Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 11
1. Определение ключевых понятий болезни Гоше 11
2. Костная система и некоторые вопросы патогенеза её изменений при болезни Гоше 17
2.1. Кость как орган: строение 17
2.2. Ремоделирование костной ткани 20
2.3. Механизмы поражения костной системы при болезни Гоше 24
3. Возможности лучевых методов диагностики в оценке изменений костной системы при болезни Гоше 26
3.1. Рентгеносемиотика поражения костей при болезни Гоше 27
3.2. Магнитно-резонансная томография как современный метод медицинской визуализации костного мозга 29
4. Заключение 40
Глава II. Материалы и методы исследования 41
1. Клиническая характеристика больных и алгоритм обследования 41
2. Лучевые методы исследования 42
3. Статистическая обработка результатов 50
Глава III. Результаты исследования 51
1. Характеристика лучевой семиотики изменений костно-суставной системы при болезни Гоше I типа 51
1.1. Рентгенография 51
1.1.1. Деформация костей по типу колб Эрленмейера 51
1.1.2. Разрежение и неоднородность костной структуры 52
1.1.3. Кортико-медуллярный (асептический) остеонекроз головок бедренных костей с вторичным остеоартрозом 54
1.1.4. Патологические переломы 55
1.2. Магнитно-резонансная томография 56
1.2.1. Инфильтрация костного мозга клетками Гоше 56
1.2.2. Трабекулярный отек, медуллярный и кортико-медуллярный остеонекрозы как проявления ишемии костного мозга 58
1.2.3. Остеосклероз 63
1.2.4. Остеолизис 64
1.2.5. Внутрикостные гошеромы 65
1.3. Обратимые и необратимые изменения костно-суставной системы 67
1.4. Заключение по разделу 69
2. Оценка степени тяжести поражения костно-суставной системы при болезни Гоше 70
2.1. Лучевые критерии степени тяжести поражения костно-суставной системы при болезни Гоше 70
2.2. Шкала степени тяжести поражения костно-суставной системы при болезни Гоше .70
2.3. Клинические примеры 73
2.4. Заключение по разделу 97
3. Сравнительный анализ полуколичественного и количественного методов оценки изменений костного мозга при болезни Гоше 98
3.1. Полуколичественный метод оценки изменений костного мозга 98
3.2. Количественный метод оценки изменений костного мозга (метод Диксона) 99
3.3. Заключение по разделу 104
4. Мониторинг лучевых проявлений болезни Гоше в процессе патогенетической терапии 105
4.1. Динамика МР-показателей изменений костного мозга в процессе патогенетической терапии 106
4.2. Динамика основных клинических показателей в процессе патогенетической терапии 108
4.2.1. Динамика показателей гемограммы 108
4.2.2. Динамика спленомегалии и/или гепатомегалии 110
4.3. Заключение по разделу 112
5. Роль лучевых методов исследования в дифференциальной диагностике костных проявлений болезни Гоше 113
Глава IV. Заключение 122
Выводы 132
Практические рекомендации 133
Список литературы 134
- Ремоделирование костной ткани
- Трабекулярный отек, медуллярный и кортико-медуллярный остеонекрозы как проявления ишемии костного мозга
- Клинические примеры
- Роль лучевых методов исследования в дифференциальной диагностике костных проявлений болезни Гоше
Ремоделирование костной ткани
Ремоделирование – это физиологический процесс постоянного преобразования костной ткани, благодаря которому она способна реагировать на изменения внешней и внутренней среды, участвовать в регуляции минерального обмена, восстанавливаться после травм, адаптироваться к меняющимся нагрузкам. Данный процесс основан на совместном функционировании остеобластов и остеокластов [47]. Соотношение между процессами формирования и резорбции костной ткани находится под постоянным контролем местных и системных регулирующих факторов, что позволяет в норме поддерживать постоянную плотность кости. Отклонение от этого динамического баланса приводит к потере плотности костной ткани и склонности к переломам или к увеличению плотности костной ткани с развитием компрессионных синдромов [4, 40].
