Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при приобретенной апластической анемии (обзор литературных данных) 13
1.1. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от HLA-идентичного родственного донора 13
1.2. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от HLA-совместимого неродственного донора 18
1.3. Сингенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток 21
1.4. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от «альтернативного» донора 23
1.4.1. Гаплоидентичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток 23
1.4.2. Трансплантация стволовых клеток пуповинной крови 26
1.5. Повторные трансплантации гемопоэтических стволовых клеток 28
1.6. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с трансформацией приобретенной апластической анемии в миелодиспластический синдром и острый лейкоз 30
1.7. Осложнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при апластической анемии 32
1.7.1. Реакция «трансплантат против хозяина» 32
1.7.2. Первичное неприживление и вторичное отторжение трансплантата 34
1.7.3. Поздние осложнения 38
1.7.4. Оценка качества жизни у пациентов с приобретенной апластической анемией 42
Глава 2. Методы исследования и характеристика пациентов 45
2.1. Характеристика пациентов, критерии диагноза и степени тяжести апластической анемии 45
2.2. Иммуносупрессивная терапия пациентов с приобретенной апластической анемией 48
2.3. Характеристика доноров гемопоэтических стволовых клеток 49
2.4. Источники и методы получения трансплантата 51
2.5. Режимы кондиционирования и профилактики РТПХ 52
2.6. Критерии восстановления кроветворения, диагностика первичного неприживления и вторичного отторжения трансплантата 54
2.7. Критерии диагностики острой и хронической РТПХ 55
2.8. Методы оценки качества жизни и поздние осложнения у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и иммуносупрессивной терапии 55
2.9. Методы статистической обработки результатов исследования 57
Глава 3. Эффективность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с приобретенной апластической анемией в зависимости от факторов, связанных с характеристиками доноров и реципиентов 59
3.1. Эффективность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и иммуносупрессивной терапии у пациентов с приобретенной апластической анемией 59
3.2. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от HLA-идентичного родственного донора 63
3.3. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от HLA-совместимого неродственного донора 70
3.4. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от гаплоидентичного донора 75
3.5. Исследование прогностического значения факторов, влияющих на общую выживаемость пациентов с приобретенной апластической анемией, с целью разработки риск-адаптированного подхода к проведению аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток 77
3.5.1. Эффективность иммуносупрессивной терапии и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с приобретенной апластической анемией в зависимости от ответа на иммуносупрессивную терапию 78
3.5.2. Эффективность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с приобретенной апластической анемией в зависимости от групп риска 83
3.6. Результаты проведения повторных аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с приобретенной апластической анемией 89
Глава 4. Эффективность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с трансформацией приобретенной апластической анемии в миелодиспластический синдром и острый миелобластный лейкоз 96
Глава 5. Оценка качества жизни и отдаленных осложнений у пациентов с приобретенной апластической анемией после проведения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и иммуносупрессивной терапии 104
5.1. Оценка качества жизни пациентов с апластической анемией в группах иммуносупрессивной терапии и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток 104
5.1.1. Анализ качества жизни по опроснику SF-36 у пациентов с апластической анемией 105
5.1.2. Результаты оценки качества жизни по данным опросника EORTC QLQ-C30 (v. 3.0) 110
5.2. Отдаленные осложнения у пациентов с приобретенной апластической анемией 116
Глава 6. Обсуждение результатов исследования 122
Выводы 135
Практические рекомендации 136
Список сокращений и условных обозначений 137
Список литературы 139
- Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от HLA-идентичного родственного донора
- Эффективность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и иммуносупрессивной терапии у пациентов с приобретенной апластической анемией
- Результаты проведения повторных аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с приобретенной апластической анемией
- Отдаленные осложнения у пациентов с приобретенной апластической анемией
Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от HLA-идентичного родственного донора
На данный момент большинство ТГСК проводится от HLA-идентичного родственного донора. Успешность алло-ТГСК зависит от достаточного количества и качества пересаженных гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), что гарантирует стабильное приживление трансплантата. С целью профилактики отторжения трансплантата, развития РТПХ и достижения устойчивого приживления перед алло-ТГСК реципиенту проводится немиелоаблативный РК с интенсивным иммуносупрессивным компонентом. Общепринятым РК при проведении ТГСК от HLA-идентичного сиблинга в качестве первой линии терапии у пациентов с ТАА является применение циклофосфамида (ЦФ) в суммарной дозе 200 мг/кг в комбинации с АТГ [90]. На заре развития трансплантации костного мозга (ТКМ) при АА основным РК был ЦФ в монорежиме, и некоторые авторы сообщали об отсутствии значимых преимуществ в случае добавления АТГ [53]. Тем не менее, в нерандомизированных проспективных исследованиях была показана более низкая частота РТПХ, лучшее приживление трансплантата и увеличение ОВ при применении комбинации ЦФ и АТГ по сравнению с историческим контролем. Поэтому в настоящее время в официальные рекомендации рабочей группы по АА Европейского общества трансплантации костного мозга (EBMT WP-SAA) для пациентов младше 40 лет включена комбинация этих двух препаратов [90]. Ранее в качестве альтернативного РК использовали тотальное облучение тела (ТОТ) в дозе 3–12 Гр или торакоабдоминальное облучение в дозе 4,5–7,5 Гр в комбинации с ЦФ в дозе 120 мг/кг [33, 61]. В исследованиях EBMT было показано, что использование облучения в РК ассоциировано с более высокой частотой развития вторичных опухолей, эндокринных нарушений, бесплодием и замедлением роста у детей, и в настоящее время его применение очень ограничено. В целом, РК для пациентов с ТАА менее интенсивные по сравнению с РК для пациентов со злокачественными заболеваниями. Значительное влияние на долгосрочную ОВ оказывают такие посттрансплантационные осложнения, такие как НТ, острая (оРТПХ) и хроническая РТПХ (хрРТПХ), интерстициальный пневмонит, инфекции, развитие вторичных злокачественных заболеваний.
