Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Методы оценки гемостаза в интенсивной терапии 12
1.2. История возникновения и принципы работы тромбоэластографии / тромбоэластометрии 13
1.3. Сравнение ТЭГ / РОТЭМ с клоттинговыми тестами 21
1.4. Тест генерации тромбина 24
1.5. Нарушения гемостаза у пациентов с впервые выявленными острыми лейкозами 26
1.6. Тромбогеморрагические осложнения у пациентов с острыми лейкозами 28
1.6.1. Факторы риска тромбозов у пациентов с ОЛЛ при лечении Lаспарагиназой 33
Глава 2. Материалы и методы 40
2.1. Дизайн и общий объем исследования 40
2.2. Критерии включения в исследование 42
2.3. Основные понятия 43
2.4. Характеристика пациентов 45
2.5. Материал исследования 46
2.6. Методы исследования 47
2.6.1. Коагулогические методы исследования параметров гемостаза 47
2.6.2. Методы исследования параметров гемостаза с помощью ТЭГ 48
2.6.3. Методы исследования параметров гемостаза с помощью РОТЭМ 49
2.6.4 Тест генерации тромбина 51
2.7. Статистический анализ 54
2.8. База исследования 55
Глава 3. Результаты 57
3.1. Новые тесты тромбоэластографии 57
3.1.1. Тест с полибреном для определения наличия гепарина в крови 57
3.1.1.1. Клинические примеры использования полибрена для выявления гепарина 61
3.1.2. Модифицированный тест с батроксобином для определения активного фибриногена методом тромбоэластографии 64
3.1.2.1 Разработка реактива бактроксобина 64
3.1.2.1. Сравнение результатов определения содержания фибриногена, определенного в тесте с батроксобином и по методу Клаусса 67
3.1.2.1. Сравнение МАFF и МАБАТРОКС, определенных с помощью ТЭГ в тестах на функциональный фибриноген и активный фибриноген 68
3.1.2.2. Клинические примеры измерения активного фибриногена 69
3.2. Диагностика и мониторинг эффективности гемостатической терапии дефицитов факторов свертывания крови методом тромбоэластометрии 73
3.2.1. Валидация разработанного метода диагностики врожденных коагулопатий с помощью РОТЭМ 75
3.2.2. Клинические примеры диагностики дефицита факторов с помощью РОТЭМ 77
3.3. Сравнение параметров ТЭГ, РОТЭМ, ТГТ и клоттинговых тестов 88
3.3.1. Исследование содержания фибриногена крови 94
3.4. Нарушения гемостаза у пациентов с впервые выявленными острыми лейкозами 99
3.5. Геморрагические осложнения у пациентов с заболеваниями системы крови 106
3.5.1. Локальное применение рекомбинантного активированного фактора VII у пациентов с тромбоцитопенией 110
3.6. Тромботические осложнения у пациентов с заболеваниями системы крови 111
3.6.1. Тромбозы венозных синусов ЦНС у пациентов с ОЛЛ 114
3.6.1.1. Клиническое наблюдение пациентки с тромбозом венозного синуса ЦНС 116
3.6.1.2. Клиническое наблюдение пациентки с тромбозом верхней и нижней полых вен, флотирующим тромбом правого предсердия 118
Глава 4. Обсуждение 121
Заключение 135
Выводы 138
Практические рекомендации 139
Список сокращений 140
Список литературы 141
Приложение 164
- История возникновения и принципы работы тромбоэластографии / тромбоэластометрии
- Тест с полибреном для определения наличия гепарина в крови
- Клинические примеры диагностики дефицита факторов с помощью РОТЭМ
- Клиническое наблюдение пациентки с тромбозом верхней и нижней полых вен, флотирующим тромбом правого предсердия
История возникновения и принципы работы тромбоэластографии / тромбоэластометрии
Основоположником метода тромбоэластографии был Hellmut Hartert. Он родился 1 сентября 1918 г. в Германии в г. Тюбинген, его отец был профессором хирургии. Hellmut Hartert начал изучать медицину в 1930-ых годах в Мюнхене. Вторая мировая война прервала его обучение, и он был призван на военную службу, в 1939 г. тяжело ранен и демобилизован. Продолжил изучать медицину в Праге, Фрейбурге, Вене, Берлине и Бреслау и в 1944 г. закончил университет. Спустя всего 4 года после окончания университета он опубликовал статью, в которой описал новый метод исследования гемостаза тромбоэластографию (рис.1) [86].