Процесс ремоделирования костной ткани осуществляет, так называемая, Базовая Многоклеточная Единица, представляющая собой функционально объединенную совокупность остеокластов, остеобластов и остеоцитов в полости ремоделирования кости [47]. В губчатой кости ремоделирование происходит на поверхности трабекул. Средняя продолжительность цикла составляет около 200 дней. Цикл ремоделирования состоит из пяти фаз [126]. В первой фазе – активации (рисунок 2), происходит распознавание стимулирующих сигналов (нагрузка на кость, гормональные и цитокиновые стимулы) остеоцитами, находящимися в толще костного матрикса, и передача сигнала клетками остеобластического ряда, покрывающим поверхность костной ткани. В ответ на этот стимул выделяются факторы, привлекающие к поверхности кости клетки-предшественники остеокластов, стимулирующие пролиферацию и дифференцировку в многоядерные остеокласты, прикрепление их к поверхности костной ткани. Кроме того, выстилающие клетки подготавливают поверхность кости для прикрепления остеокластов, секретируя металлопротеиназы, которые разрушают поверхностный белковый слой.
Во второй фазе – резорбции (рисунок 3), остеокласты выделяют ферменты, которые разрушают костный матрикс. В результате образуется резорбтивная лакуна, а кальций и фосфаты попадают в кровеносное русло. Резорбция длится около 30-40 дней [126].
В третьей фазе – реверсии (рисунок 4), остеокласты подвергаются апоптозу, а их место занимают преостеобласты (клетки, происходящие из мезенхимального ростка).
Следующая фаза формирования (рисунок 5) характеризуется образованием на дне лакуны покрова из созревших остеобластов, которые выделяют молекулы, составляющие органическую основу костного матрикса, и регуляторы минерализации – коллаген I типа, остеонектин, остеопонтин, остеокальцин [126].
В пятой фазе происходит минерализация матрикса (рисунок 6) за счет преципитации кальция и фосфата, поступающих из кровеносного русла [4, 14].
В норме формирование костной ткани заканчивается полным заполнением резорбтивной лакуны новым матриксом [48]. В патологических условиях (например, при остеопорозе), резорбтивная лакуна заполняется не полностью, что приводит к потере массы костной ткани при каждом цикле ремоделирования [46, 97]. В последней фазе остеобласты на завершающем этапе своего функционального цикла превращаются в покоящиеся остеоциты и покровные выстилающие клетки на поверхности кости. В таком состоянии покоя Базовая Многоклеточная Единица пребывает до следующего цикла ремоделирования [99, 115].
Процесс ремоделирования в компактной кости происходит в туннелях (гаверсовых системах), образуемых резорбтивным конусом из остеокластов, удаляющих старую костную ткань, следом за которым замыкающий конус, состоящий из остеобластов, заполняет пространство новым матриксом. Длительность цикла ремоделирования в компактной кости меньше, чем в губчатой, и составляет около 120 дней. В течение года ремоделирование претерпевает около 30% трабекулярной и около 3% компактной кости в организме человека [4].
Трабекулярный отек, медуллярный и кортико-медуллярный остеонекрозы как проявления ишемии костного мозга
МРТ проявления остеонекроза варьируют в зависимости от стадии патологического процесса. Самым ранним проявлением ишемии является обратимая зона отека костного мозга в типичных для инфаркта участках кости [38, 60]. Эти изменения постепенно перерастают в отчетливую специфичную картину необратимого поражения, к которой относят хорошо видимые в Т1-ВИ и Т2-ВИ гипоинтенсивные линии, своей конфигурацией напоминающие серпантин. Подобный характер поражения еще называют «географическим», по причине схожести линий с картографическими обозначениями. Ишемические изменения костного мозга в области эпифизов называют кортико-медуллярным или асептическим остеонекрозом, а в области диафиза и метафизов – медуллярным остеонекрозом или костным инфарктом. Существенного отличия в МРТ изображении этих двух состояний не наблюдается, поэтому правомочно оба варианта называть остеонекрозом [94, 64, 138].
