Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы. особенности патогенеза и коррекции анемии у пациентов с гемобластозами 17
1.1 Регуляция эритропоэза 18
1.2 Регуляция обмена железа в организме 23
1.3 Патогенез анемии у больных гемобластозами 27
1.4 Классификация и особенности течения анемии у онкогематологических пациентов 32
1.5 Коррекция анемии при гемобластозах с помощью трансфузий эритроцитов: показания, преимущества и недостатки, осложнения.. 33
1.6 Эритропоэзстимулирующие препараты: разнообразие, оценка эффективности 38
1.7 Эритропоэзстимулирующая терапия - за и против, возможные осложнения 41
1.8 Эффективность эритропоэзстимулирующей терапии у больных онкогематологическими заболеваниями 45
1.9 Прогнозирование ответа на терапию препаратами рекомбинантного эритропоэтина 54
1.10 Значение исследования качества жизни при анемии у пациентов с онкогематологическими заболеваниями 55
Глава 2 Объект, материалы и методы исследования 59
2.1 Объект и материалы исследования 59
2.2 Лабораторные методы исследования
2.2.1 Исследование гемограммы с определением количества ретикулоцитов 65
2.2.2 Исследование биохимических показателей сыворотки крови 66
2.2.3 Определение уровня ферритина сыворотки крови 67
2.2.4 Определение уровня сывороточного эритропоэтина 67
2.2.5 Определение уровня провоспалительных цитокинов 67
2.2.6 Определение насыщения крови кислородом 69
2.3 Исследование качества жизни 70
2.3.1 Исследование качества жизни пациентов с помощью опросника FACT-G
2.3.2 Исследование качества жизни пациентов с помощью опросника FACT-An 73
2.3.3 Исследование качества жизни пациентов с помощью опросника MDASI 75
2.4 Статистические методы исследования 77
Глава 3 Механизмы развития анемии у гіациентов с онкогематологическими заболеваниями 79
3.1 Анализ частоты и тяжести анемии у больных онкогематологическими заболеваниями на момент диагностики и в ходе противоопухолевой терапии, включающей таргетные препараты 79
3.2 Роль опухолевой инфильтрации костного мозга в развитии анемии .. 82
3.3 Роль эндогенного эритропоэтина в патогенезе анемии при лимфопролиферативных заболеваниях 85
3.4 Влияние провоспалительных цитокинов на развитие анемии у больных лимфопролиферативными заболеваниями 88
3.5 Роль дефицита железа, гемолиза эритроцитов и геморрагического синдрома при лимфопролиферативных заболеваниях в развитии анемии 91
Глава 4 Эффективность трансфузий эритроцитов у больных онкогематологическими заболеваниями 96
4.1 Дизайн исследования, характеристика пациентов, получавших трансфузии эритроцитов 96
4.2 Частота использования различных эритроцитсодержащих сред для коррекции анемии 98
4.3 Эффективность трансфузий эритроцитов у больных гемобластозами 99
4.4 Оценка результатов трансфузий донорских эритроцитов 104
4.5 Анализ низкой эффективности трансфузий эритроцитов
Глава 5 Качество жизни больных гемобластозами с анемией на фоне переливаний эритроцитов 113
5.1 Исследование качества жизни при анемии у пациентов с онкогематологическими заболеваниями 113
5.2 Группы пациентов с анемией, получивших трансфузии эритроцитов. Дизайн исследования 118
5.3 Динамика клинических и лабораторных показателей на фоне переливаний эритроцитов у пациентов с анемией 120
5.4 Оценка качества жизни (FACT-G, FACT-An, FACT-F) пациентов с анемией на фоне трансфузий эритроцитов 125
5.5 Оценка качества жизни (MDASI) у пациентов с анемией на фоне переливаний эритроцитов 131
Глава 6 Риск посттрансфузионнои перегрузки организма железом. пути ее профилактики 135
6.1 Группы пациентов высокого риска развития посттрансфузионной перегрузки организма железом 135
6.2 Изучение частоты и риска возникновения перегрузки организма железом у различных категорий пациентов, получивших многократные трансфузии эритроцитов. Профилактика перегрузки организма железом 136
Глава 7 Коррекция анемии эритропоэзстимулирующими препаратами у больных лимфопролиферативными заболеваниями 146
7.1 Характеристика и отбор пациентов для проведения эритропоэзстимулирующей терапии 146
7.2 Программа лечения анемии у онкогематологических больных с использованием трансфузий эритроцитов и эритропоэзстимулирующих препаратов. Дизайн исследования, алгоритм лечения, мониторинг. Оценка ответа 149
7.3 Оценка эффективности эритропоэзстимулирующей терапии 155
7.4 Динамика уровня ретикулоцитов у пациентов с анемией на фоне терапии препаратами рекомбинантного эритропоэтина 160
7.5 Изучение влияния исходного уровня сывороточного эритропоэтина на результативность терапии эритропоэтинами 164
7.6 Исследование влияния ФНО-а на результаты терапии препаратами, стимулирующими эритропоэз 167
7.7 Оценка эффективности различных препаратов эритропоэтина 169
7.8 Сравнение эффективности эритропоэзстимулирующих препаратов при различных лимфопролиферативных заболеваниях 172
7.9 Оценка переносимости препаратов рекомбинантного эритропоэтина 173
Глава 8 Эффективность препаратов рекомбинантного эритропоэтина у пациентов с миелодиспластическим синдромом и некоторыми миелопролиферативными заболеваниями 174
8.1 Характеристика больных миелодиспластическим синдромом. Дизайн исследования 174
8.2 Оценка эффективности эритропоэзстимулирующей терапии у пациентов с миелодиспластическим синдромом 177
8.3 Анемия у больных хроническим миелолейкозом, как вариант гематологической токсичности на иматиниб, и ее коррекция. Дизайн исследования 181
8.4 Эффективность коррекции анемии препаратами эпоэтинов альфа и бета у больных хроническим миелолейкозом на фоне базисной терапии иматинибом 183
8.5 Коррекция анемии у больных первичным миелофиброзом с помощью препаратов рекомбинантного эритропоэтина 193
Глава 9 Исследование качества жизни больных лимфопролиферативными заболеваниями с анемией на фоне препаратов эритропоэтина 203
9.1 Пациенты и методы исследования качества жизни 203
9.2 Результативность эритропоэзстимулирующих препаратов при анемии 205
9.3 Исследование качества жизни пациентов с помощью опросника FACT на фоне эритропоэзстимулирующих препаратов 205
9.4 Сравнительная оценка выраженности утверждений шкалы «Анемия» у пациентов на фоне эритропоэзстимулирующих препаратов 211
9.5 Сравнительный анализ влияния трансфузий эритроцитов и эритропоэзстимулирующих препаратов на качество жизни больных лимфопролиферативными заболеваниями с анемией 214
9.6 Исследование качества жизни больных лимфопролиферативными заболеваниями с анемией на фоне эритропоэзстимулирующих препаратов с помощью опросника MDASI 217
Заключение 226
Выводы 257
Практические рекомендации 259
Список сокращений и условных обозначений 261
Список литературы
- Классификация и особенности течения анемии у онкогематологических пациентов
- Определение уровня ферритина сыворотки крови
- Роль опухолевой инфильтрации костного мозга в развитии анемии
- Эффективность трансфузий эритроцитов у больных гемобластозами
Введение к работе
Актуальность проблемы и степень ее разработанности
Анемия у больных опухолевыми заболеваниями системы крови является частым проявлением болезни и существенно осложняет ее течение, а также ухудшает прогноз основного заболевания. Частота встречаемости анемии у пациентов с гемобластозами варьирует в широких пределах и на момент постановки диагноза колеблется от 22% до 90% [Cortes J. et al., 2004; Truong P.T. et al. 2010; Santos F.P. et al., 2011]. В то же время, не исследовано изменение частоты анемии у данной категории пациентов на фоне использования программ терапии, содержащих новые лекарственные препараты.