Однако в то время этот метод не получил широкого распространения и не был внедрен в клиническую практику. Лишь спустя 25 лет Y.G Kang и соавт. [103] в США начали применять его для оценки гемостаза во время операций трансплантации печени. В 1995 г. A. Calatzis и соавт. [26] модифицировали классическую ТЭГ, назвав новый метод модифицированной ротационной тромбоэластографией (РОТЭГ). В 2003 г. РОТЭГ был переименован в РOTЭM. В 1996 г. термин «тромбоэластография» был зарегистрирован компанией Haemoscope Corporation в качестве торговой марки, и с этого времени применяется для описания анализа, выполненного на приборах Haemoscope. Альтернативные приборы, производимые фирмой Pentapharm GmbH, называются тромбоэластометрами, а сам процесс измерения – РОТЭМ. В настоящее время ТЭГ распространен в Северной Америке, РОТЭМ используют в Европе.
Преимуществом этих методов является быстрота выполнения, возможность использовать их непосредственно «около больного» и интраоперационно [109]. Согласно Европейским рекомендациям по лечению массивного кровотечения и коагулопатии при травме [164], рекомендуется обследовать пациентов и принимать решения о терапии с учетом данных интегральных методов исследования гемостаза. Отделения реанимации и анестезиологии в России оснащаются либо тромбоэластографами, либо тромбоэластометрами, в некоторых учреждениях имеются одновременно оба прибора. Разные названия схожих параметров, разные названия тестов, а главное, получаемые при исследовании одних и тех же образцов крови разные результаты создают впечатление у врачей, что это совершенно разные методы с разной информативностью. Возникает вопрос о преимуществах и недостатках того или иного прибора. В литературе имеются лишь единичные работы, сравнивающие ТЭГ и РОТЭМ [29, 64, 99, 172, 191, 202], в которых авторы отмечают получаемые при них различные данные. Некоторые вынесли эти различия в названия своих статей: «ТЭГ и РОТЭМ при травме: сходные тесты, но разные результаты?» [172], «при травме результаты РOTЭM и ТЭГ не равнозначны…» [159] Действительно ли при выполнении этих тестов можно получить разные результаты, а, следовательно, и принять разные решения по лечению пациентов?
ТЭГ основана на графическом представлении образования и лизиса сгустка. Она выполняется с малым количеством цельной крови (340 мкл), которая помещается в подогретую до 37С кювету. Кювета вращается вокруг своей оси под углом 445 , меняя направления каждые 4,5 с. Стержень, подвешенный на торсионной нити, погружен в образец крови. Пока кровь находится в жидком состоянии, движения кюветы не вызывают отклонения стержня, и на графике рисуется прямая линия. По мере образования сгустка движения кюветы передаются на стержень, определяя угол его поворота: рыхлый сгусток частично передает вращение, а плотный сгусток сдвигает стержень синхронно с кюветой, приводя на графике к большему отклонению кривой от средней линии. Если происходит лизис сгустка, то передача движения чашечки на стержень уменьшается, кривая вновь возвращается к средней линии [169, 189].
По сравнению с ТЭГ эксплуатация РОТЭМ упрощена и стандартизирована введением электронной пипетки, управляемой компьютером [10]. Имеются различия в технике измерения. Если в ТЭГ вращается кювета, то в РОТЭМ ось. Отличаются углы вращения, способы детекции и передачи сигнала, количество каналов и объем крови, необходимой для измерения (табл. 1).
Но основные принципы работы приборов одни и те же: по мере свертывания крови и образования сгустка крови на графике происходит отклонение линии, и чем более плотный сгусток, тем больше это отклонение. Поэтому и кривые, получаемые на ТЭГ и РОТЭМ, схожи и отражают одни и те же процессы свертывания и лизиса крови, однако имеют различные названия (рис.2, табл.2).