У 23 (27%) исследованных нами больных на МР-томограммах выявили участки трабекулярного отека костного мозга, который является обратимой фазой ишемии [144] (диаграмма 6). Отек костного мозга характеризовался промежуточной интенсивностью сигнала в Т1-ВИ и гиперинтенсивным сигналом в Т2-ВИ, последовательностях STIR (рисунок 21).
Медуллярный и кортико-медуллярный остеонекрозы на современном этапе рассматриваются как необратимые последствия ишемического повреждения костного мозга [144].
У 47 (55%) больных выявили МР-признаки остеонекроза костного мозга (диаграмма 7).
Из них (n=47):
- у 46 (98%) больных выявили медуллярный остеонекроз (рисунок 22);
- у 23 (49%) больных выявили кортико-медуллярный остеонекроз (рисунок 23);
- у 22 (47%) больных зарегистрировано сочетание медуллярного и кортико-медуллярного остеонекрозов (рисунок 24).
Клинические примеры
Представляем клинические примеры поражения костно-суставной системы у пациентов с БГ, согласно разработанной нами шкале степени тяжести.
Клинический пример МЫ. Легкое поражение костно-суставной системы
Больная Р., 1980 г. рождения, поступила под наше наблюдение в 2010 г. в возрасте 30 лет.
Особенности анамнеза: с 2 лет отмечалась гепатоспленомегалия. Диагноз БГ был установлен в 2005 г. (25лет) на основании клинической картины, морфологического исследования костного мозга и удаленной селезенки; подтвержден результатами энзимодиагностики. Направлена в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России для определения дальнейшей тактики ведения.
При первичном обследовании в 2010 г.: самочувствие удовлетворительное. Гепатомегалия (печень + 6 см из-под края реберной дуги; по данным УЗИ: левая доля 130x74 мм (норма до 100x60), правая доля 200x112 мм (норма до 150x100), без нарушения функциональной способности печени (по данным лабораторных исследований).
Ортопедический статус: передвигается без дополнительной опоры. Оссалгий нет. Суставы внешне не изменены, объем движений в них полный.
Лабораторные данные: общий анализ крови - НЬ 132 г/л, RBC 4.28х1012/л, PLT 118х10/л, WBC 13.1х10/л. Биохимический анализ крови, коагулограмма, показатели метаболизма железа - в пределах нормальных значений.
Энзимодиагностика: активность бета-Б-глюкозидазы 1,9 нМ/мг/час (норма 4,70 - 18,70). Рентгенография бедренных костей с захватом тазобедренных и коленных суставов от 2010 г. (рисунок 29):
- деформация дистальных метадиафизов бедренных костей по типу колб Эрленмейера;
- костная структура бедренных костей умеренно диффузно разрежена за счет остеопороза;
- форма головок бедренных костей не изменена, контуры головок ровные.
МРТ бедренных костей с захватом тазобедренных и коленных суставов от 2010 г. (рисунок 30):
- МР-сигнал от костного мозга негомогенно умеренно понижен в Т1-ВИ и Т2-ВИ за счет специфической инфильтрации; распространенность – 3 балла по модифицированной шкале Дюссельдорфа;
- деформация дистальных метадиафизов бедренных костей по типу колб Эрленмейера;
- костно-суставные взаимоотношения не нарушены. Головки бедренных костей имеют ровные контуры;
- в полостях тазобедренных и коленных суставов выпота нет.
Заключение по результатам проведенного обследования: БГ I типа, состояние после спленэктомии в 2005 г. По характеру течения и клинических проявлений – нетяжелая форма БГ, протекающая с умеренной гепатомегалией и поражением костно-суставной системы легкой степени. Учитывая наличие спленэктомии в анамнезе больной начата ЗФТ.
