Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 16
Глава 2. Материалы и методы 59
Клиническая характеристика больных и методы исследования 59
1. Субъекты исследования 59
2. Методы исследования 63
3. Основные термины и характеристики, использованные в ходе анализа 64
4. Основные аспекты диагностики, лечения и лабораторного мониторинга детей с гемобластозами и синдромами костномозговой недостаточности, включенных в исследование 69
5. Статистическая обработка полученных данных 95
Глава 3. Результаты исследования и их обсуждение 98
Основная характеристика и частоты встречаемости тромбозов глубоких вен у детей с гемобластозами и синдромами костномозговой недостаточности 98
1. Характеристика группы пациентов 98
2. Характеристика группы Популяция 104
3. Частота встречаемости ТГВ, сТГВ и аТГВ 106
Особенности возникновения ТГВ (аТГВ и сТГВ) у детей с различными нозологическими формами заболеваний с учетом пола, возраста и типа ЦВК. Анализ локализации, времени появления и гемодинамической характеристики тромбов 107
1. Частота встречаемости ТГВ, аТГВ и сТГВ в зависимости от пола 107
2. Основная характеристика типа, длительности стояния ЦВК у пациентов с ТГВ (аТГВ и сТГВ). Частота встречаемости ЦВК-ассоциированных тромбозов 110
3. Локализация ТГВ, аТГВ и сТГВ 112
4. Гемодинамическая характеристика тромбов при ТГВ, сТГВ и аТГВ 120
6. Время появления ТГВ, сТГВ и аТГВ 122
7. Результаты обследования некоторых пациентов с ТГВ (аТГВ и сТГВ) на тромбофилию 124
Эффективность антитромботического лечения и профилактики ТГВ (сТГВ и аТГВ) а также исходы асимптоматических и симптоматических ТГВ у детей с гемобластозами и синдромами костномозговой недостаточности 129
1. Оценка длительности, корректности ведения и лечения пациентов с ТГВ (сТГВ и аТГВ) 129
2. Препараты, применявшиеся для антитромботической профилактики и лечения ТГВ (сТГВ и аТГВ) 132
3. Эффективность антитромботической терапии у пациентов с ТГВ (сТГВ и аТГВ) 134
4. Выявление, факторов, влияющих на исход ТГВ, сТГВ и аТГВ 140
5. Выявление факторов, влияющих на возникновение первого эпизода ТГВ, сТГВ и аТГВ 147
6. Выявление факторов, влияющих на возникновение рецидива ТГВ 150
7. Анализ кумулятивной вероятности развития (выявления) и наступления (выявления) исходов ТГВ, сТГВ и аТГВ 156
Особенности возникновения, исходов и эффективности антитромботического лечения ТГВ (сТГВ и аТГВ) в отдельных нозологических группах с учетом пола, возраста и локализации тромбоза 181
1. Пациенты с острым лимфобластным лейкозом 182
2. Пациенты с лимфомами 191
3. Пациенты с миелолейкозами 200
4. Пациенты с аплазиями кроветворения 207
5. Пациенты с гистиоцитозами 211
6. Сравнительный анализ особенностей возникновения и исходов ТГВ (сТГВ и аТГВ) в отдельных нозологических группах 214
Сравнительная характеристика эпизодов аТГВ и сТГВ 228
1. Различия в выявлении сТГВ и аТГВ 228
2. Различия в гендерной и возрастной структуре 229
3. Различия в локализации 229
4. Различия в гемодинамической характеристике тромбов 229
5. Различия в роли ЦВК 229
6. Различия в исходах тромбоза 230
Определение оптимальной длительности наблюдения и вторичной антитромботической профилактики у детей с гемобластозами и синдромами костномозговой недостаточности. 232
1. Выявление пациентов группы риска по развитию сТГВ 232
2. Антитромботическая терапия и вторичная антитромботическая профилактика ТГВ (сТГВ и аТГВ) 233
3. Определение оптимальной длительности и интервалов наблюдения пациентов с ТГВ (аТГВ и сТГВ) 235
4. Некоторые аспекты лабораторного скрининга и мониторинга 239
Обсуждение результатов 241
Выводы 246
Практические рекомендации 249
Список литературы 251
Приложения 280
- Характеристика группы пациентов
- Анализ кумулятивной вероятности развития (выявления) и наступления (выявления) исходов ТГВ, сТГВ и аТГВ
- Пациенты с лимфомами
- Некоторые аспекты лабораторного скрининга и мониторинга
Характеристика группы пациентов
Среди пациентов (n=429), средний возраст 8,24 лет (медиана 8,0; 4-13 лет), 241 были лицами мужского, 188 – женского пола, соотношение 5/4. Средний возраст пациентов мужского пола – 8,21 лет (медиана 8,0; 4-13 лет), женского – 8,28 лет (медиана 8,0; 4-13 лет), (P=0,879). Относительное распределение пациентов по полу представлено на Рисунке 7.