В 70-е годы ХХ века выживаемость среди пациентов после ТКМ от HLA-идентичного сиблинга, как правило, регистрировалась на уровне 40–50%. В последние годы долгосрочная ОВ составляет порядка 80–90% [9, 116, 134]. Частота развития оРТПХ II–IV ст. снизилась с 50–40% в 1976–1980-х годах [61] до 9–20% к началу XXI века, что связано с широким внедрением в практику ЦсА в качестве препарата для профилактики РТПХ [32].
В многочисленных исследованиях была продемонстрирована зависимость результатов алло-ТГСК при ТАА от возраста пациента. Так, 5-летняя ОВ у пациентов младше 20 лет достигает 90–100% [8, 24, 120, 130]. Частота развития оРТПХ II–IV ст. и экстенсивной хрРТПХ в этой возрастной группе встречается сравнительно редко (в 10–14% и 6–27% соответственно) и зависит от источника трансплантата. При использовании КМ оРТПХ и хрРТПХ встречаются реже, чем при использовании в качестве источника трансплантата стволовых клеток периферической крови (СКПК) [34, 130].
Пятилетняя ОВ пациентов в группе от 20 до 40 лет также достаточно высока и колеблется в пределах 70–80% [27, 32]. Согласно современным рекомендациям, пациентам молодого возраста в качестве первой линии терапии показано проведение алло-ТГСК от HLA-идентичного сиблинга.
Наиболее часто используемый РК в группе молодых пациентов — это сочетание высокодозного ЦФ в сочетании с АТГ. В этом случае ПН и отторжение трансплантата составляет от 8 до 14%, оРТПХ II–IV встречается в 12–30%, хрРТПХ в 30–40% [32, 90]. При использовании алемтузумаба в РК вместо АТГ частота хрРТПХ снижается до 5%, однако возрастает число инфекционных осложнений.
В настоящее время всем пациентам младше 30–40 лет при проведении ТГСК от HLA-идентичного сиблинга рекомендован РК, состоящий из ЦФ в суммарной дозе 200 мг/кг и АТГ (предпочтительнее тимоглобулина). Стандартная профилактика РТПХ состоит из ЦсА с Д-1 в течение 9 месяцев с последующим постепенным снижением (с целью предотвращения отторжения трансплантата) и короткого курса метотрексата (МТХ) [90].
В качестве источника трансплантата большинство авторов рекомендуют использовать КМ, так как по данным крупных исследований, проведенных EBMT и Международным исследовательским центором трансплантации костного мозга и крови (CIBMTR), выявлена меньшая частота развития хрРТПХ и лучшая ОВ в сравнении с применением СКПК [34]. Если имеется несколько потенциальных родственных доноров, то предпочтение должно быть отдано донору-мужчине для пациента мужского пола (реже развитие РТПХ) и донору-женщине для пациента женского пола (реже неприживление трансплантата). Кроме того, должны учитываться возраст, ЦМВ-серостатус и совместимость групп крови донора и реципиента по системе АВ0 [90].
