Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 10
Глава 2. Материалы и методы 32
2.1. Характеристика больных 32
2.2. Методы исследования 33
2.3. Критерии включения и определения основных понятий 36
2.4. Алгоритм обследования больных 37
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 41
3.1. Колонизация слизистых оболочек у больных с заболеваниями системы крови в отделении реанимации и интенсивной терапии 41
3.1.1. Колонизация слизистой ротоглотки грамотрицательными микроорганизмами .41
3.1.2. Колонизация слизистой прямой кишки грамотрицательными микроорганизмами 44
3.2 Нозокомиальная пневмония у больных с заболеваниями системы крови в отделении реанимации и интенсивной терапии 47
3.2.1 Этиология нозокомиальной пневмонии 47
3.2.2 Чувствительность к антимикробным препаратам грамотрицательных бактерий, выделенных из жидкости бронхоальвеолярного лаважа 60
3.2.3 Взаимосвязь между колонизацией слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта грамотрицательными микроорганизмами и этиологией нозокомиальной пневмони 64
3.3 Факторы риска развития нозокомиальной пневмонии, вызванной грамотрицательными бактериями, у больных с заболеваниями системы крови в отделении реанимации и интенсивной терапии 68
3.4 Тяжесть состояния больных с заболеваниями системы крови с нозокомиальной пневмонией в отделении реанимации и интенсивной терапии 74
3.5 Лечение нозокомиальной пневмонии у больных с заболеваниями системы крови в отделении реанимации и интенсивной терапии 78
3.6. Выживаемость больных с заболеваниями системы крови и прогноз при нозокомиальной пневмонии грамотрицательной этиологии в отделении реанимации и интенсивной терапии 81
3.7 Легионеллёзная пневмония у больных с заболеваниями системы крови в отделении реанимации и интенсивной терапии 91
3.7.1 Характеристика больных с выявленной легионеллезной пневмонией 91
3.7.2 Клинические проявления легионеллёзной пневмонии .92
3.7.3 Лечение легионеллёзной пневмонии 96
3.7.4 Клиническое наблюдение 97
3.8 Эпидемиологическое исследование системы водоснабжения ФГБУ Гематологического научного центра 102
ГЛАВА 4. Обсуждение резултатов 105
Заключение 117
Выводы 118
Практические рекомендации 119
Список сокращений 120
Список литературы
- Методы исследования
- Колонизация слизистой ротоглотки грамотрицательными микроорганизмами
- Факторы риска развития нозокомиальной пневмонии, вызванной грамотрицательными бактериями, у больных с заболеваниями системы крови в отделении реанимации и интенсивной терапии
- Эпидемиологическое исследование системы водоснабжения ФГБУ Гематологического научного центра
Введение к работе
Актуальность темы исследования
Пневмония - наиболее частое осложнение у гематологических больных в отделениях
реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [Галстян Г.М., 2003]. Нозокомиальная
пневмония утяжеляет состояние больных, увеличивает продолжительность
госпитализации, длительность искусственной вентиляции лёгких, повышает летальность
[Safdar N. 2005]. Риск смерти при нозокомиальной пневмонии выше, чем при других
нозокомиальных инфекциях [Гельфанд Б.Р., 2014, Kollef M.H. 2012].
Распространённость нозокомиальной пневмонии различна и зависит от стационара, популяции пациентов, что свидетельствует о необходимости проведения локального микробиологического мониторинга. Данные о структуре, этиологии и эффективности лечения нозокомиальной пневмонии у онкогематологических больных в отделениях реанимации отсутствуют. В этой связи представляется актуальным изучение распространенности грамотрицательных возбудителей пневмонии в ОРИТ у гематологических больных, а также установление диагностической и прогностической значимости колонизации слизистых штаммами грамотрицательных бактерий.
Степень разработанности диссертации
По данным В.Г. Горелова (1994), острая дыхательная недостаточность (ОДН), обусловленная пневмонией, явилась наиболее частой причиной перевода больных гемобластозами в отделение реанимации, однако не был проведён анализ этиология этой пневмонии. Г.М. Галстян (2003) уделил внимание этиологии поражений легких у больных гемобластозами с ОДН, однако им не были изучены факторы риска развития пневмонии, резистентность штаммов микроорганизмов к антимикробным препаратам. Нет единого мнения о необходимости выполнения фибробронхоскопии (ФБС) и бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) для установления этиологии пневмонии у больных в состоянии нейтропении. Мало изучена проблема легионеллеза у гематологических больных. Частота легионеллёза у онкогематологических больных составляет от 2,6% до 23% [El-Ebiary M. 1997, Fernndez-Avils F., 1999, Schrmann, D. 1986]. В России
распространенность легионеллеза среди гематологических больных не изучалась. Таким образом, в настоящее время неизученными остаются этиология и факторы риска нозокомиальной пневмонии в ОРИТ у онкогематологических больных, а также факторы, влияющие на результаты лечения.