ТЭГ и РОТЭМ это тесты, которые «включил и забыл», приборы сами выполнят все исследование. Однако различия между двумя методами заключается не только в разных названиях. Выполняя тесты с одной и той же цитратной кровью, на приборах ТЭГ и РОТЭМ можно получить совершенно разные данные. А. Christie и соавт. [52] сравнили ТЭГ и РОТЭМ у 44 хирургических пациентов. Наилучшая сопоставимость параметров была выявлена между MA и MCF (70,7%), R и CT (67,2%), K и CFT (65,5%) и углами (58,6%). Чувствительность РОТЭМ была выше при низких концентрациях фибриногена крови (РOTЭM 100%, TЭГ 0%). РОТЭМ имел большую чувствительность к выявлению аномальных ПВ и АЧТВ, чем TЭГ (РOTЭM 40%, TЭГ 0%). ТЭГ имел большую чувствительность к выявлению тромбоцитопении (ТЭГ 100%, РOTЭM 0%). Авторы [52] сделали вывод, что ТЭГ и РОТЭМ являются сопоставимыми устройствами. Сравнив опубликованные в PubMed оригинальные работы, в которых сопоставляли данные, получаемые с помощью ТЭГ и РОТЭМ у одних и тех же пациентов, А. Sankarankutty и соавт. [172] показали, что в разных исследованиях были получены противоречивые результаты. При трансплантации печени трансфузионная тактика зависела от используемого метода, в кардиохирургии при применении ТЭГ и РОТЭМ были сопоставимы только максимальная амплитуда и угол , остальные параметры интегральных методов различались, еще в одном исследовании различались все параметры. А. Sankarankutty и соавт. [172] пришли к выводу, что полученные различия могут быть объяснены разными индукторами, используемыми в ТЭГ и РОТЭМ.
Действительно, дело не в способе детекции или передаче сигнала, угле вращения и других отличиях методов ТЭГ и РОТЭМ, а в условиях, при которых выполняются эти тесты, и прежде всего в активаторах, которые используются при постановке тестов. Стандартную ТЭГ выполняют c 340 мкл цельной цитратной крови, к которой для активации свертывания с целью рекальцификации добавляют 20 мкл 0,2М раствора кальция хлорида. В РОТЭМ алогичные условия можно получить только в тесте NATEM. Все остальные тесты на РОТЭМ выполняют с дополнительными активаторами, и поэтому их результаты могут не соответствовать ТЭГ. В тесте INTEM после предварительной рекальцификации с помощью реагента starem добавляется собственно реактив INTEM, содержащий фосфолипиды, выделенные из мозга кроликов, и эллаговую кислоту, т.е. по сути это реагент АЧТВ, активирующий внутренний путь свертывания. Процесс свертывания по внутреннему пути запускается эллаговой кислотой на введенных в кровь фосфолипидах. Поэтому сравнивать полученные из одного и того же образца цитратной крови «нативную» ТЭГ с INTEM некорректно, поскольку ТЭГ не активирована по внутреннему пути, а INTEM – активирована. Однако, если в тесте ТЭГ добавить активатор внутреннего пути свертывания каолин, полученная кривая будет сопоставима с таковой в тесте INTEM. Среди доступных реактивов ТЭГ имеется каолин, позволяющий выполнять Kaolin TEG.
Другое исследование, которое выполняется с помощью ТЭГ и РОТЭМ, – это выявление гепарина в образцах крови. Для определения активности гепарина в образцах крови ТЭГ выполняют с цельной или стабилизированной цитратом кровью, а полученные результаты сравнивают с данными ТЭГ, выполненными с теми же образцами крови, но в кюветах, покрытых гепариназой [41, 204]. Гепариназа (рис. 3) это фермент продуцируемый Flavobacterium heparinum, который подвергает ферментативному гидролизу гепарин [13]. Выделяют три типа гепариназы I, II, III. Гепариназа I расщепляет высоко сульфатированный участок нефракционированного гепарина (НФГ) по сульфатированным уроновым кислотам, в то время как гепариназа II имеет более широкую специфичность и расщепляет гликозидные связи, содержащие и сульфатированные, и несульфатированные уроновые кислоты. Гепариназа III, в противоположность гепариназе I, расщепляет несульфатированные участки гепарина [13].
Тест с полибреном для определения наличия гепарина в крови
Разработка и валидация полибрен-кальциевого реактива. В 1960-ые годы полибрен использовался в клинической практике для нейтрализации гепарина после искусственного кровообращения [94]. Однако из-за его высокой нефротоксичности в дальнейшем от него отказались [153]. В методе ТЭГ полибрен как реактив до настоящего времени не использовался.