Результаты ТГСК у пациентов старшей возрастной группы не столь впечатляющие. Общая 5-летняя выживаемость составляет около 45–50%. Возраст старше 40 лет традиционно рассматривается как негативный фактор, влияющий на длительную ОВ, что продемонстрировано во многих исследованиях [91]. Однако в этой группе пациентов ниже и эффективность ИСТ — в случае ответа на ИСТ 5-летняя ОВ также составляет около 50%. В двух больших исследованиях со сроком наблюдения более 20 лет, проведенных группой из Центра по исследованию рака имени Фреда Хатчинсона (FHCRC), Сиэтл и EBMT, не было выявлено значимых различий в длительной ОВ у пациентов старшей возрастной группы между теми, кому была проведена ИСТ, и теми, кому была выполнена ТКМ от HLA-идентичного сиблинга в качестве первой линии терапии. Тем не менее некоторыми исследователями было отмечено более медленное восстановление тромбоцитов, при сопоставимой с результатами у пациентов молодого возраста скорости восстановления нейтрофилов [53, 65, 114]. Наиболее значимыми факторами, определяющими успешность трансплантации у данной группы пациентов, являются коморбидный статус пациента, тяжесть АА, наличие инфекционных осложнений, перегрузка железом вследствие множественных гемотрансфузий. А так как восстановление кроветворения после трансплантации происходит, как правило, быстрее, чем при использовании ИСТ, то у пациентов с СТАА, множественными инфекционными осложнениями и рефрактерностью к гемотрансфузиям ТГСК может рассматриваться в качестве терапии выбора для пациентов до 50 лет.
Для пациентов в возрасте от 40 до 50 лет оптимальный РК не известен. Пациентам старше 40 лет (которые с медицинской точки зрения являются кандидатами для ТКМ) с целью улучшения ОВ и снижения смертности, ассоциированной с процедурой трансплантации, рекомендуется проведение РК сниженной интенсивности с интенсивным иммуносупрессивным компонентом: ЦФ 300 мг/м2 4 (суммарно 1200 мг/м2) в сочетании с флударабином (ФЛУ) 30 мг/м2 4 (суммарно 120 мг/м2) и либо АТГ, либо алемтузумабом. В докладе рабочей группы EBMT WP-SAA, опубликованном в 2009 году, проанализированы результаты алло-ТГСК у 30 пациентов старше 30 лет, получавших ФЛУ-содержащий РК (преимущественно с АТГ). В представленной группе пациентов была показана более высокая ОВ (с поправкой на возраст) по сравнению с результатами контрольной группы, получавшей стандартный РК (ЦФ/АТГ) (р = 0,04). Ранее используемый РК на основе облучения не показал свою эффективность в данной возрастной группе [115].
В целом к настоящему времени большинство центров предлагают в качестве первой линии терапии алло-ТГСК для пациентов с ТАА, имеющих полностью совместимого родственного донора до возраста от 40 до 50 лет. Пациентам старше 50 лет, несмотря на наличие полностью HLA-идентичного сиблинга, проведение алло-ТГСК рекомендуется в качестве второй или даже третьей линии терапии.
Эффективность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и иммуносупрессивной терапии у пациентов с приобретенной апластической анемией
На момент проведения анализа в группе больных с ПАА после алло-ТГСК живы 49 (82%) из 60 пациентов. Медиана срока наблюдения за выжившими пациентами от момента первой алло-ТГСК составила 29 месяцев (1–207 месяцев). Вероятностная 2-летняя ОВ составила 81,3% (ДИ 95% 75,9–86,7%). Пятилетняя, 10-летняя и 15-летняя ОВ была одинаковой и составила 77,4% (ДИ 95% 71– 83,8%) (медиана срока наблюдения не достигнута).
В группе пациентов, получавших только ИСТ (n = 80), живы 57 (71%) больных с медианой наблюдения для выживших пациентов от момента начала ИСТ 50 месяцев (10–396 месяцев). Вероятностная 2-летняя ОВ в группе ИСТ составила 82,4% (ДИ 95% 78,1–86,7%). Пятилетняя, 10-летняя и 15-летняя ОВ составили 80,8% (ДИ 95% 76,3–85,3%), 74,5% (ДИ 95% 69–80%), 61% (ДИ 95% 52,6–69,4%) соответственно (медиана срока наблюдения не достигнута).
Достоверных различий ОВ при сроке наблюдения 2 года (медиана наблюдения достигнута) между двумя группами пациентов выявлено не было, р = 0,786 (log-rank). При оценке вероятностной ОВ при длительном сроке наблюдения (более 15 лет) различия также были не достоверны, р = 0,812 (log-rank) и р = 0,804 (Гехан–Вилкоксон). На рисунке 3.1 представлены кривые долгосрочной и 2-летней ОВ у пациентов после алло-ТГСК и ИСТ.