Цель исследования
Разработать алгоритм диагностики нозокомиальной пневмонии у больных с заболеваниями системы крови в отделении реанимации и интенсивной терапии.
Задачи исследования
-
Установить этиологию нозокомиальной пневмонии у больных с заболеваниями системы крови в отделении реанимации и интенсивной терапии.
-
Изучить факторы риска развития нозокомиальной пневмонии у больных с заболеваниями системы крови в отделении реанимации и интенсивной терапии.
-
Изучить факторы риска, клинические проявления и результаты лечения легионеллезной пневмонии у гематологических больных в отделении реанимации и интенсивной терапии.
-
Определить факторы, влияющие на результаты лечения нозокомиальной пневмонии у гематологических больных в отделении реанимации и интенсивной терапии.
Научная новизна
Изучена этиология нозокомиальной пневмонии у онкогематологических больных в
отделении реанимации и интенсивной терапии. Установлена связь между колонизацией
слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта полирезистентными
грамотрицательными микроорганизмами и развитием пневмонии, обоснована необходимость проведения ранней антибактериальной терапии. Оценены факторы, влияющие на излечение нозокомиальной пневмонии у гематологических больных. Оценена частота и изучены клинические проявления легионеллезной пневмонии у гематологических больных в отделении реанимации и интенсивной терапии.
Теоретическая и практическая значимость
Теоретическая значимость заключается в том, что полученные результаты дают
представление о возможностях диагностики нозокомиальной пневмонии у
онкогематологических больных в условиях ОРИТ. Практическая значимость состоит в
использовании микробиологического исследования посевов со слизистой ротоглотки и
прямой кишки до получения данных исследования жидкости БАЛ при назначении
антибиотиков. Рекомендуется комбинированная антибактериальная терапия у больных с
нозокомиальной пневмонией. Учитывая риск неблагоприятного исхода, при подозрении
на легионеллезную пневмонию целесообразно назначение респираторных
фторхинолонов или макролидов до получения результатов исследования жидкости БАЛ.
Методология и методы исследования
Методологической и теоретической основой диссертационного исследования послужили труды отечественных и зарубежных исследователей в области интенсивной терапии, гематологии и трансфузиологии, пульмонологии. Большое значение в теоретическом и практическом аспекте имели научные исследования и концепции, обобщающие принципы и методы диагностики поражений легких в условиях отделений реанимации. При проведении исследования и изложения материала были применены философские и общенаучные подходы. При изучении методов диагностики нозокомиальной пневмонии у гематологических больных применялись системно-структурные, описательные, статистические методы. Применение указанных методов, а также анализ обширного статистического материала обеспечили объективность полученных выводов и результатов.
Положения, выносимые на защиту
1. Нозокомиальная пневмония у гематологических больных в отделении реанимации
обусловлены в 41% грамотрицательными, в 21% - грамположительными бактериями, в 18% - аспергиллами, часто носит полиэтиологический характер. В 38% случаев, несмотря на проводимое обследование, установить этиологию пневмонии не удается.
Выявленные грамотрицательные бактерии в большинстве случаев представлены полирезистентными штаммами.
-
К факторам риска развития бактериальной нозокомиальной пневмонии грамотрицательной этиологии в отделении реанимации относятся длительность нахождения больного в отделении реанимации более 7 дней, проведение искусственной вентиляции легких более 10 дней, колонизация слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
-
Частота легионеллезной пневмонии у гематологических больных с острой дыхательной недостаточностью составляет 10,5%, и ее клинические проявления неспецифичны. Фактором риска внутрибольничного заражения является контаминация легионеллами системы горячего водоснабжения.
4. Неблагоприятными прогностическими факторами при нозокомиальной пневмонии
у гематологических больных в отделении реанимации являются развитие пневмонии в
период рецидива гемобластоза, предшествующее применение глюкокортикостероидных
гормонов, необходимость в проведении искусственной вентиляции легких,
заместительной почечной терапии, сепсис, септический шок. На результаты лечения
пневмонии не влияют вид грамотрицательного организма, наличие гранулоцитопении,
нозологическая форма заболевания крови.
Степень достоверности и апробация результатов
Достоверность и обоснованность выводов, полученных в результате исследования,
подтверждается использованием соответствующей методологии, изучением
достаточного объема научной литературы, нормативной базы, а также оперированием эмпирическими данными, собранными в процессе работы над диссертационным исследованием. Полученные результаты представлены на конгрессах, съездах и конференциях в виде устных и стендовых докладов: Тезисы и постерный доклад: 1. «Факторы риска инфицирования грамотрицательными микроорганизмами больных гемобластозами в отделении реанимации и интенсивной терапии» (Первый конгресс гематологов России, июль 2012г.) 2. «Легионеллёзная пневмония как причина развития острой дыхательной недостаточности у гематологических больных» (Первый конгресс гематологов России, июль 2012г.). Апробация диссертационной работы проведена на
заседании проблемной комиссии ФГБУ ГНЦ МЗ РФ «Клинические исследования в
гематологии (гемобластозы, депрессии кроветворения; ТКМ; миело- и
лимфопролиферативные заболевания; опухоли лимфатической системы; патология красной крови; ИТП; порфирии), трансфузиологии, патологии гемостаза, хирургической гематологии, анестезиологии и интенсивной терапии», протокол № 4 от 17.04.2017 г. По теме диссертации опубликовано 5 статей в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК РФ, и 6 тезисов.
