Введение к работе
Актуальность темы исследования
Современные методы визуализации кровотока (допплерография, компьютерная томография с контрастированием) предоставляют возможность диагностики тромбозов центральных сосудов, в том числе сосудов портальной системы. В соответствии с этим, в гематологической практике появилась новая группа больных с диагнозом «Внепеченочная портальная гипертензия (ВПГ) вследствие тромбозов сосудов портальной системы». Эти больные направляются к гематологу с целью уточнения этиологии тромбозов и решения вопроса о необходимости антикоагулянтной терапии.
По данным литературы, около 50% случаев тромбозов сосудов портальной системы ассоциируется с наличием хронических миелопролиферативных заболеваний (ХМПЗ). Этиология другой половины случаев тромбозов остается неизвестной и, предположительно, связывается с наличием генетических и/или приобретенных дефектов гемостаза, в том числе - наличием антифосфолипидного синдрома (АФС) [Amitrano L., 2011, DeLeve L., 2009, Denninger M., 2000, Esgel Т., 2002, Hoekstra J., 2009, Primignani M., 2005., Rajani R., 2010]. Гемостаз призван поддерживать нормальное агрегатное состояние крови. Изменения в системе гемостаза могут стать причиной развития как геморрагических, так и тромботических состояний. Сохранение общей активности гемостаза в физиологических пределах можно определить как поддержание гемостатического баланса. При смещении гемостатического баланса за рамки физиологических норм возникают условия для развития патологических кровотечений или тромбозов [Долгов В.В., 2005].
В основе развития АФС лежит образование аутоантител к мембранным фосфолипидам и связанным с ними белкам-кофакторам [De Groot P.G., 2005, Galli М., 1990, Roubey R.A., 1996]. Разнообразие клинических проявлений АФС определяется большим количеством мишеней, на которые воздействуют антитела к фосфолипидам. Морфологическую основу составляет невоспалительная тромботическая васкулопатия, затрагивающая сосуды любого калибра и локализации, от капилляров до крупных сосудов, включая аорту [Насонов Е.Л., 2004, Khamashta М.А., 2006, Levine J. 2002,]. Лабораторная диагностика АФС сложна и базируется на комплексе лабораторных тестов [Момот А.П., 2008, Баркаган З.С., 2006., Сердюк Г.В. 2008., CerveraR., 2011].
Портальная гипертензия рассматривается как системное заболевание, ведущее к развитию тяжелых осложнений, среди которых выделяют: морфологические (гепато- и спленомегалия), гемодинамические (повышенный сердечный выброс, снижение периферического сопротивления) и патофизиологические, в том числе нарушения в свертывающей системе крови с геморрагическими или тромботическими проявлениями. Современное лечение портальной гипертензии предусматривает устранение причины (если это возможно), коррекцию гемодинамических нарушений и профилактику осложнений, в том числе кровотечений из варикозно расширенных вен (ВРВ) пищевода и желудка [Киценко Е.А., 2007]. Протокол диагностики и
коррекции коагуляционных нарушений у больных с внепеченочной портальной гипертензией вследствие тромбозов портальной системы не разработан.
Цель исследования:
Изучение роли антифосфолипидных антител в патологии гемостаза у больных с тромбозами портальной системы.
Задачи исследования:
Клиническая и лабораторная характеристика больных с ВПГ, развившейся вследствие тромбозов портальной системы;
Оценка состояния свертывающей и противосвертывающей системы крови (плазменный, тромбоцитарный, сосудистый гемостаз);
Определение маркеров АФС: волчаночного антикоагулянта (В А), антител к р2-гликопротеину І (Р2-ГШ), антител к фосфатидилсерину, антител к фосфатидилинозитолу;
На основе полученных данных:
- оценить патофизиологическую роль АФС у больных с тромбозами
портальной системы;
- разработать протокол лабораторной диагностики и мониторинга нарушений
гемостаза у больных с тромбозами портальной системы.
Научная новизна
Впервые в России охарактеризовано состояние гемопоэза и гемостаза у больных ВПГ, обусловленной тромбозами сосудов портальной системы. По результатам гематологического обследования больные с внепеченочной портальной гипертензией разделены на две подгруппы: с гематологической картиной характерной для хронического миелопролиферативного заболевания и с цитопеническими синдромами.