При некоторых заболеваниях, в частности, при миелодиспластическом синдроме (МДС), анемия может быть единственным симптомом заболевания. У больных индолентными формами лимфопролиферативных заболеваний (ЛПЗ) анемия нередко является основанием для назначения химиотерапии [Samuelsson J. et al., 2002].
Патогенез анемии при онкогематологических заболеваниях сложен и до сих пор полностью не раскрыт. Причем сведения, имеющиеся в литературе, нередко носят противоречивый характер [Бессмельцев С.С. и соавт., 2008, 2010; Павлов Д.А. и соавт., 2011; Лямкина А.С. и соавт., 2013; Tsopra О.A. et al., 2009, Elliot S. et al., 2012]. Так, недостаточно выяснена роль инфильтрации костного мозга (КМ) опухолевыми клетками и неадекватной продукции эндогенного эритропоэтина (ЭЭ). Не определено значение провоспалительных цитокинов в механизме развития анемии у больных гемобластозами.
Успехи терапии, достигнутые в последние годы, сделали излечимыми многие, ранее считавшиеся фатальными, опухоли лимфатической и кроветворной ткани или позволили значительно продлить жизнь пациентов. Однако это поставило перед клиницистами новые задачи, обусловленные необходимостью борьбы с токсичностью противоопухолевой терапии, развитием осложнений. Одним из таких осложнений является анемия, которая приводит к дезадаптации в семейной, социальной и эмоциональной сферах, негативно влияя на качество жизни (КЖ). Однако убедительных данных о зависимости КЖ пациентов с онкогематологическими заболеваниями от степени тяжести анемии нет. Ее изучение позволит научно обосновать выбор метода коррекции анемии и определить порог уровня гемоглобина для начала и прекращения переливаний эритроцитов и применения стимуляторов эритропоэза, что обеспечит приемлемое КЖ пациента и ограничит его от избыточных гемотрансфузий.
Следует подчеркнуть, что трансфузии эритроцитов (ТЭ) не только уменьшают клиническую симптоматику и улучшают качество жизни, но и несут риск возникновения осложнений в виде иммунных реакций, заражения гемотрансмиссивными инфекциями, посттрансфузионной перегрузки организма железом с поражением жизненно важных органов и систем [Грицаев СВ. и соавт., 2013; Пашкова И.А., 2014]. Не совсем ясно, какие категории онкогематологических пациентов чаще подвержены риску перегрузки организма железом, и каковы пути ее профилактики, позволяющие сократить объем ТЭ и снизить риск возникновения гемосидероза внутренних органов. В связи с этим необходим новый подход к коррекции анемии и снижению трансфузионной зависимости.
Разработка эритропоэзстимулирующих препаратов (ЭПСП) ознаменовала новый этап в лечении анемии при злокачественных новообразованиях. На сегодняшний день препараты рекомбинантного эритропоэтина продолжают оставаться одним из основных способов борьбы с анемией у пациентов с опухолевыми заболеваниями системы крови и солидными новообразованиями.
Однако в литературе имеются противоречивые сведения об эффективности применения рекомбинантных эритропоэтинов при различных онкогематологических заболеваниях [Straus D.J. et al., 2006; Delarue R. et al., 2011; Haioun С et al., 2011]. Окончательно не установлено, какой категории больных гемобластозами данный вид терапии наиболее показан. Кроме того, учитывая высокую стоимость данного метода лечения анемии, целесообразным представляется выявление информативных факторов прогноза эффективности ЭПСП. Недостаточно исследовано влияние ЭПСП на изменение качества жизни больных онкогематологическими заболеваниями с анемией в ходе ее коррекции на фоне использования новых противоопухолевых препаратов.
Таким образом, несмотря на успехи, достигнутые в изучении патогенеза и лечения анемии у пациентов с гемобластозами, исследование частоты ее возникновения, в том числе на фоне применения таргетных препаратов и выяснение роли различных факторов, участвующих в развитии анемии, позволит эффективно проводить ее профилактику и адекватную терапию. Изучение качества жизни даст исключительно ценную информацию об индивидуальной реакции человека на болезнь и проводимую терапию.
Аналогичная работа до настоящего времени не проводилась, поэтому актуальность столь глубокого изучения анемии при онкогематологических заболеваниях очевидна.
Вышеизложенное определило цель и задачи исследования.
Цель исследования
Разработать и научно обосновать эффективную и безопасную программу коррекции анемии у больных онкогематологическими заболеваниями с использованием трансфузий эритроцитов и эритропоэзстимулирующих препаратов с учетом причин и механизма развития анемии, качества жизни пациентов.
Задачи исследования
-
Проанализировать частоту и тяжесть анемии у больных онкогематологическими заболеваниями на момент диагностики и в ходе терапии, включающей новые противоопухолевые препараты.
-
Выяснить ведущие механизмы развития анемии при некоторых формах гемобластозов.
-
Исследовать клиническую симптоматику и качество жизни у больных онкогематологическими заболеваниями с различной степенью тяжести анемии и обосновать показания для трансфузий эритроцитов и назначения эритропоэзстимулирующих препаратов.