Объем и структура диссертации
Методы исследования
Бактериологическое исследование мазков со слизистых оболочек ротоглотки и прямой кишки осуществляли на агаризованной среде Эндо с целью выявления грамотрицательных бактерий и на хромогенной селективной среде CHROMagarТМESBL (CHROMagar, Франция), предназначенной для прямого выделения энтеробактерий с продукцией БЛРС. Кровь для микробиологического исследования брали у больных из периферической вены и из центрального венозного катетера в объёме 8-10 мл во флаконы, предназначенные для культивирования аэробных бактерий (BACTEK PLUS Aerobic/F). Инкубирование флаконов с кровью проводилось в автоматическом анализаторе для культур (BACTEK, Becton-Dickinson, США). При положительных результатах выполняли микроскопию содержимого флакона и культуральные исследования.
Идентификацию микроорганизмов проводили методом времяпролетной масс-спектрометрии (MALDIOF-MS) на анализаторе Microflex (Bruker Daltonics, Германия). Для этого использовали колонии, полученные на плотной питательной среде. Ионизацию бактериальных белков осуществляли с помощью матрицы -циано-4-гидроксикоричной кислоты и раствора, содержащего 50% ацетонитрила и 2,5% трифторуксусной кислоты. Идентификацию проводили в автоматическом режиме с использованием программы MALDI Biotyper RTC версии 3.0 (Bruker Daltonics, Германия). Результат учитывали по данным значения коэффициента видовой идентификации. Достоверными считали результаты, если коэффициент совпадения (score) имел значение от 2,0 и выше.
Чувствительность бактерий к антимикробным препаратам определяли с помощью коммерческих тест-систем AST-GP67 и AST-GN102 TEST KIT на автоматическом анализаторе VITEK 2 Compact (bioMrieux) или диско-диффузионным методом на агаре Мюллер—Хинтона в соответствии с рекомендациями Института клинических и лабораторных стандартов (Clinical and Laboratory Standards Institute – CLSI, 2015) [29]. Для интерпретации результатов чувствительности использовали критерии CLSI и “Методические указания по определению чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам” [МУК 4.2.1890-04., 2004]. При характеристике результатов чувствительности бактерий использовали следующие показатели – чувствительные (Ч), умеренно-резистентные (УР), резистентные (Р).
Для выделения легионелл из жидкости БАЛ и из системы водоснабжения применяли селективный буферный угольно-дрожжевой агар (Legionella BMPA selective medium, OXOID, Великобритания). Серологическую идентификацию выделенных колоний легионелл проводили с помощью латекс - теста (Legionella latex test, OXOID, Великобритания) и международной Дрезденской панели моноклональных антител, предоставленную С. Luck и J. Helbig. Ферментативную активность штаммов легионелл определяли по T. Harrison и А. Taylor. Глюкозилтрансферазную активность и способность к формированию биопленок проводили в соответствии с методикой [70, 108]. Растворимый липополисахаридный антиген L. pneumophila серогруппы 1 в моче больных определяли иммунохроматографическим методом с помощью тест-системы Бинакс (США). Типирование выделенных культур L. pneumophila c целью определения идентичности клинических штаммов и изолятов из окружающей среды проводили с помощью мультилокусного секвенирования в соответствии с протоколом SBT и Дрезденской панели моноклональных антител.
В соответствии с международными рекомендациями, при выявлении нескольких случаев легионеллёза в лечебно-профилактическом учреждении (ЛПУ) был применён алгоритм необходимых микробиологических и эпидемиологических исследований. Количественный анализ воды на наличие L. pneumophila в системе горячего водоснабжения ГНЦ осуществляли в 6 гематологических отделениях центра, в ОРИТ, в двух подсобных технических помещениях (пищеблок, бойлерная) в соответствии с методическими указаниями «Определение L. pneumophila в объектах окружающей среды».
Определение концентрации СРБ в сыворотке крови проводили количественным методом кинетической нефелометрии на иммунохимических анализаторах Beckman Coulter IMMAGE и Array 360 (США).
Концентрацию ПКТ в сыворотке крови измеряли количественным иммунолюминометрическим методом (BRAHMS PCT LIA, Германия) на приборе «Люминометр Lumat 9507». Принцип метода состоит в измерении интенсивности индуцированной хемилюминесценции акридиновых меток, включенных в «сэндвич»-комплексы, образованные молекулой ПКТ, содержащейся в исследуемом образце, и двумя моноклональными мышиными антителами к катакальциновому и кальцитониновому фрагменту молекулы. Интенсивность регистрируемого свечения пропорциональна концентрации ПКТ в исследуемом образце. Измерение осуществлялось в полуавтоматическом режиме, после предварительной калибровки люминометра по стандартным образцам и построения калибровочной кривой, с использованием штатного комплекта программного обеспечения прибора.