Для выполнения поставленной задачи был разработан реактив для ТЭГ, содержащий полибрен, который способен нейтрализовать гепарин. Для этого на тромбоэластографе TEG 5000 ("Haemoscope Corporation", США) исследовали различные концентрации раствора полибрена (0,25 мг/мл, 0,50 мг/мл, 0,75 мг/мл, 1,0 мг/мл) с образцами крови, содержащей гепарин (рис. 7). Поскольку работы выполняли с цельной цитратной кровью, для активации свертывания разработали реактив, содержащий как полибрен, так и 0,2 М раствор хлорида кальция. Это позволило при выполнении ТЭГ в кювету вносить 340 мкл цитратной крови и 20 мкл раствора полибрен-кальция, т.е. вносимый в кювету объем (360 мкл) соответствовал таковому при выполнении ТЭГ с гепариназой и, таким образом, с одной стороны исключался эффект гемодилюции, а с другой упрощалась техника выполнения ТЭГ.
При наличии в крови гепарина добавление к пробе крови кроме кальция хлорида полибрена или гепариназы приводило к укорочению R, К, увеличению угла и МА по сравнению с образцами цельной цитратной крови, выполненной с добавлением только 0,2 М раствора кальция хлорида. При сравнении с помощью ТЭГ 30 образцов крови с различными концентрациями полибрена (от 0,25 мг/мл, 0,50 мг/мл, 0,75 мг/мл, 1,0 мг/мл) наиболее близкие параметры R, K, угол и МА с аналогичными параметрами ТЭГ в кюветах с гепариназой был полибрен-кальциевый реактив с концентрацией 0,25 0,50 мг/мл (рис. 7В, 7Г).
Таким образом, для эффективной инактивации гепарина была подобрана концентрация полибрен-кальциевого реактива, содержащего 0,5 мг/мл полибрена и 0,2 М раствор хлорида кальция в качестве растворителя. Использование гепариназы и полибрен-кальциевого реактива при отсутствии в крови гепарина существенно не влияло на результаты ТЭГ.
Для валидации и апробации разработанного полибрен-кальциевого реактива в дальнейшем его исследовали в различных клинических условиях путем сравнения изменения основных параметров (R, K, угла , MA) ТЭГ выполненной с полибрен-кальциевым реактивом со стандартным ТЭГ с гепариназой. Исследованы 74 образца крови, полученные у 56 пациентов, леченных нефракционированным гепарином в виде непрерывной внутривенной инфузии с различной скоростью (от 12 000 ед/сут до 30 000 ед/сут). Использовали три канала тромбоэластографа. В кювету первого канала тромбоэластографа вносили 20 мкл 0,2 М раствора кальция хлорида, затем 340 мкл цельной цитратной крови. В гепариназную кювету второго канала тромбоэластографа вносили 20 мкл 0,2М раствора кальция хлорида, затем 340 мкл цельной цитратной крови. На третьем канале тромбоэластографа в кювету вносили 20 мкл полибрен-кальциевого реактива, содержащего 0,2М раствор кальция хлорида и полибрена в концентрации 0,5 мг/мл. После чего проводили тромбоэластографию и сравнили изменения показателей R, K, углов и МА в пробах с гепариназой и полибреном (второй и третий каналы ТЭГ) по сравнению с пробами с цитратной кровью первого канала.
Как гепариназа, так и полибрен-кальциевый реактив, приводили к уменьшению параметров R и К и увеличению МА по сравнению с нативной пробой, причем не было значимых различий параметров R, К и МА в ТЭГ с гепариназой и полибреном (табл. 8).
При сравнении изменений параметров ТЭГ (R, K, угол , МА) в тестах с цитратной кровью после добавления гепариназы или полибрен-кальциевого реактива по сравнению с нативной ТЭГ с цельной кровью была выявлена сильная корреляция (рис. 8).
Для оценки эффекта гепариназы на параметры ТЭГ можно использовать не только разницу показателей нативной ТЭГ и ТЭГ с гепариназой, но и отношение периода R к R с гепариназой. Если отношение Rнативная/Rгепариназа составляет 1,1, то это свидетельствует о наличии в пробе крови гепарина [41]. В работе использовали отношения Rнативная/Rгепариназа и Rнативная/Rполибрен. Выявлена также сильная корреляция (r = 0,866; p 0,001) при сравнении отношений Rнативная/Rгепариназа и Rнативная/Rполибрен (рис. 9).