-
Установить прогностическое значение эффективности трансфузий эритроцитов при коррекции анемии у больных гемобластозами.
-
Оценить риск и определить частоту перегрузки организма железом у пациентов с гемобластозами, получивших многократные переливания донорских эритроцитов; предложить пути снижения трансфузионной зависимости.
-
Изучить эффективность препаратов рекомбинантного эритропоэтина при анемии у больных онкогематологическими заболеваниями и выяснить их влияние на качество жизни и зависимость пациентов от трансфузий эритроцитов.
-
Выявить информативные прогностические факторы эффективности эритропоэзстимулирующей терапии у больных гемобластозами.
-
Разработать программу коррекции анемии при онкогематологических заболеваниях и предложить алгоритм применения трансфузий эритроцитов и эритропоэзстимулирующих препаратов с учетом тяжести анемии, возраста больных и сопутствующей патологии.
Научная новизна
На основании комплексного обследования больных установлено, что частота анемии зависит от нозологической формы онкогематологического заболевания и существенно увеличивается на фоне противоопухолевой терапии, включающей новые лекарственные препараты.
Впервые продемонстрирован вклад инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками, провоспалительных цитокинов (ФНО-а, интерлейкин-ір) и эндогенного эритропоэтина в патогенез анемии у больных гемобластозами.
Установлены критерии, позволившие разделить пациентов с онкогематологическими заболеваниями на группы риска в зависимости от эффективности трансфузий эритроцитов (прироста уровня гемоглобина на дозу донорских эритроцитов) и показана связь между результативностью гемотрансфузий и общей выживаемостью больных.
Впервые установлена зависимость между степенью тяжести анемии и газотранспортной функцией крови, а также качеством жизни у больных гемобластозами. Выявлено существенное влияние трансфузий донорских эритроцитов и применения препаратов рекомбинантного эритропоэтина на качество жизни пациентов с анемией.
Обосновано применение препаратов рекомбинантного эритропоэтина, определено их место в комплексной терапии больных онкогематологическими заболеваниями.
Определены новые прогностические факторы эффективности
эритропоэзстимулирующей терапии: исходные уровни эндогенного эритропоэтина и ФНО-а, a также прирост количества ретикулоцитов в течение первых 2-4 недель лечения рекомбинантным эритропоэтином.
Теоретическая и практическая значимость работы
Проведенное исследование позволило обнаружить различие в частоте развития анемии у пациентов с разными онкогематологическими заболеваниями, а также - увеличение частоты и тяжести анемии на фоне применения новых противоопухолевых препаратов (при множественной миеломе - с 56,3% до 79,0%, при хроническом лимфолейкозе - с 33,3% до
68,7%, при неходжкинских лимфомах - с 38,9% до 65,3%, при хроническом миелолейкозе - с 4,4% до 40,0%).
Установлена связь между величиной опухолевой инфильтрации костного мозга и содержанием эритроидных предшественников, с одной стороны, и уровнем гемоглобина, количеством эритроцитов, ретикулоцитов - с другой.
На основании выявленной коррелятивной связи между концентрациями ФНО-а (г=-0,579; р=0,006), интерлейкина-ір (г=-0,464; р=0,011) в сыворотке крови и уровнем гемоглобина, показано участие этих провоспалительных цитокинов в патогенезе анемии при некоторых гемобластозах.
В ходе исследования установлено, что уровень эндогенного эритропоэтина у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями повышается в ответ на гипоксию, обусловленную снижением гемоглобина, и зависит от степени тяжести анемии (г=-0,342; р<0,0085). Однако в 58,6% случаев фактический (компенсаторный) уровень эндогенного эритропоэтина не соответствует гипотетическому, что является обоснованием коррекции анемии у больных лимфопролиферативными заболеваниями с помощью эритропоэзстимулирующих препаратов.
Систематизированы критерии оценки эффективности трансфузий эритроцитов у больных гемобластозами, позволившие стратифицировать пациентов на группы риска. Показано, что в группе больных низкого риска (полный ответ на переливания донорских эритроцитов - уровень гемоглобина повышался на >10 г/л) общая выживаемость составила 94,7%; в группе пациентов промежуточного риска (частичный ответ - уровень НЬ повышался на 5-9,9 г/л) общая выживаемость - 84,5%; в группе больных высокого риска (минимальный ответ - уровень НЬ повышался на <5 г/л) общая выживаемость - 66,1%.
В работе показана зависимость насыщения крови кислородом и качества жизни больных гемобластозами от степени тяжести анемии, что позволило уточнить показания к назначению трансфузий эритроцитов (уровень гемоглобина <80 г/л) и препаратов рекомбинантного эритропоэтина (уровень гемоглобина <100 г/л). Установлена высокая чувствительность шкал (FACT-G, FACT-An, MDASI) к изменениям уровней гемоглобина и гематокрита, что позволяет применять их для оценки динамики качества жизни на фоне трансфузий эритроцитов и препаратов эритропоэтина у больных гемобластозами.
Выявлена прямая зависимость перегрузки организма железом от количества перелитых доз эритроцитов. Установлен порог числа трансфузий эритроцитов (20 доз), превышение которого увеличивает риск перегрузки организма железом. Определена частота развития перегрузки организма железом и предложены пути снижения трансфузионной зависимости у пациентов с гемобластозами, получивших многократные переливания донорских эритроцитов.
На основании исследования разработана и апробирована программа коррекции анемии у больных онкогематологическими заболеваниями с использованием трансфузий эритроцитов и эритропоэзстимулирующих препаратов, позволившая существенно сократить трансфузионную зависимость и улучшить качество жизни пациентов.
Определена прогностическая значимость уровня сывороточного эритропоэтина, концентрации ФНО-а, прироста количества ретикулоцитов в оценке эффективности
эритропоэзстимулирующих препаратов при коррекции анемии у больных онкогематологическими заболеваниями.
Методология и методы исследования
В работе использованы общенаучные методы: анализ (проспективный и ретроспективный), синтез (сравнительно-сопоставительный), частно-научные методы (клинический, лабораторный, инструментальный), методы математической статистики. Функциональное состояние органов и систем оценивали на основании клинико-лабораторного и инструментального обследования. Комплексное обследование и проспективное наблюдение большей части пациентов проводилось в стационарных условиях. Учитывая разнонаправленность выявленных изменений, все пациенты проанализированы в разных группах.