При анализе случаев ТГВ, выявлено, что 299 случаев было зарегистрировано у мальчиков, 234 у девочек, соотношение 5/4. Таким образом, на каждого пациента мужского пола пришлось 1,24 случай ТГВ, а женского – 1,24 случай ТГВ (P=0,883). Наибольшее количество эпизодов ТГВ приходилось на пациентов в возрасте до 10 лет (64,29%). Наиболее часто ТГВ встречался у пациентов в возрасте 1 года (7,38%), 2 (8,72%), 3 (9,40%) и 13 (6,71%) лет.
При анализе нозологической структуры было выявлено, что большинство случаев ТГВ было представлено пациентами, получавшими лечение по поводу ОЛЛ. Распределение пациентов с ТГВ по нозологическим формам основного заболевания представлена на рисунке 8 и 9.
Средний возраст возникновения случая сТГВ составил 9,25 (медиана 10, 4-14 лет), для случаев у пациентов мужского пола – 8,88 (медиана 10, 4-14 лет), а женского – 9,82 лет (медиана 10, 4-16 лет), P=0,166. Наибольшее количество случаев cТГВ было характерно для пациентов в возрасте до 1 года (7,27%), 3 (10,00%) и 14 лет (10,91%) (Рисунок 10).
Наиболее часто сТГВ были выявлены у пациентов с ОЛЛ, однако, в данном случае доля пациентов с лимфомами и другими заболеваниями крови была выше, чем у детей с любым ТГВ (Рисунок 11 и 12). В последнем случае, сходно со случаями ТГВ, большинство пациентов получало лечение по поводу Гц и А (Рисунок 9).
В соответствии с ранее представленной классификацией среди всех случаев ТГВ 408 носили асимптоматический характер (339 пациентов). При анализе случаев аТГВ, выявлено, что 225 случаев было зарегистрировано у мальчиков (средний возраст 8 лет, медиана 7,50, 4-12 лет), 183 случаев у девочек (средний возраст 8 лет, медиана 7, 4-12 лет), соотношение – 5/4. Таким образом, на каждого пациента мужского пола пришлось 1,203 случая аТГВ, женского – 1,204 случаев аТГВ (P=0,893). Наибольшее количество случаев аТГВ (из n=337) было характерно для пациентов в возрасте 2 лет (10,68%), далее частота плавно снижалась к 8 годам и максимально нарастала в возрасте 13 лет, достигая 6,53% (Рисунок 13). Наиболее часто аТГВ были выявлены у пациентов с ОЛЛ. Среди пациентов с ДЗЗК, большинство получало лечение по поводу гистиоцитозов и А (Рисунок 14 и 15).
Анализ кумулятивной вероятности развития (выявления) и наступления (выявления) исходов ТГВ, сТГВ и аТГВ
Для анализа кумулятивной вероятности развития (выявления) (КВР) ТГВ были включены данные по 1623 пациентам, госпитализированным в центр с 01.01.2013 по 31.12.2017 у которых имелась доступная информация по дате госпитализации и выписки или летального исхода. Среди пациентов, включенных в событийный анализ ТГВ был выявлен у 361 ребенка (285 – аТГВ и 73 сТГВ, в 3 случаях данные о клинической картине ТГВ отсутствовали).
Максимальное время наблюдения пациентов составило 5 лет. Медиана времени наблюдения пациентов составила 332,15 (95%ДИ 295,65-379,60) дней. Данные по времени наблюдения пациентов представлены на Рисунке 21.
Большинство случаев ТГВ у пациентов с гемобластозами и синдромами костномозговой недостаточности наблюдается в первый год лечения основного заболевания. Так, к этому сроку риск ТГВ составляет 27,1% (95%ДИ 24,6-29,9%), в то время как в дальнейшем нарастает более плавно, достигая 34,8% (95%ДИ 31,3-38,7%) к 3 годам наблюдения (Рисунок 22).