Таким образом, при анализе изменений параметров ТЭГ (R, К, угла и МА) в пробах с гепариназой и полибрен-кальциевым реактивом по сравнению с цитратной кровью без нейтрализации гепарина установлены схожие изменения этих показателей. ТЭГ с полибрен-кальциевым реактивом позволяет выявить гепарин в пробах крови так же, как и ТЭГ с гепариназой (патент на изобретение RU 2662171 от 24.07.2018 г.).
Клинические примеры диагностики дефицита факторов с помощью РОТЭМ
Диагностика дефицита FVII
Для дефицита FVII характерно изолированное удлинение EXTEMСТ.
Гипопроконвертинемия у пациента О., 28 лет, протекала с геморрагическим синдромом в виде желудочно-кишечных и носовых кровотечений. Исходные показатели системы гемостаза: АЧТВ 31 с, протромбин 14,5 %, МНО 4,6, фибриноген 2,3 г/л, плазменная активность FVII 1,7%. В тесте INTEM не выявлено отклонений от нормы, в тесте EXTEM выявлено удлинение EXTEMСТ до 809 с (норма до 79 с) (рис. 25).
В тесте FIBTEM показатель MCF был в пределах нормы (12 мм), что позволило исключить гипофибриногенемию как причину гипокоагуляции. В тесте EXTEM, выполненном со смесью цельной цитратной крови со стандартной плазмой, EXTEMСТ сократился до 75 с, а в тесте EXTEM, выполненном со смесью цельной цитратной крови с плазмой, дефицитной по FVII, EXTEMСТ остался удлиненным до 490 с (норма до 240 с), что свидетельствовало об изолированном дефиците FVII. На рисунке 26 представлен тест EXTEM при постановке со смесью цельной крови пациента с дефицитом FVII со стандартной плазмой и смесью цельной крови пациента с дефицитом FVII и плазмой, дефицитной по FVII.
Оценка эффективности гемостатической терапии у пациентки с гипопроконвертинемией
Пациентке О., 28 лет, страдающей гипопроконвертинемией, было выполнено лапароскопическое удаление кисты яичника. До и после оперативного вмешательства выполняли коагулогические исследования, измеряли плазменную активность FVII, выполняли тромбоэластометрию. Результаты исследований в динамике представлены в таблице 8. Как видно из табл. 9, до введения rFVIIa отмечалось выраженное удлинение EXTEMСТ до 405 с (норма до 79 с). После введения rFVIIa СТEXTEM уменьшился с 405 с до 71 с, т.е. до нормы, и лишь через 12 ч возникли показания к повторному введению rFVIIa (удлинение EXTEMСТ до 116 с), хотя активность FVII в плазме была при этом 39%, а МНО 1,23. Таблица 9. Пример осуществления мониторинга проводимой гемостатической терапии rFVIIa у пациентки с гипопроконвертиемией.
Для дефицита FV характерно одновременное удлинение EXTEMСТ и INTEMCT. Врожденный дефицит FV у пациентки Д., 18 лет, был выявлен в возрасте 7 лет. Геморрагический синдром проявлялся маточными кровотечениями (плазменная активность FV 0,5%, АЧТВ 200 с, протромбин 10,7%). В тесте EXTEM было выявлено удлинение СТ до 1953 с (норма до 79 с), в тесте INTEM – удлинение СТ до 1415 с (норма до 240 с). Показатель FIBTEMMCF = 17 мм позволил исключить дефицит фибриногена. Сохраняющееся удлинение СТ до 1069 с в тесте НЕРТЕМ позволило исключить действие гепарина как причину гипокоагуляции. На рисунке 27 представлены показатели тромбоэластометрии у пациентки с дефицитом FV.