Положения, выносимые на защиту
-
Частота и тяжесть анемии зависят от нозологической формы онкогематологического заболевания, тяжести опухолевого процесса и увеличиваются на фоне проведения противоопухолевой терапии.
-
Патогенез анемии у больных гемобластозами носит комплексный характер. В его основе лежат: а) инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками и вытеснение нормального гемопоэза; б) гиперпродукция провоспалительных цитокинов (интерлейкинов-1Р, -6, ФНО-а, интерферона-у); в) недостаточный синтез эндогенного эритропоэтина; г) дефицит железа; д) гемолиз эритроцитов; е) миелосупрессивный эффект противоопухолевой терапии.
-
У больных онкогематологическими заболеваниями с анемией качество жизни снижено по шкалам FACT-G (с подразделами «физическое благополучие», «эмоциональное благополучие» и «благополучие в повседневной жизни»), FACT-An (с подразделом «слабость») и MDASI и зависит от степени тяжести анемии.
-
Многократные переливания донорских эритроцитов (более 20 доз) приводят к перегрузке организма реципиента железом, что наблюдается чаще у больных миелодиспластическим синдромом, первичным миелофиброзом, неходжкинскими лимфомами.
-
Рекомбинантный эритропоэтин является средством коррекции анемии при гемобластозах, позволяющим уменьшить потребность в трансфузиях эритроцитов и улучшить качество жизни больных. Его эффективность зависит от нозологической формы заболевания, исходного уровня сывороточного эритропоэтина, концентрации провоспалительного цитокина ФНО-а, прироста количества ретикулоцитов в первые 2-4 недели терапии.
-
Разработанная программа коррекции анемии при онкогематологических заболеваниях с использованием трансфузий эритроцитов и эритропоэзстимулирующих препаратов и алгоритм их применения с учетом тяжести анемии, возраста больных, сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной систем позволяет существенно сократить трансфузионную зависимость, уменьшить риск развития перегрузки организма железом и улучшить качество жизни пациентов.
Степень достоверности и апробация результатов
Достоверность результатов исследования подтверждается большим объемом наблюдений, гомогенностью выборки, адекватным набором оцениваемых показателей, использованием современных статистических программ для обработки материалов, соответствующих цели и задачам исследования и современному уровню науки.
Результаты работы обсуждены и доложены на городском научном обществе гематологов и трансфузиологов (Санкт-Петербург, 2007, 2008, 2009, 2010, 2011); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, 2009); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы диагностики и лечения опухолевых заболеваний кроветворной и лимфатической ткани» (Санкт-Петербург, 2010); 15 и 17 Конгрессах Европейской ассоциации гематологов (Барселона, 2010; Амстердам, 2012); IV Научно-практической конференции «Современная гематология. Проблемы и решения» (Москва, 2010); Всероссийской научно-практической конференции «Клиническая лабораторная диагностика в гематологии и службе крови» (Санкт-Петербург, 2011); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, 2012, 2014); 1-ом совещании рабочей группы по изучению множественной миеломы «Актуальные вопросы диагностики и терапии множественной миеломы» (Москва, 2012); Школе гематологов (Санкт-Петербург, 2013); Международной конференции «Практическая клиническая стратегия и новые перспективы в гематологии и науке железа» (Новый Дели, 2013); II Конгрессе гематологов России (Москва, 2014); 1-м съезде гематологов СЗФО (Калининград, 2014).
Апробация диссертации состоялась 26 февраля 2015 г. на заседании Ученого Совета ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России.
Публикации
По теме диссертации опубликована 71 печатная работа, из которых 19 - в журналах, рекомендуемых ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации; подготовлена и утверждена Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития новая медицинская технология «Применение препаратов рекомбинантного эритропоэтина у больных лимфопролиферативными заболеваниями».
Реализация работы
Ключевые результаты работы внедрены в практическую деятельность клинического отделения химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России, отделений гематологии СПбГБУЗ «Городская больница №15» и СПбГБУЗ «Александровская больница» г. Санкт-Петербурга. Материалы диссертации используются в процессе преподавания в ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России и ГБОУ ВПО СЗГМУ им. ИИ. Мечникова Минздрава России.
Личный вклад автора
Автором лично проведены анализ литературных данных и планирование диссертационной работы, выполнены сбор анамнеза, физикальное обследование больных,
процедуры стернальной пункции, трепанобиопсии, взятие крови путем венепункции, определение сатурации крови, фотографирование микропрепаратов и рентгеновских снимков; осуществлены статистическая обработка, анализ полученных данных, обобщение результатов исследований и подготовка материалов к публикациям.
Объем и структура диссертации
Классификация и особенности течения анемии у онкогематологических пациентов
Известно, что длительность жизни эритроцитов составляет около 90-120 суток. Для поддержания постоянного количества эритроцитов в крови необходима высокая их продукция в КМ, составляющая 1,8x109 в минуту или около 2x10і 1 молодых эритроцитов в день. При максимальной стимуляции, например, в условиях гипоксии (кровопотеря, гемолиз), продукция эритроцитов может увеличиться в 10-12 раз, а при почечной патологии - существенно снизиться [65, 175]. Первыми комитированными клетками эритропоэза являются бурстобразующие единицы эритроцитные (БОЕ-Э), численность которых составляет 40-120 клеток на 105 миелокариоцитов костного мозга [264]. Они дифференцируются в колониеобразующие единицы эритроцитные (КОЕ-Э), составляющие 200-600 клеток на 105 миелокариоцитов. В КОЕ-Э начинается синтез гемоглобина, эти клетки дифференцируются в эритробласты, которые в ходе созревания «теряют» ядра, «превращаясь» в ретикулоциты. В ретикулоцитах в течение нескольких дней митохондрии и ретикулин разрушаются, полностью исчезает хромосомный аппарат, теряется возможность к пролиферации, и такие клетки превращаются в зрелые эритроциты [223, 264].
«Эритропоэз регулируется сочетанными эффектами микроокружения и ростовыми факторами, которые способствуют выживанию, пролиферации и дифференцировке эритроидных предшественников, и ядерными факторами, которые регулируют транскрипцию генов, вовлеченных в формирование эритроидного фенотипа» [65].