Установлено, что больные с гематологической картиной характерной для ХМПЗ и больные с цитопеническими синдромами не имеют достоверных различий по основным клиническим и лабораторным параметрам, включая стандартную (за исключением АЧТВ) и расширенную коагулограмму.
Показано, что у 56% больных ВПГ, обусловленной тромбозом сосудов портальной системы, в плазме крови определяется волчаночный антикоагулянт.
Выявлено, что у больных без волчаночного антикоагулянта концентрации антител к Р2-ГПІ, фосфатидилсерину (IgG), фосфатидилинозитолу (IgG) достоверно выше, чем у больных с циркулирующим ВА.
Практическое значение работы
Выделены основные клинические проблемы у больных с ВПГ, обусловленной тромбозами сосудов портальной системы.
Определены оптимальные параметры, необходимые для оценки системы гемостаза и разработан диагностический алгоритм исследований больных с ВПГ, обусловленной тромбозами сосудов портальной системы.
Выявление маркеров АФС (с учетом клинического состояния больного) функциональными и иммунологическими методами позволяет разработать дифференцированную терапевтическую тактику ведения больных с ВПГ, обусловленной тромбозами сосудов портальной системы: динамическое наблюдение или назначение антикоагулянтной, ангиопротекторной терапии и экстракорпоральных методов гемокоррекции.
Основные положения, выносимые на защиту:
АФС - распространенная форма тромбофилии у больных с ВПГ, обусловленной тромбозами сосудов портальной системы.
Гемостаз больных ВПГ, обусловленной тромбозами сосудов портальной системы, характеризуется сочетанием признаков гипо- и гиперкоагуляции.
У больных ВПГ без волчаночного антикоагулянта определяются антитела к фосфатидилсерину и фосфатидилинозитолу класса G, концентрация которых достоверно выше, чем у больных с циркулирующим волчаночным антикоагулянтом в крови.
Внедрение в практику
Основные положения диссертационной работы внедрены в работу научно-клинического отделения химиотерапии лейкозов и патологии эритрона с клинической группой диагностики и лечения метаболических заболеваний: всем пациентам с внепеченочной портальной гипертензией проводится обследование по разработанному протоколу.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ: 6 в отечественной (из них 3 в журналах, одобренных ВАК) и 6 в зарубежной литературе.
Апробация работы
Работа апробирована 05.12.2011г. на заседании проблемной комиссии ГНЦ «Клинические исследования в гематологии (гемобластозы, депрессии кроветворения; ТКМ; миело- и лимфопролиферативные заболевания; опухоли лимфатической системы; патология красной крови; ИТП; порфирии)». Основные положения диссертации доложены на Всероссийских декадниках по гематологии (ГНЦ РАМН апрель 2007, апрель 2008, г. Москва), на научно - практической конференции молодых ученых «Вопросы трансфузиологии и клинической медицины» (апрель 2007, г. Киров), на Международных Фальк-симпозиумах (октябрь 2007, г. Дрезден; октябрь 2009, г. Ганновер), на 12th Congress of the European Hematology Association (июнь 2007, г. Вена), на научно - практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии», посвященной 75-летию Российского НИИ гематологии и трансфузиологии (июнь 2007, г. Санкт- Петербург), на Всероссийской научной конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечнососудистой хирургии» (февраль 2007, февраль 2011, г. Москва).
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, главы собственных результатов, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы, включающего 225 источников. Работа иллюстрирована 32 таблицами, 8 рисунками и 4 схемами.
Работа осуществлялась в период с октября 2005г. по декабрь 2011г. на базе научно - клинического отделения химиотерапии лейкозов и патологии эритрона с клинической группой диагностики и лечения метаболических заболеваний (рук. отд. -д.м.н., проф. Хорошко Н.Д.) и научно-клинической лаборатории клинической коагулологии ГНЦ (рук. лаб. - проф., д.м.н. Васильев С.А.) при сотрудничестве с другими отделениями и лабораториями ФГБУ ГНЦ МЗСР РФ (генеральный директор - академик РАМН, д.м.н., проф. Савченко В.Г.) и с ФГБУ Российским Научным Центром Хирургии им. академика Б.В. Петровского РАМН (директор - проф. Дземешкевич С.Л.)