При выполнении тестов со смесью цельной цитратной крови со стандартной плазмой, EXTEMCT стал 79 с, INTEMCT 202 c, т.е. нормализовались. При выполнении тестов со смесью цельной цитратной крови с плазмой, дефицитной по FV, сохранилось патологическое удлинение EXTEMCT до 475 с и INTEMCT до 1060 с, что подтвердило дефицит FV. На рисунке 28 видно, что EXTEM и INTEM при постановке тестов смеси цельной крови пациентки с врожденным дефицитом FV со стандартной плазмой и смеси цельной крови пациентки с врожденным дефицитом FV и плазмой, дефицитной по FV, происходила нормализация СТ в смеси со стандартной плазмой и сохранялась гипокоагуляция в смеси с дефицитной плазмой. Рисунок 28. Нормализация СТ в смеси со стандартной плазмой в тестах EXTEM и INTEM, сохранение гипокоагуляции в смеси с дефицитной по FV плазмой.
Оценка эффективности гемостатической терапии у пациентки с дефицитом FV
Пациентке И., 21 года, с врожденным дефицитом FV (плазменная активность FV 0,5%) была выполнена имплантация венозной порт-системы. Коррекцию гипокоагуляции проводили трансфузией свежезамороженной плазмы и концентратом тромбоцитов, поскольку FV содержится в плазме и альфагранулах тромбоцитов [49]. В таблице 10 представлены основные коагулогические показатели и результаты тромбоэластометрии до и после заместительных трансфузий. Особенностью данного клинического примера являлось то, что у пациентки в анамнезе были эпизоды венозных тромбозов после лечения свежезамороженной плазмой. Поэтому основной задачей лечения было компенсировать гипокоагуляцию таким образом, чтобы избежать гиперкоагуляции, сохраняя умеренную гипокоагуляцию, которая позволила бы выполнить оперативное вмешательство (табл. 10). Таблица 10. Пример осуществления мониторинга проводимой гемостатической терапии свежезамороженной плазмой и концентратом тромбоцитов у пациентки с дефицитом FV.
Как видно из таблицы 10, до операции отмечали удлинение EXTEMCT, до 484 с (норма до 79 с). После трансфузии плазмы и концентрата тромбоцитов у пациентки уменьшился EXTEMCT 116 с, активность FV в плазме была при этом 19,5%, МНО 1,58. Использование РОТЭМ позволило контролировать гемостаз во время операции, избежав тромботических осложнений.
Для дефицитов факторов внутреннего пути свертывания FVIII, FIX, FXI и FXII характерно изолированное удлинение INTEMCT
Диагностика дефицита FVIII
Пациенту А, 32 лет, диагноз гемофилии А был установлен в детском возрасте. В анамнезе отмечались рецидивирующие гемартрозы, кровотечения после экстракции зубов. Плазменная активность FVIII составляла 0,7 1,5%. На момент обследования на фоне профилактической гемостатической терапии в коагулограмме: АЧТВ 57 с, протромбин 110%, концентрация фибриногена 2,4 г/л, активность FVIII 11%. При исследовании в соответствии с алгоритмом диагностики дефицита факторов свертывания с помощью РОТЭМ (рис.29), в тесте EXTEM не выявлено отклонений от нормы, в тесте INTEM было выявлено удлинение СТ до 872 с (норма 240 с). Сохранение гипокоагуляции в тесте НЕРТЕМ исключило влияние гепарина (рис. 29).
При выполнении теста INTEM со стандартной плазмой и плазмой, дефицитной по FVIII, было выявлено укорочение CTINTEM до 232 с в пробе со стандартной плазмой и сохранение удлинения CTINTEM до 1929 с в пробе с плазмой, дефицитной по FVIII (рис. 30), что подтвердило дефицит FVIII. Рисунок 30. INTEM смеси цельной крови пациента с гемофилией А со стандартной плазмой и плазмой, дефицитной по FVIII. СТ со стандартной плазмой нормализуется, СТ с дефицитной плазмой сохраняется удлиненным.
Дальнейшее увеличение INTEMCT в пробе с дефицитной плазмой можно объяснить дилюцией и уменьшением концентрации FVIII.
Диагностика дефицита FIX
У пациента И., 15 лет, с рождения возникали спонтанные внутримышечные гематомы, носовые кровотечения, гемартрозы обоих коленных суставов. Была диагностирована гемофилия В, тяжелая форма (FIX 1%). На момент обследования АЧТВ 151 с, протромбин по Квику 71%, концентрация фибриногена 2,9 г/л, плазменная активность FIX 0,5%. При проведении тромбоэластометрии в тесте EXTEM не выявлено отклонений от нормы, выявлено удлинение INTEMCT до 505 с (норма до 240 с) (рис. 31). С помощью теста НЕРТЕМ было исключено действие гепарина.