В регуляции эритропоэза ключевую роль играет эритропоэтин, продуцируемый перитубулярными клетками (фибробластоподобные клетки), которые локализуются в интерстициальных пространствах между извитыми канальцами коркового вещества почек (70-90%) и в небольшом количестве -клетками печени (10%), что было доказано с помощью полимеразной цепной реакции (ПНР) [33, 65, 98, 116, 142, 175, 189, 199]. Гормон эритропоэтин кодируется одиночным геном, расположенным на 7 хромосоме в области llq-22q [65, 144]. В ходе транскрипции гена происходит образование (процессинг) мРНК, которая транспортируется из ядра в цитоплазму и транслируется в аминокислотную последовательность, состоящую из 193 АК [237]. При переходе в секреторный аппарат удаляется 27 аминокислот и С-концевой аргинин, но добавляется углеводородная цепь. И 30 кДА гликопротеин зрелый гормон эритропоэтина выходит в межклеточное пространство и поступает в кровь [65, 317].
Концентрация ЭЭ в организме здорового человека составляет, в среднем, 5-30 мМЕ/мл (20 мМЕ/мл - 100 пг/мл) или 2,6-34,0 нмоль/л [65, 75, 80, 98, 175]. Такой уровень ЭЭ необходим для образования и поддержания постоянного количества эритроцитов. В случае повышения концентрации ЭЭ в сыворотке крови увеличивается и образование эритроцитов. Максимальное повышение числа эритроцитов достигается при его уровне в сыворотке 500-1000 мМЕ/мл [152]. В то же время при низком уровне ЭЭ возрастает апоптоз эритроидных элементов, скорость которого в норме составляет 0,8-1% в сутки [175].
Основным регулятором уровня эритропоэтина является гипоксия любого генеза, в том числе и анемического [80]. Гипоксия стимулирует выработку субъединиц HIF-1 и HIF-2 (фактор, индуцируемый гипоксией), которые регулируют экспрессию гена эритропоэтина и тем самым запускают транскрипцию MPFQC эритропоэтина [36, 65, 175, 226, 286, 312]. Противоположным действием обладает рост напряжения кислорода в крови, так как высокое напряжение кислорода снижает концентрацию субъединиц HIF-1 и HIF-2 за счет гидроксилирования их в протеосомах с помощью фермента HIF-PH (HIF-пролил-гидроксилаза) - так называемый «сенсор эритропоэтина»: происходит «выключение» транскрипции мРНК эритропоэтина и уровень ЭЭ в сыворотке падает. Следует подчеркнуть, что активность фермента возрастает при увеличении напряжения кислорода и концентрации сывороточного железа в крови [34, 175, 295, 312, 327].
Исходя из вышесказанного, сывороточная концентрация эритропоэтина линейно зависит от степени тяжести анемии и обратно - от уровня гематокрита и гемоглобина. Поэтому уровень ЭЭ при анемии, сердечной, легочной недостаточности, отравлении окисью углерода или кобальтом, повышении сродства кислорода к гемоглобину (например, фетальный гемоглобин), пребывании в условиях высокогорья у здорового человека компенсаторно повышается. Увеличение уровня эритропоэтина в сыворотке крови приводит к симптоматическим эритроцитозам, если кроветворный росток сохранен [98]. Следовательно, анемия, приводящая к снижению напряжения кислорода в тканях (прежде всего почек), приводит к увеличению продукции эндогенного
Определение уровня ферритина сыворотки крови
Также выделяется отдельно модуль FACT-F «Fatigue», состоящий из шкал модуля FACT-G и утверждений 1-7, 9, 10, 15, 18-20 шкалы «Анемия», сфокусированных именно на симптоматике анемии (в таблице 2.3.5 выделены «звездочкой»).
Учитывая, что ЮК является интегральным показателем, его оценивали по сумме баллов каждого из подразделов. Проводя сравнительный анализ каждого из подразделов, мы учитывали, что утверждения в шкалах «Социальное/ семейное благополучие», «Благополучие в повседневной жизни», а также в шкалах «Эмоциональное благополучие» (утверждение «2») и «Анемия» (утверждения «7», «9», «16» и «17») имели прямое значение баллов (чем выше балл, тем лучше качество жизни), в то время как основная масса утверждений имела обратное значение (чем выше балл, тем ниже КЖ). Поэтому, для целостного восприятия качества жизни, отражающего симптоматику больного, эти утверждения пересчитывались по формуле: пр=4-пи, где: пр - расчетное значение (в баллах), пи - исходное значение (в баллах), полученное в ходе заполнения анкеты.
Таким образом, под «улучшением качества жизни» принимали минимальный балл («О»), а ухудшение - максимальный («4»), так как с повышением балла нарастает симптоматика заболевания (анемии) и, следовательно, ухудшается качество жизни.
Опросник MDASI позволяет оценить симптоматику, сфокусированную на слабости, которая часто наблюдается при анемии. Он характеризуется большим разбросом в баллах (от 0 /«нет симптомов»/ до 10 /«симптомы настолько выражены, насколько можно себе представить»/). Оценку каждого симптома подразделяют на 1) «слабо выраженный» (от 1 до 4 баллов); 2) «умеренно выраженный» (5-6 баллов); 3) «сильно выраженный» (от 7 до 10 баллов) [40, NCCN, 2006]. Опросник MDASI состоит из двух частей. Первая часть представлена 13 утверждениями (Таблица 2.3.6), охватывающими различную симптоматику онкогематологических пациентов. Таблица 2.3.6 - Перечень основных симптомов опросника MDASI/ Часть 1: «Насколько у Вас выражены симптомы?»
Самая выраженная боль 2. Самая выраженная слабость (Утомляемость) 3. Самая выраженная тошнота 4. Самое выраженное нарушение сна 5. Самое выраженное чувство подавленности 6. Самая выраженная одышка 7. Самое выраженное снижение памяти 8. Самое выраженное снижение аппетита 9. Самая выраженная сонливость 10. Самое выраженное ощущение сухости во рту 11. Самое выраженное чувство печали 12. Самая выраженная рвота 13. Самое выраженное ощущение онемения или покалывания Вторая часть включает общую активность, настроение, работу, отношения с другими людьми, способность ходить и радоваться жизни и определяет самочувствие и функционирование пациента (Таблица 2.3.7). Для исследования КЖ пациенту необходимо ответить, насколько приведенные в опроснике симптомы в течение последних 24 часов влияли на самочувствие больного [40]. Таблица 2.3.7 - Перечень симптомов, часто влияющих на самочувствие и функционирование пациента, опросника MDASI/ Часть 2: «Насколько симптомы, испытываемые Вами, повлияли на Вашу жизнь?»