Колонизация слизистой ротоглотки грамотрицательными микроорганизмами
Медиана тяжести состояния больных при поступлении в ОРИТ, оцененная по шкале АРАСНЕ II, составила 23 балла (колебания от 10 до 45 баллов). При поступлении в ОРИТ у 70% больных тяжесть состояния по шкале АРАСНЕ II превышала 20 баллов, что свидетельствует о крайне тяжелом состоянии и неблагоприятном прогнозе. В первые сутки не было различий в тяжести состояния между впоследствии выжившими и умершими больными по шкале АРАСНЕ II.
Медиана тяжести состояния, оцененная по шкале SOFA, составила 8 баллов (от 2 до 15 баллов): при этом у 68% больных при поступлении в ОРИТ по шкале SOFA количество баллов было от 5 до 10 (рис. 28). В группе умерших больных тяжесть состояния, оцененная по шкале SOFA, достоверно увеличивается от момента поступления к 7 дню пребывания в ОРИТ (р 0,05). Наибольшее количество баллов (17) зарегистрировано в группе умерших на 14-е сутки наблюдения в ОРИТ. Также установлено, что различия между группами умерших и выживших больных достоверны на 7-е, 14-е и 21-е сутки госпитализации в ОРИТ (р 0,05). 4 2 0 J 1 7 14 21 28
Динамика нарушений органов и систем по шкале SOFA у больных с нозокомиальной пневмонией в ОРИТ. Примечания. Представлены средние величины ± стандартные отклонения. - различия достоверны при сравнению группы умерших с группой выживших больных, р 0,05. # - различия достоверны при сравнении в той же группе больных с предыдущим значением, р 0,05. Выраженность воспалительного ответа оценивали по концентрации СРБ и ПКТ в сыворотке крови больных. При поступлении в ОРИТ только у 13% больных сывороточная концентрация СРБ была в пределах нормальных значений (менее 5 мг/л), у остальных больных концентрация СРБ в сыворотке крови была повышена. В группе умерших больных концентрация С-реактивного белка статистически значимо (р 0,05) повысилась на 21-е сутки госпитализации в ОРИТ (рис. 29).
Примечание: Представлены средние величины ± стандартные отклонения. достоверны при сравнению группы умерших с группой выживших больных, р 0,05.
Сывороточная концентрация прокальцитонина при поступлении колебалась от 0 нг/мл до 263 нг/мл (медиана 2 нг/мл). При поступлении в ОРИТ у выживших больных среднее значение концентрации прокальцитонина было 8,22 нг/мл (мин 0 нг/мл, макс 107 нг/мл), у умерших - 22,86 нг/мл (мин 0 мг/л, макс 263 нг/мл). В динамике сывороточная концентрация прокальцитонина у умерших больных намного превышала концентрацию у выживших больных (р 0,05) (рис. 29) На 14-й день госпитализации в ОРИТ среднее значение сывороточной концентрации прокальцитонина (рис. 30) у умерших больных достигло 16 нг/мл, у выживших больных – 15 нг/мл. Но уже через 7 дней различия между группами стали достоверными – у умерших больных сывороточная концентрация прокальцитонина снова увеличивается (р 0,05). Данную особенность можно объяснить повторным инфицированием больных в ОРИТ. 30 25 20 15 10 Дни в ОРИТ 1
Примечания. Представлены средние величины ± стандартные отклонения. - различия достоверны при сравнению группы умерших с группой выживших больных, р 0,01.
Таким образом, при поступлении в ОРИТ у большинства больных была тяжелая дисфункция более одного органа или системы органов. Более 70% больных были в крайне тяжелом состоянии и с неблагоприятным прогнозом. Достоверными являются различия в тяжести состояния по шкалам АРАСНЕ II и SOFA между группами умерших и выживших больных, возникшие спустя неделю после госпитализации в ОРИТ. У умерших больных отмечалось достоверное увеличение сывороточных концентраций С-реактивного белка и прокальцитонина на 21-й и на 28-й дни пребывания в ОРИТ, что свидетельствует о выраженности воспалительного ответа.
При поступлении больных с ОДН в ОРИТ нозокомиальные пневмонии были диагностированы в 93% случаев: в 7% пневмонии развились уже во время нахождения больных в ОРИТ.
В связи с развитием ОДН у 16 (26%) больных из 61 проводилась оксигенотерапия с помощью назальных катетеров либо маски Вентури, у 11 (18%) из 61 больного проводилась неинвазивная масочная вентиляция лёгких. ИВЛ проводилась у 56% (34/61) больных: у 26 из них показанием к интубации явилась ОДН, у 8 человек - острые нарушения сознания. У 21% больных (13/61) ИВЛ была начата в день перевода в реанимацию. ИВЛ проводили от 1 до 70 дней (медиана 10 дней).