При проведении анализа БСВ под событием в группе ИСТ понимались наличие рецидива заболевания, трансформация АА в гемолитическую форму ПНГ или МДС/ОМЛ, смерть пациента. В группе пациентов после алло-ТГСК событием являлись ПН или ВО трансплантата, развитие вторичных опухолей, в том числе МДС/ОМЛ, оРТПХ III–IV ст., смерть пациента. При построении кривых выживаемости учитывалось первое наступившее событие.
При сравнении вероятности долгосрочной БСВ (срок наблюдения более 15 лет) в обеих группах достоверных различий выявлено не было (р = 0,804, log rank и р = 0,254, Гехан–Вилкоксон). Двухлетняя БСВ была выше в группе ИСТ — 77,1% (ДИ 95% 72,3–81,9%) по сравнению с группой алло-ТГСК — 69,5% (ДИ 95% 63,3–75,7%), р = 0,161 (log-rank), однако при дальнейшем наблюдении за пациентами 5-летняя БСВ практически не отличалась: 58,1% (ДИ 95% 52,3–63,9%) и 59,7% (ДИ 95% 51,3–68,1%) в группе ИСТ и ТГСК соответственно. При сроке наблюдения 15 лет и более вероятность БСВ в группе ИСТ была значительно ниже (24%, ДИ 95% 16,6–31,4%), чем в группе алло-ТГСК 59,7% (ДИ 95% 51,3–68,1%) (рисунок 3.2). Кроме того, следует учитывать тот факт, что 75% пациентов в группе алло-ТГСК были трансплантированы в связи с неудачей комбинированной ИСТ (рефрактерным течением, рецидивом АА) и, соответственно, имели неблагоприятный прогноз в случае продолжения консервативной терапии.
При проведении сравнительного анализа частоты рецидивов ПАА было выявлено достоверное снижение кумулятивной частоты рецидивов (р = 0,034) в группе пациентов, получивших ТГСК (7,7% против 38,8% в группе ИСТ). Под рецидивом ПАА после алло-ТГСК понималось вторичное отторжение трансплантата с восстановлением аутологичного кроветворения, соответствующего критериям ТАА. В качестве конкурирующих рисков выступали смерть пациентов, ПН или отторжение трансплантата без восстановления аутологичного кроветворения после ТГСК и клональная эволюция ПАА в МДС/ОМЛ или гемолитическую форму ПНГ (рисунок 3.3).
Таким образом, при сопоставимых результатах ОВ проведение алло-ТГСК значительно улучшает долгосрочную БСВ у пациентов с ПАА, в том числе и у пациентов с неудачей предшествующей ИСТ.
При проведении анализа факторов, влияющих на долгосрочную ОВ в общей группе пациентов с ПАА (n = 155), проведение ТГСК от родственного донора у пациентов без предшествующей комбинированной ИСТ достоверно улучшало результаты ОВ (р = 0,023, ОР 3,85, ДИ 95% 1,2–12,7). Значимое влияние также оказывало наличие ПНГ-клона на момент установления диагноза АА (р = 0,019, ОР 2,37, ДИ 95% 1,1–5,1), результаты в случае идиопатической АА были лучше, чем при постгепатитной форме (р = 0,039, ОР 4,6, ДИ 95% 1,11–19,6). Достоверная значимость перечисленных факторов была подтверждена при проведении многофакторного анализа (таблица 3.1). тромбоцитов, наличие HLA-DRB15 не оказывали достоверно значимого влияния на долгосрочную ОВ (р 0,1).
Вероятность 15-летней ОВ в группе пациентов старше 18 лет была выше на 30% при проведении родственной алло-ТГСК в качестве первой линии терапии в сравнении с группой пациентов, которые получали комбинированнную ИСТ (91%, ДИ 95% 82,3–99,7 против 61%, ДИ 95% 53,8–68,2), р = 0,02 (рисунок 3.4).
Наше исследование показало, что у пациентов старше 18 лет алло-ТГСК от HLA-сиблинга является оптимальным методом терапии ПАА.
Результаты проведения повторных аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с приобретенной апластической анемией
Повторные алло-ТГСК были выполнены 19 пациентам в связи с ПН (n = 9, 47%), ВО трансплантата и рецидивом заболевания (n = 8, 42%), тяжелой гипофункцией трансплантата после первой ТГСК (n = 2, 11%). Общая характеристика пациентов представлена в таблице 3.11.