Общую активность? 2.Настроение? 3.Работу (включая работу по дому)? 4. Отношения с другими людьми? 5.Способность ходить? 6.Способность радоваться жизни? 2.4 Статистические методы исследования
Статистическая обработка проводилась с применением методов параметрической и непараметрической статистики. Рассчитывались средние значения (М), медиана (Me), стандартное отклонение (±SD), стандартная ошибка (±SE) с доказательством их достоверности (р), определялись достоверности двух средних величин и показателей (р), использовался метод корреляционного анализа полученных данных (г).
Выбор критерия оценки статистической значимости между сравниваемыми показателями проводился после проверки гипотез нормальности распределения и отсутствия достоверно значимых различий между дисперсиями в группах сравнения с помощью теста Колмогорова-Смирнова (K-S) & Лиллиефорса (соответствие данных нормальному закону принималось при значении вероятности больше 0,2 или р 0,2). Статистическая значимость между средними значениями проводилась с помощью t-критерия Стьюдента. В случаях, отличных от нормального распределения величин, оценку достоверности различий проводили с помощью критерия согласия /2, а также с помощью углового преобразования Фишера (критерий F или ф =1,64-2,31, соответствующий р=0,05-0,01). При сравнении связанных выборок, отличных от нормального распределения величин (при р 0,2 по K-S), вычисляли парный критерий Уилкоксона (критерий Т Wilcoxon). Сравнение независимых выборок проводили с помощью теста Колмогорова-Смирнова (K-S) и U-теста (Манна-Уитни).
Для определения зависимости между показателями использовали корреляционный анализ Пирсона в группах (выборках) с нормальным распределением (при р 0,2 по K-S). В случаях, отличных от нормального распределения (при р 0,2 по K-S) вычисляли с помощью непараметрических коэффициентов корреляции Спирмена и Кендэла. Для установления вида взаимосвязи между двумя или несколькими переменными факторами применяли регрессионный анализ (R). Измерение эффективности регрессионной модели проводили с помощью коэффициента детерминации RI (или R ). Для оценки изменения КЖ и сравнения динамики исходных и конечных значений использовали однофакторный анализ (ANOVA). Сравнительную оценку общей выживаемости пациентов в нескольких группах проводили с помощью Survival Analysis (анализа выживаемости). Кривые выживаемости строились с использованием теста Kaplan & Meier. В каждом случае определяли достоверность связи; достоверной принимали при значении р 0,05. [18, 27, 28, 30, 46, 85, 86, 94].
Статистически значимыми различия считались при р 0,05. Статистическая обработка полученных данных выполнялась с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 7.0 и Microsoft Excel 2007 для Windows 2007. Построение рисунков, графиков, диаграмм проводилось с помощью прикладных и встроенных программ STATISTICA 5.0 и 7.0, Microsoft Excel 2007 для Windows 2007.
Роль опухолевой инфильтрации костного мозга в развитии анемии
Провоспалительные цитокины играют важную роль в иммунном ответе организма на опухоль и воспаление, а повышение их уровня в крови указывает на активность иммунной системы. Однако цитокины подавляют не только рост опухолевых клеток, но могут оказывать и негативное влияние на гемопоэз в целом, включая супрессию эритропоэза [25, 135, 145, 269]. Мы исследовали уровни провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-ір, ФНО-а, ИНФ-у) в крови у больных ЛПЗ (ММ II и II ст. - 20 пациентов, НХЛ III-IV ст.- 8, ХЛЛ ст. С - 11) с анемией (НЬ 89,5±15,9 г/л) и у 15 здоровых (НЬ 120 г/л) доноров крови (контроль) и сравнили их (Рисунок 3.5).
В ходе сравнительного анализа концентраций провоспалительных цитокинов в исследуемой и контрольной группах установлены различия, т.е. у пациентов с анемией уровни всех исследуемых цитокинов существенно превосходили уровни контрольной группы (Таблица 3.4.1).
Для выявления возможных связей между уровнями провоспалительных цитокинов и концентрацией гемоглобина проведен корреляционный анализ. Перед анализом выборки с рядами цитокинов были проверены на «нормальность»; выявлено, что выборка с уровнем ФНО-а отличалась от нормального распределения (K-S d=0,437; р 0,01), что потребовало применения методов непараметрической статистической обработки, в то время как выборки с уровнями ИНФ-у, ИЛ-ір, ИЛ-6 имели нормальное распределение (K-S d=0,169; d=0,135; d=0,157; соответственно, р 0,2), требующее применения параметрических методов.
Так, установлены статистически значимые линейные корреляции между уровнями ФНО-а и ИНФ-у (г=0,411; р=0,041; п=25), между уровнями ФНО-а и ИЛ-ір (r=0,615; р=0,0066; n=18), а также между уровнями ИНФ-у и ИЛ-ір (г=0,486; р=0,006; п=30), указывающие на прямые связи между ними. В то же время, не выявлено статистически значимой связи между уровнями ИЛ-6 и ФНО-а (г=0,133; р=0,59; п=18), ИЛ-6 и ИЛ-1р (г=0,173; р=0,47; п=19), ИЛ-6 и ИНФ-у (г=-0,423; р=0,09; п=17). Установленная прямая связь между уровнями ИНФ-у, ИЛ-ір, ФНО-а свидетельствует об участии этих цитокинов в патогенезе анемии в качестве синергистов, в то время как ИЛ-6, с которым не удалось получить корреляции, указывает на отсутствие синергизма с другими исследуемыми нами цитокинами.
Для выявления взаимосвязи высоких концентраций провоспалительных цитокинов со степенью тяжести анемии мы провели корреляционный анализ и установили обратную статистически значимую зависимость уровня гемоглобина от концентрации ИЛ-ір (г=-0,464; р=0,011; п=30), уровня НЬ от ФНО-а (г=-0,579; р=0,006; п=21). В то же время, между уровнем НЬ и ИНФ-у корреляции не получено (г=0,142; р=0,46; п=29). В контрольной группе нами не выявлено ни одной связи - ни между отдельными видами цитокинов между собой, ни между уровнями гемоглобина и цитокинов (р 0,05; п=15).
Таким образом, в ходе исследования установленная нами обратная связь ИЛ-ір, ФНО-а с уровнем НЬ у больных ЛПЗ может указывать на существенное влияние высоких концентраций этих цитокинов на степень выраженности анемии.