У всех больных ещё до перевода в ОРИТ была начата антибиотическая терапия. На рисунке 31 представлены группы антибиотических препаратов, которые получали больные в течение 5-7 дней до перевода в ОРИТ и после. При анализе антибиотической терапии, проводимой до перевода в ОРИТ, следует отметить наиболее частое использование карбапенемов, цефалоспоринов и комбинированного препарата цефоперазон/сульбактама.
Только 3% больных получали антибиотик группы глицилциклинового ряда (тигециклин). Также редко применяли полимиксины, только 5% больных перед переводом в ОРИТ получали колистин.
При поступлении в ОРИТ больных с нозокомиальной пневмонией назначение эмпирической антимикробной терапии основывалось на сведениях о вероятном возбудителе и его чувствительности к антибиотикам, а также на данных о ранее проводимой антибиотикотерапии. Учитывая риск наличия полирезистентных грамотрицательных микроорганизмов, наиболее часто назначались карбапенемы и полимиксины (колистин). 93,4% (57/61) больных при поступлении в ОРИТ назначались карбапенемы, 60,7% (37/61) проводилась комбинированная терапия карбапенемами и колистином. Следует отметить, что колистин всегда назначали в комбинации с карбапенемами. Не было случая монотерапии одним антибиотиком, всегда проводилась терапия несколькими антибиотическими препаратами.
У части больных (12 из 61), у которых были выявлены грамотрицательные бактерии в жидкости БАЛ, в результате проводимой антибактериальной терапии отмечалась положительная динамика по данным повторной спиральной компьютерной томографии и стабилизации состояния. После исчезновения клинических симптомов пневмонии больные были выписаны из ОРИТ. Однако даже после улучшения состояния при исследовании жидкости БАЛ у 5 больных была выявлена P. aeruginosa, у 2 больного - A. baumannii, у 5 больных – была достигнута эрадикация.
Таким образом, несмотря на проводимую антибактериальную терапию и улучшение состояния больных, достичь полной эрадикации полирезистентных грамотрицательных бактерий в жидкости БАЛ не всегда удается.
Факторы риска развития нозокомиальной пневмонии, вызванной грамотрицательными бактериями, у больных с заболеваниями системы крови в отделении реанимации и интенсивной терапии
Пневмония и как ее следствие ОДН являются самыми частыми причинми перевода гематологических больных в реанимационное отделение [5]. ОДН была выявлена у 77% больных при поступлении в ОРИТ. Особенностью обследованного нами контингента больных явилось наличие у них сразу нескольких факторов риска, индуцирующих появление полирезистентных возбудителей инфекции. Большинство пациентов относятся к категории иммунокомпрометированных больных. Нарушение иммунитета у них обусловлено как основным заболеванием, так и проводимым химиотерапевтическим лечением. Большая часть из них находилась в состоянии агранулоцитоза. Поражение легких регистрировалось у больных как до перевода в ОРИТ, так и присоединялось во время пребывания в реанимационном отделении.
В результате исследования жидкости БАЛ этиология нозокомиальной пневмонии была установлена в 62,5%, т.е. почти в 40% случаев патоген при первом исследовании выявить не удалось. Это совпадает с данными других авторов [89, 113], которым удалось выявить патогены при исследовании жидкости БАЛ, в том числе у больных с нейтропенией, в 65-67% случаев. В нашем исследовании одной из причин низкой выявляемости патогенов в жидкости БАЛ при поступлении больных с пневмониями можно объяснить тем, что в ОРИТ поступали больные, которые уже какое-то время, иногда длительное, находились в гематологическом стационаре, и до развития у них критического состояния получали терапию антибиотиками широкого спектра действия, что снижало результативность исследования жидкости БАЛ. Именно поэтому мы считали пороговой величиной при диагностике пневмонии выявление в жидкости БАЛ 103 КОЕ/мл микроорганизмов, а не 104, как это принято во многих руководствах [11].
При повторных исследованиях вероятность установления этиологии нозокомиальной пневмонии в нашем исследовании увеличивалась. Этому феномену может быть дано несколько объяснений. Учитывая, что техника выполнения ФБС с БАЛ не менялась, можно предположить, что за время нахождения в ОРИТ увеличивалась «микробиологическая нагрузка» в легких, т.е. происходило размножение патогенов и их число в легких возрастало. Другая более вероятная версия – происходило инфицирование в ОРИТ уже другими микроорганизмами, чем тем, которые были при поступлении. Этим можно объяснить повышение частоты пневмонии, вызванной грамотрицательными микроорганизмами, по мере нахождения в ОРИТ (с 21% при поступлении до 47% к 14 суткам) (p 0,05), а также тот факт, что больные, у которых в жидкости БАЛ были выявлены грамотрицательные бактерии, находились в ОРИТ почти в два раза дольше, чем больные без грамотрицательных бактерий в жидкости БАЛ. С этих позиций наиболее опасными представляются первые две недели нахождения больных в ОРИТ: почти все случаи дополнительного инфицирования больных грамотрицательными бактериями (P. aeruginosa, S. maltophilia, A. baumannii, K. pneumoniae) были отмечены в течение первых 2 недель.