Клиническое наблюдение пациентки с тромбозом верхней и нижней полых вен, флотирующим тромбом правого предсердия
Пациентка Р., 24 лет, поступила в НМИЦ гематологии МЗ РФ в связи с развитием синдрома Бадда-Киари в дебюте ХМПЗ. Заболевание манифестировало с гепатоспленомегалии, тромбозов в системе верхней и нижней полых вен, портальной гипертензии, асцитом, нарушением синтетической функции печени. При поступлении в гемограмме отмечался лейкоцитоз до 22 х 109/л, тромбоцитоз до 721 х 109/л. В биохимическом анализе крови было выявлено снижение дефицит общего белка 47,5 г/л, повышение трансаминаз до 4-5 норм. В коагулограмме было выявлено снижение протромбина до 54%, активности АТ III 59% и протеина С 55%. Концентрация D-димера составила 952 нг/мл. На компьютерной мультиспиральной ангиографии был выявлен тромбоз левой печеночной и средней печеночной вен, нижней полой вены до правого предсердия (в правом предсердии флотирующий тромб размером 3,8 х 1,7 см), гепатоспленомегалия (размеры печени 230 х 126 х 210 мм, селезенки 150 х 70 мм) (рис. 53А). При ультразвуковом исследовании сердца в полости правого предсердия визуализировался флотирующий тромб в правом предсердии размерами 40 х 18 мм. С помощью эндоваскулярных методов лечения под рентгеновским контролем пациентке был установлен микрокатетер в нижнюю полую вену. На возвратных флебограмах определялся дефект контрастирования в правом предсердии и нижней полой вене (рис. 53Б). Тромб фиксировался на широком основании к передне-медиальной стенке нижней полой вены. Учитывая высокий риск «отрыва» и фрагментации тромба и последующее развитие жизнеугрожающего осложнения в виде массивной тромбоэмболии, которая привела бы к гибели пациентки, было принято решение о проведении локального тромболизиса в условиях реанимации.
Виден дефект контрастирования нижней каваграфия. Тромботические массы в полой вены. нижней полой вене и флотирующий тромб правого предсердия.
Микро-катетер был установлен рядом с тромбомассами в проекции внутрипеченочного сегмента нижней полой вены. После болюсного введения 5 мг тАП в течение 48 часов осуществлялась постоянная инфузия тАП в дозе 1 мг/час, затем 2 мг/час. Отсутствие системного эффекта от проводимой терапии мониториновалось ежедневно с помощью РОТЭМ (рис. 54А). Пациентка получала также терапию нефракционированным гепарином, однако на 7 день лечения у нее уменьшилось количество тромбоцитов с 750 х 109/л до 250 х 109/л. Учитывая в анамнезе терапию гепарином и распространенные тромбозы, была заподозрена гепарин-индуцированная тромбоцитопения II типа. Дважды было выявлено повышенное количество суммарных антител к комплексу гепарин-тромбоцитарный фактор 4-го типа: 5,1 ед/л и 6,2 ед/л (норма 0 1). Таким образом, у нее был установлен диагноз гепарин-индуцированной тромбоцитопении II типа. Терапия гепарином была заменена на терапию фондапаринуксом натрия в суточной дозе 7,5 мг/сут.
Через 2 дня проведения локального тромболизиса на контрольной компьютерной томографии с внутривенным контрастированием было выявлено значительное уменьшение размеров и протяженности дефекта контрастирования в нижней полой вене (рис. 54Б). По данным эхокардиографии, тромб в полости правого предсердия не визуализировался.
Системного выявляемый дефект контарастированая эффекта от лечения тАП не наблюдается нижней полой вены не определяется. (параметры EXTEM и APTEM одинаковы).
Наиболее вероятной причиной развития тромбозов явился дебют ХМПЗ, поскольку при обследовании у пациентки в периферической крови были выявлены клетки с мутацией V617F гена Jak2, которые составили 26% от общего числа клеток в препарате. Гомозиготных мутаций тромбофилии не было выявлено, концентрация гомоцистеина была в норме 5,1 ед/мл, антитела к кардиолипинам класса G и M, волчаночный антикоагулянт не обнаружен.