При контрольном обследовании в 2016 г. - состояние после 5,5 лет ЗФТ. Цели лечения достигнуты: отсутствует органомегалия (печень + 2 см из-под края реберной дуги; по данным УЗИ: левая доля 114x52 мм (норма до 100x60), правая доля 168x100 мм (норма до 150x100) и цитопения (НЬ 122 г/л, RBC 3.72х1012/л, PLT 172х109/л, WBC 9.26х109/л). По данным МРТ - полный регресс специфической инфильтрации костного мозга.
На контрольной серии МРТ бедренных костей с захватом тазобедренных и коленных суставов от 2016 г. (рисунок 331):
- полное замещение ранее выявляемой специфической инфильтрации жировым костным мозгом (указано стрелками).
- в остальном, состояние прежнее.
Роль лучевых методов исследования в дифференциальной диагностике костных проявлений болезни Гоше
Лучевая картина изменений костно-суставной системы при БГ достаточно типична, вместе с тем, в ряде случаев требует дифференциальной диагностики с другими патологическими процессами, в том числе с туберкулезом костей и суставов [6, 8].
Анализ собственного клинического опыта демонстрирует трудности дифференциальной диагностики костно-суставного туберкулеза у пациентов с БГ.
Клиническое наблюдение № 6.
Пациентка Х., 31 года, была госпитализирована в отделение орфанных заболеваний ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России с жалобами на боли в левом тазобедренном суставе, неопороспособность и укорочение левой нижней конечности, невозможность передвижения без подручных средств.
Особенности анамнеза: в возрасте 13 лет больной была проведена спленэктомия по поводу неясной спленомегалии. Диагноз не был установлен, в дальнейшем по этому поводу не наблюдалась, до 30 лет чувствовала себя относительно здоровой.
В сентябре 2015 г. появились острые боли в пояснице и области левого тазобедренного сустава. По данным МРТ пояснично-крестцового отдела позвоночника были выявлены признаки остеохондроза пояснично-крестцового отдела позвоночника; экструзия диска L5-S1 с признаками корешковой компрессии. Невропатологом выполнялись паравертебральные блокады – без положительного эффекта. В дальнейшем появились выраженные полиартралгии, субфебрилитет, множественные инфильтраты в параартикулярных мягких тканях и увеличение в объеме левого бедра. При КТ была выявлена картина остеомиелита правой подвздошной кости, боковых масс крестца справа, левой бедренной кости; абсцессы в правой подвздошно-поясничной мышце и медиальной группе мышц левого бедра; артрит левого тазобедренного сустава. Был установлен диагноз септикопиемии с наличием септических очагов и остеомиелита вышеуказанной локализации.
Проводилась антибактериальная терапия – без эффекта. В связи с неэффективностью стандартной антибактериальной терапии была заподозрена туберкулезная этиология воспаления.
Диагноз туберкулеза был подтвержден результатами бактериоскопического исследования отделяемого из полости абсцесса - при окраске по Цилю-Нильсену выявлены микобактерии туберкулеза. На основании клинико-лабораторной и радиологической картины был установлен диагноз: «Туберкулезный коксит слева; туберкулез правого крестцово-подвздошного сочленения». Выполнено оперативное вмешательство – некрэктомия левого тазобедренного сустава и начата противотуберкулезная химиотерапия, которая оказала быстрый положительный эффект в виде регресса болевого синдрома.
Однако в дальнейшем на основании данных анамнеза (спленэктомия по поводу неясной спленомегалии), энзимодиагностики и молекулярно генетического анализа больной был установлен диагноз БГ, что послужило основанием для отказа от диагноза туберкулеза и отмены противотуберкулезной терапии. Деструктивно-воспалительные изменения костей таза и левой бедренной кости были расценены как проявления БГ. Планировалось начало ЗФТ и эндопротезирование левого тазобедренного сустава. Однако сомнения в характере поражения костной системы послужили основанием для направления больной в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России для дообследования.