Другими факторами риска присоединения нозокомиальной пневмонии в нашем исследовании явились: проведение ИВЛ более 10 дней, колонизация слизистых оболочек такими грамотрицательными бактериями, как A. baumannii, P. aeruginosa и K. pneumoniae. Проведение ИВЛ как фактор риска нозокомиальной вентилятор-ассоциированной пневмонии хорошо известен [19, 49, 87, 97]. Основными механизмами развития вентиляторассоциированной пневмонии являются аспирация секрета ротоглотки, содержащего потенциальных возбудителей НП, миграция бактерий вокруг манжеты интубационной трубки, а также само присутствие интубационной трубки, повреждающее локальные механизмы антибактериальной защиты и усиливающее адгезию бактерий к эпителию, что способствует образованию биоплёнок на поверхности интубационной трубки [13, 34, 73, 137]. Не стоит недооценивать экзогенные источники инфекции – руки персонала, нестерильные катетеры для санации трахеобронхиального дерева и другое медицинское оборудование создают возможность кросс-передачи микроорганизмов между пациентами [20, 22, 59, 92, 95, 111].
Практическое значение имеет установленная связь между колонизацией слизистых желудочно-кишечного тракта и этиологией нозокомиальной пневмонии в ОРИТ. Колонизация слизистых грамотрицательными бактериями опережала как по времени, так и по частоте их выявление в жидкости БАЛ. Так, например, для P. аeruginosa и A. baumannii их обнаружение на слизистой ротоглотки в 100% случаев предшествовало выявлению в жидкости БАЛ. Это позволяет назначить адекватную антибактериальную терапию уже до выполнения БАЛ или получения результатов исследования жидкости БАЛ, а также в тех случаях, когда из-за тяжести состояния больного или по техническим причинам эндоскопическое исследование выполнить невозможно. Однако это правило действует не для всех грамотрицательных бактерий: для K. pneumoniae, S. maltophilia их обнаружение в жидкости БАЛ может опережать колонизацию слизистой ротоглотки и прямой кишки, а это значит, что получение отрицательного результат посева со слизистых еще не исключает участия этих грамотрицательных бактерий в патогенезе пневмонии.
Следует отметить, что для штаммов грамотрицательных возбудителей нозокомиальной пневмонии в ОРИТ характерна полирезистентность. Во многих отделениях интенсивной терапии в последние годы отмечается рост числа пневмонии, вызываемой A. baumannii [93]. Согласно данным NNIS (National Nosocomial Infections Surveillance System) в США A. baumannii вызывает до 6,9% нозокомиальной пневмонии [55]. К факторам риска развития пневмонии, вызванной A. baumannii, относят длительное применение антибиотиков, длительную ИВЛ, а также исходную тяжесть состояния больных [17, 35]. Отмечается высокая летальность при инфекциях, вызванных A. baumannii [130].
Другим проблемным грамотрицательным микроорганизмом явилась синегнойная палочка. Частота её выявления в жидкости БАЛ возрастала по мере увеличения длительности пребывания больных в ОРИТ, достигая 44%: если больные госпитализировались более 21 сут. Наши данные соответствуют результатам исследования EPIC II, согласно которому у больных в отделениях интенсивной терапии различных стран мира P. aeruginosa выявляется в среднем с частотой 19% [135]. Этот микроорганизм является одним из наиболее частых этиологичеcких причин нозокомиальной пневмонии [80], выявляясь у 26,7% больных [27]. Пневмонии, вызванные полирезистентными штаммами P. аeruginosa, являются независимым фактором риска неблагоприятного исхода у больных в отделении интенсивной терапии [54]. Возрастание роли неферментирующих бактерий среди грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций отмечается и в российских исследованиях -NPRS (1995-96 гг. и 1997-99 гг.), "РЕЗОРТ" (2002-04 гг.) и "РЕВАНШ" (2006-07 гг.) [7].
Резистентность к антимикробным препаратам штаммов грамотрицательных бактерий чрезвычайно велика, что представляет трудно решаемую проблему. Большинство выделенных у онкогематологических больных с нозокомиальной пневмонией штаммов Acinetobacter spp. были резистентны к цефалоспоринам, аминогликозидам, фторхинолонам, а также к имипенему и меропенему. Наши данные отличаются от результатов другого исследования в России, согласно которому лишь 2% штаммов A. baumannii в отделениях интенсивной терапии обладают резистентностью к имипенему [7]. В Европе число резистентных к имипенему штаммов достигает 23% [115], но и это количество ниже, чем у обследованного нами контингента больных. Большие надежды возлагались в борьбе с Acinetobacter spp. на тигециклин [96]. Однако в ОРИТ ГНЦ, где тигециклин применяют уже более 2 лет, поэтому к нему были чувствительны лишь 31% штаммов. Наибольшей активностью в отношении штаммов Acinetobacter spp. обладал колистин. Штаммы синегнойной палочки, выделенные в жидкости БАЛ у онкогематологических больных, также характеризовались более высоким уровнем резистентности к антимикробным препаратам, чем это регистрируется в реанимационных отделениях в целом по России и в Европе. По данным российских исследований, в течение 10 лет отмечается рост резистентности синегнойной палочки к имипенему с 7% до 29% [7], а в Европе число резистентных к имипенему штаммов достигает 28% [60]. В нашем исследовании к имипенему были резистентными большинство штаммов этого микроорагнизма. Как и в случае с Acinetobacter Spp., большая часть исследованных штаммов была чувствительна только к колистину.