Роль дефицита железа, гемолиза эритроцитов и геморрагического синдрома при лимфопролиферативных заболеваниях в развитии анемии
Оценку дефицита железа в организме больных ЛПЗ с анемией (уровень НЬ 37-109 г/л; Ме=89 г/л и Ht 10,3-33,5%; Ме=27,3%; возраст 24-84 лет (Ме=67), п=120) проводили с помощью ряда биохимических показателей и эритроцитарных индексов. Подробная характеристика пациентов представлена в таблице 3.5.1
Диагноз Количество больных Возраст больных (Me/ лет) УровеньНЬ (г/л) Уровень Ht (%) Множественная миелома (II-III ст.) 76 68 (26-85) 91,5 (53-113) 28,1 (16,0-33,3) В-клеточные неходжкинские лимфомы (III-IV ст.) 16 65(57-72) 95 (49-100) 29,1 (14,4-30,8) Хронический лимфолейкоз (ст. В, С) 28 66 (24-85) 81(37-103) 25,3 (10,5-32,6) В целом по группе больных уровень сывороточного железа колебался от 2,2 до 43,4 мкмоль/л (Ме=12,2 мкмоль/л). При этом из 120 у 28 (23,3%) пациентов выявлялся железодефицитный эритропоэз ( 9,5 мкмоль/л), а отчетливое снижение концентрации железа ( 7,0 мкмоль/л), которое могло быть одной из причин анемии, отмечалось у 15 (12,5%), составляя 2,2-6 мкмоль/л (Ме=4,3 мкмоль/л). Снижение коэффициента насыщения железом отмечалось у 26 (25,2%) из 103. В то же время, увеличение общей железосвязывающей способности более 75 мкмоль/л констатировано лишь у 7 (6,8%) из 103 пациентов (Таблица 3.5.2). Корреляционный анализ не позволил получить статистически значимую связь степени тяжести анемии ни с уровнем сывороточного железа, ни с ОЖСС, ни с коэффициентом насыщения железом
При исследовании уровня сывороточного ферритина у данной категории больных отмечен большой разброс, составляющий 6,4-3024,9 нг/мл (Ме=277 нг/мл). Высокий уровень ферритина у наших пациентов с анемией мог быть обусловлен, с одной стороны, предшествующими гемотрансфузиями эритроцитов, с другой - активностью опухолевого процесса (как вариант воспаления), т.к. ферритин является не только белком-депо железа, но и белком острой фазы воспаления. Это косвенным образом подтверждается отрицательной корреляцией между уровнями ферритина и гемоглобина (г=-0,403; р 0,01; п=52), т.е. высокая активность опухолевого процесса ведет к повышению концентрации острофазового белка ферритина и параллельному снижению уровня гемоглобина. Наряду с этим у 5 (9,6%) из 56 пациентов выявлено существенное снижение концентрации ферритина, указывающее на дефицит Fe в организме.
Дополнительными параметрами оценки железодефицитного состояния могут служить эритроцитарные индексы (Глава 2.2.1). Так, нами выявлено, что снижение MCV менее 80 фл наблюдалось в 12,1% случаев (у 10 из 83 больных), МСН менее 27 пг - в 16,9% (у 14 из 83), МСНС менее 30 г/дл - лишь в 3,6% (у 3 из 83) и ЦП менее 0,8 - в 19,6% (у 18 из 92). Однако степень тяжести анемии у данной категории пациентов не была связана с изменениями эритроцитарных индексов, что подтверждалось с помощью метода множественной регрессии и корреляционного анализа (р 0,5).
Таким образом, дефицит железа, который мог быть одной из причин развития анемии, выявлялся у 12% пациентов ЛПЗ, что необходимо учитывать при выборе тактики корригирующего лечения анемии, назначая препараты железа с терапевтической и профилактической целью.
Важным фактором, способным играть определенную роль в патогенезе анемии у больных, прежде всего, опухолевыми заболеваниями лимфатической ткани, является гемолиз эритроцитов, имеющий преимущественно аутоиммунный генез. При гемолизе длительность жизни эритроцитов может уменьшаться в 1,5-2 раза. В ходе деградации эритроцитов происходит высвобождение свободного гемоглобина с последующим увеличением свободного билирубина.
Для изучения роли гемолитического компонента, принимающего участие в генезе анемии, нами проведена оценка таких показателей, как билирубин, его фракции и количество ретикулоцитов. Исследован уровень общего билирубина у 104 пациентов с анемией (ММ - 62 больных, В-НХЛ - 16, ХЛЛ - 26); в целом по группе выявлена широкая его вариабельность - от 3,4 до 88 мкмоль/л (Ме=11,9 мкмоль/л). Повышение уровня общего билирубина (более 20,5 мкмоль/л) и его свободной фракции (более 14,5 мкмоль/л) констатировано у 16 (15,3%) больных. При этом аутоиммунные антитела к эритроцитам в сыворотке крови выявлялись у 9 (56,3%) из 16 пациентов, что предполагает генез гемолиза не только аутоиммунной, но и другой природы, например, за счет токсического эффекта применяемых для лечения химиопрепаратов. Исследование связи между повышением уровня билирубина и тяжестью анемии позволило установить обратную корреляцию с гематокритом (г=-0,272; р=0,02; п=78). При этом повышенное количество ретикулоцитов ( 20%о) наблюдалось у 23 (26,1%) из 88 исследуемых больных. Однако статистически значимой корреляции между тяжестью анемии - уровнем НЬ и количеством ретикулоцитов (г=0,137; р=0,2; n=88), Ht и количеством ретикулоцитов (г=0,156; р=0,18; п=88) не установлено. Это указывает, по-видимому, на то, что повышение ретикулоцитов может быть обусловлено не только гемолитическим компонентом, но и регенерацией KM.
Помимо вышеприведенных факторов, принимающих участие в патогенезе АС, у 6 (3,6%) из 168 (ММ - 103 больных, В-НХЛ - 24, ХЛЛ - 41) больных отмечался выраженный геморрагический синдром, который послужил одной из причин анемии. При этом у 3-х пациентов отмечались длительные носовые кровотечения, у 2-х - метроррагия и у одного - кишечное кровотечение. Во всех случая геморрагический синдром обусловлен низким количеством тромбоцитов крови или ДВС-синдромом, для купирования которых потребовалось переливание компонентов крови (концентрата тромбоцитов, свежезамороженной плазмы и ЭМ).
Таким образом, в ходе исследования установлено, что частота и тяжесть анемии зависят от нозологической формы онкогематологического заболевания и увеличиваются на фоне противоопухолевой терапии, включающей, в том числе, новые препараты, что может явиться одним из причинных факторов ее развития. Изучение патогенеза анемии у больных ЛПЗ позволило установить, что в ее развитии принимают участие многие факторы, включающие инфильтрацию костного мозга опухолевыми клетками и вытеснение нормального гемопоэза, гиперпродукцию провоспалительных цитокинов, недостаточный синтез эндогенного эритропоэтина, дефицит железа, гемолиз эритроцитов, а также миелосупрессивный эффект противоопухолевой терапии, а в отдельных случаях - кровотечения.