Из Рисунка 22 видно, что в течение первого года регистрируется около 3/4 всех выявленных тромбозов, причем даже в этот период ТГВ обнаруживаются неравномерно. Около 3,5% всех пациентов уже имеют ТГВ к моменту начала лечения, в то время как за последующие 3 месяца это количество увеличивается вдвое, достигая значения 11,6% (95%ДИ 10,0-13,4%). В дальнейшем, в интервале с 3 по 6 месяц лечения ТГВ выявляются немного реже, и к 6 месяцу терапии 18,2% (95%ДИ 16,3-20,5%) пациентов с гемобластозами и синдромами костномозговой недостаточности могут иметь ТГВ. Для поиска различий природе сТГВ и аТГВ был проведен дополнительный анализ КВР ТГВ в зависимости от наличия характерной клинической картины (Рисунок 23 и 24), а также сравнение этих показателей на одном графике (Рисунок 25).
Из Рисунка 25 отчетливо видно, что аТГВ преобладают в структуре ТГВ. Так к 1 году наблюдения КВР аТГВ составляет 22,6% (95%ДИ 20,2-25,3%), а сТГВ – 5,6% (95%ДИ 4,4-7,1%), к 3 годам КВР аТГВ составляет 28,9% (95%ДИ 25,7-32,5%), тогда как сТГВ – 8,2% (95%ДИ 5,8-11,5%). Тем не менее, при детальном анализе (Рисунок 23 и 24) видно, что хотя подавляющее большинство сТГВ и аТГВ выявляется на первом году лечения основного заболевания, за первые 3 месяца можно наблюдать более трети от всех сТГВ (КВР=3,4%; 95%ДИ 2,6-4,5), тогда как лишь немногим более четверти от всех аТГВ (КВР=8,3%; 95%ДИ 7,0-9,8%). За последующие 3 месяца рост количества сТГВ немного уменьшается и составляет 2,4% (КВР=4,8% 95%ДИ 3,7-6,1%), тогда как в случае аТГВ выявляемость тромбозов остается высокой вплоть до 1 года лечения. Кроме того, важным клиническим аспектом является тот факт что часть из аТГв и сТГВ встречаются в дебюте заболевания, еще до начала лечения основного заболевания, тем не менее количество таких пациентов с сТГВ значительно ниже, чем с аТГВ.
Для анализа вероятности развития ТГВ в зависимости от инициальных лабораторных показателей, было включено 1347 пациентов, среди которых у 309 был выявлен ТГВ. У 68 пациентов из данной группы был зарегистрирован сТГВ, у 239 аТГВ, у 2 пациентов данные о наличии специфических для ТГВ симптомов были недоступны.
На первом этапе проведен анализ выживаемости пациентов вне зависимости от основного заболевания.
Для проведения анализа, были доступны данные о 1347 исследованиях с определением количества лейкоцитов, тромбоцитов и определением концентрации гемоглобина. Медиана количества лейкоцитов на момент поступления составила 5,45 х 109/л (0,03-577,61 х 109/л), при этом повышение количества лейкоцитов более 50 х 109/л было зарегистрировано у 102 (7,57%), а выше 100 х 109/л – у 59 (4,38%) детей. Медиана концентрации гемоглобина при поступлении составила 103 г/л (38-190 г/л), при этом снижение концентрации гемоглобина менее 90 г/л было зафиксировано у 364 (27,02%) пациентов. Медиана количества тромбоцитов составила 139 х 109/л (0-2395 х 109/л), а тромбоцитоз выше 450 х 109/л наблюдался у 109 (8,09%) детей. Результаты исследования концентрации ЛДГ были доступны у 1230 пациентов. Медиана концентрации ЛДГ при поступлении составила 297 Ед/л (4,00-14341,00 Ед/л). Повышение концентрации данного фермента более 600 Ед/л было выявлено у 260 (21,14%) пациентов.
Учитывая количество полученных групп для анализа, результаты анализа КВР ТГВ, аТГВ и сТГВ при лейкоцитозе, тромбоцитозе, анемии, а также повышении концентрации ЛДГ у пациентов с гемобластозами и синдромами костномозговой недостаточности по сравнению с пациентами без данных лабораторных находок были перенесены в приложение 4 и представлены на Рисунках П4.1-П4.12. Наличие признака обозначено красным, отсутствие – голубым. Доверительные интервалы соответствуют более бледной окраске. На оси абсцисс отложена длительность наблюдения, в годах, на оси ординат – вероятность тромбоза в процентах.