Столь высокую частоту встречаемости полирезистентных штаммов - возбудителей нозокомиальной пневмонии у исследованного нами контингента больных можно объяснить тем, что большинство из них до поступления в ОРИТ длительно получали терапию антибиотиками, что является одним из факторов риска развития полирезистентности [128]. Больным с нейтропенией карбапенемы назначают в режиме монотерапии [106].
В отличие от неферментирующих бактерий представители семейства Enterobacteriaceae почти в половине случаев были чувствительны и к амикацину, и к карбапенемам. Наши данные совпадают с данными по России [7]. В целом, колистин следует рассматривать как препарат для лечения нозокомиальной пневмонии, вызванной полирезистентыми штаммами синегнойной палочки и ацинетобактера [28].
Пневмония, вызванная грамположительными бактериями, представляли меньшую проблему с точки зрения выбора антибиотиков. Хотя большинство штаммов S. aureus и были метициллинрезистентными, но все они были чувствительными к ванкомицину и линезолиду, которые, согласно проведенным мета-анализам, в равной степени эффективны при пневмонии, вызванной метициллинрезистентными штаммами [83, 136].
Высокую частоту пневмоцистной пневмонии и инвазивного легочного аспергиллеза мы объясняем особенностью обследованного контингента больных, большинство из которых относится к категории иммунокомпрометированных. Особо следует подчеркнуть роль определения антигена Aspergillus (галактоманнан) в диагностике инвазивного аспергиллеза. Согласно международным критериям [126] положительные значения оптической плотности антигена галактоманн в жидкости БАЛ составляют от 1,0 и выше, а в крови от 0,5 и выше. У обследованного нами контингента больных более чем в половине случаев диагноз инвазивного аспергиллеза был подтвержден положительным антигеном Aspergillus (галактоманнан) в крови и/или в жидкости БАЛ, а не выявлением культуры мицелиальных грибов. Следует отметить преимущества в диагностике инвазивного аспергиллеза с помощью антигена галактоманнан, которые заключаются не только в более высокой чувствительности метода, но и во временном факторе получения результатов исследования. Определение антигена галактоманнан занимает не более 4 часов, в то время как появление роста Aspergillus в исследуемых образцах наблюдается, как правило, на 2-3 сутки, а идентифицировать до вида удается на 4-5 сутки.
Эпидемиологическое исследование системы водоснабжения ФГБУ Гематологического научного центра
Рентгенологическая семиотика не облегчает диагностику легионеллеза. Описаны [88] два случая легионеллезного поражения легких, напоминавшие таковые при инвазивном аспергиллезе: появления «симптома ореола», т.е. очагов округлой формы, окруженных перифокальной альвеолярно-интерстициальной инфильтрацией по типу матового стекла. В обоих случаях диагноз легионеллеза был подтвержден биопсией легкого [88].
У одного из наблюдавшихся нами больных сформировался абсцесс легкого. Абсцедирование – редкое осложнение легионеллеза легких. Проанализировав 62 описанных в литературе случая абсцедирования при легионеллезной пневмонии, китайские авторы [124] пришли к выводу, что это осложнение в равной степени встречается при нозокомиальной и внебольничной формах легионеллеза, при различных возбудителях легионеллеза, в том числе L. pneumophila, L. micdadei, L. bozemanii, L. dumoffii, L. maceachernii. Факторами риска формирования абсцесса при легионеллезе являются иммунокомпрометированный статус больного (прежде всего, нарушение клеточного иммунитета), применение глюкокортикостероидов (их принимали 69,4% больных с абсцессами в легких), а также восстановления числа нейтрофилов после периода цитопении [124], как это и произошло в нашем наблюдении. Но у наблюдавшегося нами больного помимо легионелл в БАЛ были также выявлены и другие грамотрицательные патогены (A. baumannii, P. aeruginosa), которые сами по себе могли привести к кавитации.