Эффективность трансфузий эритроцитов у больных гемобластозами
Кроме того, выявлены существенные изменения объективных показателей: повысилось артериальное давление (систолическое - со 120,2±3,0 мм/Hg до 128,5±3,6 мм/Hg; р=0,004, диастолическое - с 65,6±1,9 мм/Hg до 71,2±1,7 мм/Hg; р=0,001), снизилась частота сердечных сокращений (с 90,1 ±2,6 уд/мин до 78,3±3,3 уд/мин; р 0,01), значительно реже выявлялся систолический шум при аускультации сердца (с 67% до 44%; р=0,01), снизилась частота дыхания (с 20,7±0,9 до 17,8±0,9 в мин; р 0,01). Важно также отметить, что частота сердечных сокращений коррелировала с уровнем гемоглобина (г=-0,337; р=0,013; п=52), поэтому по мере проведения трансфузий эритроцитов снижалась.
После ТЭ также отмечено статистически значимое повышение показателей красной крови (M±SE): увеличение эритроцитов с 2,23±0,06 1012/л до 3,24±0,06хЮ12/л (р 0,0001), повышение уровня НЬ с 68,8±1,6 г/л до 98,6±1,7 г/л (р 0,0001), Ht с 20,5±0,6% до 28,7±0,5% (р 0,0001).
У 52 пациентов определяли сатурацию артериальной крови (Sa02=Sp02), оцениваемую с помощью пульсоксиметрии (Глава 2.2.6). Исходно (до начала ТЭ) у исследуемых пациентов сатурация крови составляла от 88% до 99% (В среднем, 96,9±0,4%) и прямо пропорционально зависела от концентрации гемоглобина (г=0,389; р=0,004; п=52). Низкая сатурация (Sp02 94%), составлявшая в среднем 91,2±0,7% (88-94%), была выявлена у 9 (17,3%) из 52 исследуемых пациентов: у 8 (88,9%) из 9 больных выявлялась тяжелая степень анемии (уровень гемоглобина - 49,6±4,8 г/л (27-64 г/л), Ht - 17,1±1,1% (9,6-22,5%), Sp02 - 91,0% (88-94%)), у одного (11,1%) из 9 пациентов - выраженная степень тяжести анемии (уровень НЬ - 74 г/л, Ht - 22,2% и Sp02 - 93%). При этом необходимо также отметить, что у 3-х пациентов с низкой сатурацией крови констатирована двусторонняя пневмония, у двух - хроническая сердечная недостаточность, что потребовало дополнительно назначения оксигенотерапии.
В ходе коррекции анемии уже после переливания 1-2 доз эритроцитов повышение Sp02 до нормальных значений - 95-99% (в среднем, 96,6±0,6%) наблюдалось у всех пациентов. В то же время, у остальных 43 больных сатурация артериальной крови находилась в пределах 95-99%, хотя уровень гемоглобина 64 г/л констатирован у 17 пациентов, уровень НЬ 65-79 г/л - у 18, уровень НЬ 80-90 г/л - у 8 пациентов. При этом эти пациенты исходно предъявляли жалобы на слабость, головокружение, одышку, сердцебиение, головную боль и др., что указывало на кислородное голодание тканей. Поэтому для оценки оксигенации периферических тканей мы исследовали ряд показателей (сатурацию венозной крови - Sv02, напряжение кислорода - р02, транспорт кислорода - ct02, высвобождение кислорода - р50), полученных из венозной крови. Так, при исследовании венозной крови у всех пациентов выявлено снижение сатурации (SvO2 50%), транспорта кислорода (сЮ2 5 ммоль/л), что указывало на глубокую гипоксию периферических тканей (Рисунок 5.2). После ТЭ констатировано существенное улучшение этих показателей, в среднем, Sv02 с 38,6±5,2% до 56,4±7,6% (р=0,047, п=18), сЮ2 с 3,8±0,5 ммоль/л до 8,1±0,6 ммоль/л (р=0,0012; п=18).
Изменения транспорта кислорода венозной крови - сЮ2 (5.2.1) и сатурации венозной крови - Sv02 (5.2.2) на фоне трансфузий донорских эритроцитов Значительно улучшались напряжение кислорода и высвобождение кислорода в крови, что указывает на положительную динамику кислородотранспортной функции на фоне переливаний донорских эритроцитов, повысивших также уровни гемоглобина и гематокрита (Таблица 5.3.2).
В то же время, определение оксигенации крови из центральной (Scv02) или периферической (Sv02) вены позволяет выявить дизоксию, т.е. наличие или отсутствие гипоксии тканей. Существенное снижение сатурации (SvO2 50%), транспорта кислорода (сЮг 5ммоль/л) в венозной крови нами наблюдалось уже при уровне гемоглобина менее 80 г/л, а у 22,2% (у 4-х из 18) больных при уровне 80-98 г/л, что было обусловлено сердечной, легочной недостаточностью и требовало переливания эритроцитов при более высоких показателях периферической крови (при уровне гемоглобина 80-98 г/л, Ht - 25-30%).
Для исследования КЖ использован опросник FACT - модуль «Общий» (Таблицы 2.3.1-2.3.4) и шкала «Анемия» (Таблица 2.3.5). Изучение проводилось в двух основных точках: за 1-3 дня до ТЭ и на следующий день после последнего переливания ЭСС. Из 69 больных, заполнявших опросник «FACT-An», получены исходные и конечные данные 54 пациентов. Поэтому статистический анализ «зависимых» выборок проводился лишь этих анкет (п=108). Полученные результаты вводились в таблицу. При сравнительной оценке рассчитывали среднее значение и стандартную ошибку. У каждого подраздела в целом (FACT-G и FACT-An) и утверждений по отдельности в модуле «Анемия» рассчитывали критерии Колмогорова-Смирнова для оценки на «нормальное» распределение. Во всех подразделах распределение значений K-S соответствовало «нормальному» (р 0,2), что позволило применить для статистического анализа критерий Стьюдента. В то же время, значения, отличные от «нормального» распределения выявлены в утверждениях модуля «Анемия», что потребовало для статистического анализа использования методов непараметрической статистики - парный критерий Уилкоксона.