На основании проведенного анализа, выявлены статистически достоверные различия в КВР ТГВ у пациентов с гемобластозами и синдромами костномозговой недостаточности в зависимости от показателей инициального тромбоцитоза при обращении. На рисунке П4.2 показано, что у пациентов с тромбоцитозом выше 450 х 109/л вероятность развития ТГВ выше, чем у детей без тромбоцитоза. Особенно это выражено в первые 3-6 месяцев терапии. Так КВР ТГВ при тромбоцитозе на 3 месяце составила 19,7% (95%ДИ 13,0-30,1) против 11,1% (95%ДИ 9,4-13,0%), а на 6 месяце – 30,1% (95%ДИ 21,5-42,3%) против 17,5% (15,3-20,0%).
Достоверных различий в вероятности развития ТГВ у пациентов в зависимости от других лабораторных показателей выявить не удалось.
Как было показано ранее, КВР сТГВ и аТГВ у детей с гемобластозами и аплазиями кроветворения различаются, поэтому было принято решение о проведении анализа влияния инициальных лабораторных показателей на риск возникновения сТГВ и аТГВ (Рисунки П4.5-П4.12 Приложения 4). Повышение КВР тромбоза при инициальном тромбоцитозе было выявлено только в случаях аТГВ (Рисунок П4.6 Приложения 4). В случае же симптоматических эпизодов, особого внимания заслуживает повышение концентрации ЛДГ при поступлении. По результатам проведенного проведенного анализа (Рисунок П4.12 Приложения 4), выявлен тренд к повышению КВР сТГВ у пациентов с инициальным повышением концентрации ЛДГ.
Для изучения кумулятивной вероятности наступления (КВН) благоприятного исхода ТГВ было включено 445 случаев ТГВ из которых частичная и полная реканализация была выявлена в 74 и 178 случаях, отсутствие изменения размеров тромбов – в 170, а отрицательная динамика – в 25 случаях. За благоприятный исход принимали частичную или полную реканализацию. Цензурирование проводилось по дате последнего проведенного исследования. Результаты анализа представлены на рисунке 26
Пациенты с лимфомами
Всего в анализ было включено 454 пациента с лимфомами (23,14% от всех пациентов). Частота встречаемости ТГВ, сТГВ и аТГВ в данной группе составила 18,94%, 7,71% и 12,56%, соответственно (Таблица 7). Значимых различий между пациентами по полу выявлено не было (Таблица 8, 9, 10).
Наибольшее количество пациентов с лимфомами относились к группе старше 11 лет (Рисунок 56). В данной возрастной группе зарегистрировано 61,233% всех пациентов с лимфомами, распространенность пациентов с ТГВ, при этом также, в целом, соответствует распространенности пациентов с лимфомами и составляет 60,714%.
При этом случаи лимфомы у пациентов до 2 лет, включительно, представлены единичными пациентами. Создается впечатление, что частота всех ТГВ относительно стабильна и не зависит от возраста, тогда как сТГВ встречаются чаще среди пациентов 3, 4, 7 лет и лиц старше 10 лет. Так, распространенность сТГВ наиболее высока у детей в возрасте 7 (11,765% пациентов с лимфомами), и старше 10 лет, где достигает 11,667% у пациентов в возрасте 15 лет.
При анализе локализации ТГВ в исследуемой когорте больных наиболее часто тромбозы были выявлены в бассейне ВПВ (69 случаев, 62,16%), реже – в правом предсердии (16 случаев, 14,41%), в бассейне НПВ (15 случаев, 13,51%) и системе легочных артерий (7 случаев, 6,31%). Среди более редких локализаций были выявлены: тромбоз центральных венозных синусов (ТЦВС) головного мозга (3 случая, 2,71%) и 1 случай послеоперационного тромбоза верхней брыжеечной и подвздошно-ободочной вен (0,90%). В 2 случаях данные о наличии специфических симптомов ТГВ были недоступны. У пациентов с сТГВ тромбоз наиболее часто затрагивал бассейн ВПВ (26 случаев, 65,00%), реже – бассейн НПВ (8 случаев, 20,00%). Кроме того, было выявлено по 3 случая ТЦВС и ТЭЛА (по 7,50%). При анализе роли ЦВК в формировании сТГВ у пациентов с лимфомами, у которых имелись данные о наличии ЦВК, тромбоз был ЦВК-ассоциированным в 17 из 25 (68%) случаев сТГВ в бассейне ВПВ и 7 из 8 случаев – в бассейне НПВ. Ни один из случаев ТЦВС и ТЭЛА не был ассоциирован с ЦВК. Таким образом, с катетером были связаны 24 из 39 случаев (61,54%) сТГВ у пациентов с лимфомами.