K.W. Kim и соавт. [34] на примере 16 больных с серологически доказанной легионеллезной пневмонией установили наиболее типичные изменения, выявляемые при компьютерной томографии. Как и в нашем исследовании, в их работе выявлялись мультилобарные и мультисегментарные легочные инфильтраты. У 83% в этом исследовании было двустороннее поражение легких, у 75% - изменения по типу «матового стекла». Авторы [34] пришли к выводу, что лобарная консолидация более характерна для тяжелого течения болезни легионеров у иммунокомпрометированных больных, в то время как изменения по типу «матового стекла» свидетельствуют о более легком течении заболевания и чаще выявляются у иммунокомпетентных больных. В наше исследование вошли только иммунокомпрометированные больные, и у всех у них были выраженные инфильтративные изменения в легких.
Таким образом, ни клиническое течение, ни рентгенологические данные не позволяют точно установить диагноз легионеллеза, для этого требуется бактериологическое и/или серологическое подтверждение. Поэтому обследование иммунокомпрометированных больных с пневмонией, у которых не получен ответ на стартовое назначение карбапенемов и цефалоспоринов должен включать в себя в обязательном порядке и обследование на легионеллез. Следует отметить, что во всех наблюдаемых нами случаях выполнение БАЛ резко утяжеляло состояние больных, усиливало распространенность и интенсивность легочного поражения. Можно ли избежать его выполнения диагностировать болезнь менее инвазивными методами? Используя тест на антиген легионелл в моче, действительно, можно быстро, в течение нескольких часов диагностировать легионеллез. Однако у 3 из 8 больных в наших наблюдения была почечная недостаточность, леченная гемодиализом, анурия, поэтому диагноз им мог быть установлен только по результатам исследования лаважной жидкости. С другой стороны, по антигену в моче выявляются не все серогруппы. Тест-система Бинакс, которой мы пользовались в данном исследовании, позволяет выявлять только серогруппу 1, в то время как среди больных встречались легионеллы и остальных серогрупп. Следовательно, отрицательный результат исследования мочи еще не позволяет полностью исключить легионеллез. Возможно, имеет смысл проводить обследование больных в два этапа: сначала экспресс диагностика по антигену мочи и лишь при ее отрицательном результате — выполнение БАЛ. Другой подход, который бы позволили улучшить результаты лечения, – превентивное назначение респираторных фторхинолонов сразу же после выполнения БАЛ до получения окончательных результатов исследования на легионеллы у больных с ОДН. У половины больных в нашем исследовании терапию легионеллеза либо не успели начать, либо она была начата поздно, чем можно объяснить высокую летальность. От назначения антибиотиков до получения клинического ответа при легионеллезной пневмонии проходит в среднем 8 суток, средняя продолжительность антибактериальной терапии – 25 суток [33]. При вспышке легионеллеза в онкологическом стационаре Барселоне при положительном тесте на антиген мочи больным назначался левофлоксацин даже при отсутствии рентгенологических признаков пневмонии [18]. При такой тактике терапии атрибутивная летальность составила всего 8%, а общая летальность - 25%, что авторы [18] объясняют ранним назначением левофлоксацина. Среди 49 онкологических больных, большая часть из которых были онкогематологические пациенты, смертность при легионеллезе составила 31%. Авторы [33] считают, необходимым эмпирически назначать фторхинолоны или азитромицин (клиритромицин) онкологическим больным с тяжело протекающими пневмониями [33]. Адекватное, вовремя начатое лечение легионеллеза является фактором благоприятного прогноза [80]. По данным авторов [80], анализировавших результаты легионеллезной пневмонии у больных в отделении интенсивной терапии, летальность составляла 30%. Факторами риска неблагоприятного прогноза явились распространенное поражение легких по данным рентгенологического исследования, ИВЛ, гипонатриемия, коэффициент оксигенации РаО2/FiO2 130. Показано [33], что смертность при легионеллезной пневмонии выше у больных с нейтропенией, а также при сочетанном поражении легких. Большинство из этих факторов имелось у наблюдавшихся нами больных. Поэтому, говоря о высокой летальности в нашем исследовании, следует еще раз подчеркнуть, что в него были включены больные уже исходно в крайне тяжелом состоянии, диагностика легионеллеза у них была проведена только после развития ОДН и перевода в ОРИТ, у 6 из 8 больных потребовалось проведение ИВЛ. В работе [116], в которой ОДН встречалась лишь в половине случаев, а проведение ИВЛ никому не потребовалась, умер лишь 1 из 10 больных [116].
Таким образом, легионеллезная пневмония является редким, но всегда грозным осложнением у гематологических больных. Она не имеет типичных клинических и рентгенологических проявлений. У гематологических больных с пневмонией при отсутствии ответа на стартовую терапию цефалоспоринами или карбапенемами необходимо исключать легионеллез. На первом этапе может быть выполнен тест на выявление антигена легионелл в моче. При его отрицательном результате и тяжелом течении пневмонии необходимо выполнение ФБС с БАЛ и исследование жидкости БАЛ на наличие легионелл. До получения отрицательного результатов последнего у больных с тяжело протекающей пневмонией целесообразно предварительное назначение респираторных фторхинолонов или макролидов. Клинический ответ на терапию следует ждать не менее через 7-8 суток. Нелеченый легионеллез является фатальным заболеванием у иммунокомпрометированных больных.