При поступлении в клинику: состояние тяжелое. Тяжесть обусловлена инвалидизирующими ортопедическими дефектами. Пациентка передвигалась с опорой на костыли, без опоры на левую нижнюю конечность. Активные и пассивные движения в левом тазобедренном суставе были резко болезненными. Опороспособность левой ноги – резко снижена. При осмотре обращало на себя внимание укорочение левой нижней конечности на 4-5 см.
Большой вертел левой бедренной кости был смещен к крылу подвздошной кости. В области левого тазобедренного сустава по наружной поверхности определялся послеоперационный рубец. Гепатомегалия (по данным УЗИ: левая доля 158x83 мм (норма до 100x60), правая доля 230x127 мм (норма до 150x100). На передней брюшной стенке, вдоль левого подреберья - рубец после спленэктомии.
Лабораторные данные: общий анализ крови - в пределах нормальных значений. В биохимическом анализе крови - гиперглобулинемия 42,7 г/л. Небольшое снижение концентрации протромбина по Квику (до 73%), гиперферритинемия (1500 мкг/л).
КТ органов грудной клетки - ограниченная лимфаденопатия аксиллярных лимфатических узлов. Очаговых и инфильтративных изменений в легких не выявлено.
При КТ костей таза, тазобедренных суставов выявлено следующее:
В структуре правой подвздошной кости, правой боковой массе крестца, в телах S1-2 позвонков определяются множественные участки деструкции неправильной формы с наличием секвестров; контуры кортикального слоя крыла правой подвздошной кости и крестцовых позвонков неровные, целостность их фрагментарно нарушена. Аналогичные участки деструкции имеются в телах седалищных костей с обеих сторон. Правое крестцово-подвздошное сочленение значительно деформировано, суставная щель не прослеживается, плотность костной структуры сочленяющихся поверхностей повышена (рисунок 49).
В боковых массах крестца слева, в крыле и теле левой подвздошной кости, в верхней ветви левой лонной кости определяются множественные «пятнистые» зоны разрежения костной ткани неправильной формы без нарушения целостности кортикального слоя.
Головка левой бедренной кости субтотально разрушена, шейка, большой и малый вертелы деформированы, костная структура изменена - чередуются массивные зоны остеосклероза, разнокалиберные участки разрежения и мелкоочаговой деструкции. Крыша левой вертлужной впадины разрушена. В окружающих мягких тканях определяются мелкие костные фрагменты. Бедренная кость смещена кверху и кзади (на 35мм относительно осевой линии контрлатерального сустава). Отмечается кортикальный остеосклероз проксимальной трети левой бедренной кости (рисунок 50). Контуры костномозгового канала неровные, «подрытые».
В полости разрушенного сустава определяется содержимое плотностью 25-39HU.
Правый тазобедренный сустав сохранен.
Субтотальное разрушение крыши левой вертлужной впадины в медиальных отделах. Головка левой бедренной кости субтотально разрушена, отмечается полный вывих головки сустава кверху и кзади. Малая и средняя ягодичные мышцы отечны, смещены кверху вывихнутой головкой сустава. Также имеется отек наружной и внутренней запирательных, короткой приводящей мышц бедра слева. Шейка, большой и малый вертелы бедренной кости деформированы. Капсула сустава выраженно растянута, синовиальная оболочка утолщена до 2мм, в полости сустава имеется повышенное количество неоднородной синовиальной жидкости. В полости левого тазобедренного сустава имеются немногочисленные свободные костные фрагменты, размерами до 12х8мм (рисунок 51б).
Правый тазобедренный сустав сохранен. МР-сигнал от костного мозга правой бедренной кости диффузно понижен в Т1-ВИ, Т2-ВИ (рисунок 52). Дистальные метадиафизы бедренных костей булавовидно деформированы по типу колб Эрленмейера.