У пациентов с аТГВ наиболее часто тромбозы были выявлены в бассейне ВПВ (42 случая, 60,87% из них 78,57% были связаны с ЦВК), реже – в правом предсердии (15 случаев, 21,74%, все – ЦВК-ассоциированные), в бассейне НПВ (7 случаев, 10,14% из них 3 были связаны с ЦВК) и системе легочных артерий (4 случая, 5,80%). У 1 ребенка был выявлен случай послеоперационного тромбоза верхней брыжеечной и подвздошно-ободочной вен (1,45%). Из 63 случаев в которых имелась информация о катетеризации, связь аТГВ с ЦВК не была выявлена в 12. Таким образом, 80,91% аТГВ у детей с лимфомами были ассоциированы с ЦВК
Для оценки КВР ТГВ, сТГВ и аТГВ у всех пациентов с лимфомами, получавших лечение в условиях Центра проанализированы данные 375 пациентов, среди которых, ТГВ был выявлен у 78 детей (26 – сТГВ и 50 – аТГВ, в 2 случаях данные о наличии характерной клинической картины ТГВ были недоступны). Кривые вероятности ТГВ, аТГВ и сТГВ представлены на рисунках 54, 55 и 56, соответственно. Учитывая, что большинство пациентов наблюдалось менее 3 лет, на оси ординат отложены значения времени появления тромбоза с ценой деления 6 мес.
КВР ТГВ у пациентов с лимфомами достигает 32,7% (95%ДИ 25,4-42,3%) к 3 годам наблюдения (Рисунок 54). При этом, подавляющее большинство ТГВ возникает в первые полгода лечения (КВР=23,3%; 95%ДИ 18,9-28,8%). Часть пациентов, как с аТГВ, так и сТГВ имеют тромбоз еще до начала терапии. Несмотря на визуальное сходство, кривые КВР аТГВ и сТГВ все же различаются. Во-первых, кривая КВР сТГВ все же ниже, чем аТГВ и составляет 11,9% (95%ДИ 7,0-20,0%) по сравнению с 23,2% (95%ДИ 16,6-32,6%) однако, подавляющее большинство сТГВ все же встречается в первые 3 месяца от начала лечения. Исходя из Рисунка 56, хорошо видно, что случаи сТГВ после 3 мес и, особенно, 6 мес от начала лечения, представлены единичными пациентами.
В совокупности с данными о времени наблюдения пациентов с лимфомами, медиана которого составила чуть менее 6 месяцев, (0,47 года; 95%ДИ 0,44-0,54 года), можно сказать, что для сТГВ при данном заболевании, в отличие от аТГВ характерен более ранний дебют. Это подтверждается и дополнительным анализом КВР сТГВ у первичных пациентов, на котором обращает внимание резкое увеличение ДИ после 3 месяцев терапии (Рисунок 59). Для оценки КВР ТГВ, сТГВ и аТГВ у первичных пациентов с лимфомами, получавших лечение в условиях Центра проанализированы данные 203 пациента, у которых было зарегистрировано 48 случаев ТГВ (19 – сТГВ, 29 – аТГВ). Кривая вероятности ТГВ, аТГВ и сТГВ представлены на рисунках 57, 58 и 59, соответственно.
Действительно, наиболее интенсивные курсы терапии при лимфомах проводят именно в первые 6 месяцев. Несмотря на разнообразие нозологических форм, объединяющей чертой терапии лимфом является применение глюкокртикостероидных препаратов, являющихся доказанным фактором риска тромбозов у детей, а также крупная масса опухоли, потенциально сдавливающая сосуды. Кроме того, при лимфобластных лимфомах применяются высокоинтенсивные курсы терапии с использованием ГКС и препаратами аспарагиназы, а терапия крупноклеточных лимфом и ЛБ сопровождается интенсивным таймингом с длительной иммобилизацией пациентов и высоким количеством инфекционных осложнений в связи с индуцированной аплазией кроветворения. Кроме того, с учетом проведенного ранее анализа показано, что пациенты, с сТГВ, чаще более старшего возраста. Все это создает предпосылки для реализации феномена Труссо и возникновения сТГВ. Интересно, что количество первичных пациентов с сТГВ и аТГВ в дебюте ниже, чем всех пациентов с сТГВ. Действительно, часть детей, поступивших для продолжения лечения в Центр, могли направляться уже с существующим тромбозом.
