных осложнений у пациентов с ОЛ при проведении цитостатической химиотерапии являются ИМ (Клясова Г.А., 2009; Pagano L. et al., 2009). Несмотря на большое количество работ, посвященных изучению эпидемиологии ИМ, рекомендаций по диагностике, профилактике и лечению, многие вопросы остаются не выясненными.
Эпидемиологическая характеристика ИМ значительно отличается в разных местах оказания помощи пациентам с ОЛ (Donnelly P. et al., 2014), российские данные о локальной эпидемиологии ИМ при лечении ОЛ до сих пор отсутствуют. Рациональный подход к проведению антифунгальной профилактики и лечению зависит от частоты ИМ и особенностей факторов риска в конкретном центре, в связи с этим изучение локальной эпидемиологии ИМ у пациентов с ОЛ является актуальной проблемой.
Целью нашей работы являлось изучение клинико-эпидемиологических характеристик, в том числе частоты, этиологии, сроков возникновения, факторов риска, особенностей клинических проявлений ИМ для оптимизации профилактики и лечения у пациентов с ОЛ на фоне цитостатической химиотерапии.
По данным литературы, частота ИМ у пациентов с ОЛ на фоне цитостатической химиотерапии, диагностированных при жизни, составляет от 1 до 17% (Pagano L., 2006, 2009; Caira M., 2008; Kurosawa M., 2012). В исследованной нами группе пациентов частота ИМ у пациентов с ОЛ на фоне цитостатической химиотерапии составила 37%. Причины высокого уровня встречаемости этих инфекций, в сравнении с данными других авторов, многочисленны. Необходимо отметить, что высокая частота ИМ обусловлена в большей степени ИМ, вызванными грибами рода Aspergillus spp. Частота ИА в исследованной группе пациентов с ОЛ составила 31%.
Высокая частота ИМ за счет высокого уровня встречаемости ИА может быть связана с неэффективностью проводимой первичной противогрибковой профилактики в отношении мицелиальных возбудителей, а именно грибов рода Aspergillus spp. Чаще всего для первичной профилактики назначался препарат флуконазол. Грибы рода Aspergillus spp. устойчивы к флуконазолу. В настоящем исследовании этот факт подтвержден при оценке эффективности профилактики у пациентов с ОМЛ. В группе рецидив / резистентность ОМЛ частота ИМ составила 76% при проведении профилактики флуконазолом (n = 25), а при проведении профилактики препаратами, активными в отношении мицелиарных грибов (вориконазол, позаконазол, n = 5), частота ИМ была статистически достоверно меньше — 20% (p = 0,05). При многофакторном анализе установлено, что при лечении рецидива / резистентности ОМЛ вероятность развития ИМ в 8,9 (1,133– 69,913, 95% ДИ) раза увеличивается у пациентов, которые получают флуконазол, в сравнении с пациентами, получавшими профилактику препаратами, активными в отношении мицелиарных грибов (p = 0,038).