При рассмотрении результатов анализа влияния изменений в инициальных лабораторных показателях на вероятность развития ТГВ у пациентов с первичными лимфомами (Рисунки П4.1-П4.13 Приложения 4), статистически достоверных отличий КВР ТГВ в зависимости от лейкоцитоза, анемии и повышения концентрации ЛДГ получено не было. Интересным является резкое повышение КВР ТГВ у пациентов с тромбоцитозами (Р 0,001), причем, главным образом за счет детей с аТГВ (Р 0,01) и в гораздо меньшей степени, с сТГВ (Р=0,165). Данный феномен выявлен впервые и требует дальнейших исследований. Возможно, тромбоцитоз ассоциирован с повышенной выработкой провоспалительных цитокинов, однако влияние тромбоцитов на сам факт появления венозного тромбоза у детей является сомнительным, хотя и встречается при других заболеваниях у взрослых (например, при эссенциальной тромбоцитемии, при которой повышается риск в том числе и венозных тромботических осложнений).
Что касается повышения концентрации ЛДГ, то в случае сТГВ, данный фактор хотя и статистически недостоверно, но повышает КВР тромбозов, особенно в самом начале терапии основного заболевания. Необходимо отметить, что именно у пациентов с повышением ЛДГ наблюдалось наибольшее количество сТГВ в дебюте заболевания, а КВР тромбоза достигала 10% (95%ДИ 3,9-25,3%) к первому и 15,5% (95%ДИ 7,4-32,4%) к 6 месяцам терапии. Действительно, повышение концентрации ЛДГ может характеризовать наличие распада опухоли и, косвенно говорить об объеме поражения. Учитывая вышесказанное, был проведен дополнительный анализ по оценке влияния повышения концентрации ЛДГ в популяции всех пациентов с лимфомами (Рисунок П4.14 Приложения 4). Как видно из графика, данный фактор также повышает вероятность развития сТГВ, причем в случае всех пациентов, различия между группами статистически достоверны (Р=0,05). Учитывая вышеизложенное, говорить о данном показателе, равно как и тромбоцитозе, как факторе риска сТГВ у первичных детей с лимфомами преждевременно, однако, влияние повышения концентрации ЛДГ на риск сТГВ должно быть проанализировано в дальнейшем с учетом нозологического разнообразия и более репрезентативной выборки.
Некоторые аспекты лабораторного скрининга и мониторинга
Всем пациентам с сТГВ, а также пациентам с нарастанием аТГВ показано обследование на предмет тромбофилии (Рисунок П6.5 Приложения 6). С одной стороны, такая тактика связана с высокой настороженностью относительно возникновения рецидива сТГВ, с другой, выявлением факторов, способствующих нарастанию ранее выявленного тромбоза. Особого внимания заслуживает исключение дефицита естественных антикоагулянтов, наиболее значимого фактора риска возникновения повторных тромботических эпизодов у детей [Young G]. В настоящее время не существует убедительной доказательной базы по оптимизации антитромботической терапии и профилактики у детей с тромбофилией, тем не менее, в настоящей работе пациенты с тромбофилией в большинстве случаев, получали более длительные курсы антикоагулянтной профилактики. Рецидив симтоматического ТГВ был выявлен только у одного пациента с гетерозиготным носительством FV-Leiden на фоне отмены антитромботической профилактики. Таким образом, исходя из результатов настоящего исследования, можно сделать косвенный вывод о том, что выбранная тактика ведения пациентов с тромбофилией была эффективной. Эмпирический протокол ведения пациентов с тромбофилией, принятый в Центре, представлен на рисунке П6.7 Приложения 6.
Любая антитромботическая терапия или профилактика должна контролироваться не только при помощи объективных методов визуализации и клинического наблюдения, но и при помощи методов лабораторной диагностики. Основные моменты лабораторного мониторинга представлены в текущих клинических рекомендациях [Румянцев и др., 2015d] и разделе «Материалы и методы». Алгоритм мониторинга терапии НМГ предложен на Рисунке П6.5 Приложения 6.
Основные положения данного раздела нашли свое отражение в алгоритмах лечения, профилактики и наблюдения пациентов (Приложение 6)