Большая часть пациентов получили суммарно по 2 ТГСК (n = 16). В группе пациентов с ПАА выполнение повторных ТГСК потребовалось 12 пациентам (20%). В данной группе пациентов поводом для проведения повторной ТГСК послужило ПН трансплантата у четырех больных (33%), у 6 (50%) ВО трансплантата и у 2 (17%) — тяжелая гипофункция трансплантата (панцитопения на фоне полного донорского химеризма в КМ). Большинство пациентов (95%) с НТ получали ИСТ до ТГСК и имели множественные трансфузии гемокомпонентов в анамнезе. Среди пациентов с АА-МДС/ОМЛ процент повторных трансплантаций был значительно выше и составлял 47%. Основной причиной повторных ТГСК в данной группе было ПН трансплантата (71%). Следует отметить, что в группе пациентов с АА-МДС/ОМЛ преобладали ТГСК от неродственных и гаплоидентичных доноров, кроме того, пациенты были крайне предлечены, что и обуславливает, по нашему мнению, столь высокий процент повторных ТГСК. Всего было выполнено 23 повторных ТГСК у 19 пациентов (2 пациента получили по 2, а 1 пациентка 3 повторных ТГСК). В 10 случаях использовался родственный, в 5 неродственный и в 8 гаплоидентичный донор. У 12 (63%) пациентов производилась замена источника ГСК, КМ заменялся ПСКК в 95% случаев. У всех пациентов был изменен РК. Характеристики трансплантата, доноров и реципиентов, а также РК и вариант профилактики РТПХ в зависимости от типа донора представлены в таблице 3.12.
При проведении повторной ТГСК от HLA-идентичного сиблинга приживление было достигнуто у 6 (60%) пациентов, однако в дальнейшем у 3 произошло отторжение трансплантата. Двоим пациентам выполнено по 3 родственных ТГСК. На момент проведения анализа живы 4 (50%) из 8 пациентов с медианой срока наблюдения для выживших пациентов 4 года (1 месяц — 14 лет). Причиной смерти пациентов являлись инфекционные и геморрагические осложнения, возникшие в связи с неприживлением/отторжением трансплантата.
Повторные ТГСК от неродственного донора были выполнены у 4 пациентов, приживление достигнуто у 3 (60%) пациентов. Одна пациентка получила 2 повторные ТГСК от неродственного донора. Три пациента погибли от летальной оРТПХ после второй и третьей ТГСК, 1 пациентка погибла от инфекционных осложнений в цитопении на фоне первичного неприживления трансплантата.
Повторные гапло-ТГСК выполнялись в связи с неприживлением или отторжением трансплантата после первой гапло-ТГСК (n = 5) и после неродственной ТГСК (n = 3) в качестве «терапии спасения». В 2 случаях производилась смена донора (мать на отца). Приживление было достигнуто у 2 пациентов, остальные погибли в ранние сроки после повторной гапло-ТГСК. У 1 пациентки сохранялась тяжелая гипофункция трансплантата, на фоне которой развились множественные инфекционные осложнения, пациентка погибла. Один пациент жив и находится в ремиссии заболевания с умеренными признаками хрРТПХ.
Среди всех пациентов, получавших повторные ТГСК, на момент проведения анализа живы 5 пациентов. Вероятность общей 5-летней ОВ среди пациентов, получивших повторные ТГСК, составила 22,1% (ДИ 95% 12,6–32,5%) (рисунок 3.15).
С целью выявления факторов, оказывавших влияние на ОВ после повторных ТГСК, был проведен однофакторный и многофакторный анализ. Такие факторы, как пол реципиента, время от момента диагностики заболевания до первой ТГСК, предшествующая ИСТ, источник ГСК, РК, режим профилактики РТПХ, количество трансфузий ЭВ и ТК, донор женщина для реципиента мужчины, совместимость по АВ0, интервал между первой и повторной ТГСК, клеточность трансплантата по CD34+ и МНК, не оказывали значимого влияния на ОВ при проведении однофакторного анализа (р 0,2). Все пациенты в анализируемой группе имели множественные трансфузии гемокомпонентов в анамнезе (более 50 доз — 90% пациентов), инфекционные осложнения (сепсис, инвазивный микоз, пневмония и др.) на момент повторной ТГСК (95%). ЦМВ-статус донора и реципиента не рассматривался в качестве одного из факторов неблагоприятного исхода ТГСК, так как к моменту проведения повторных ТГСК все пациенты были ЦМВ-положительными и только у 1 пациента был ЦМВ-негативный донор. В многофакторный анализ были включены факторы со значением р 0,1 (таблица 3.13).
При проведении многофакторного анализа достоверно значимым неблагоприятным фактором, влиявшим на ОВ, явилось использование неродственного или гаплоидентичного донора (р = 0,04). Замена донора при проведении повторной ТГСК не оказывала достоверное влияние на ОВ в многофакторном анализе, однако все пациенты, которым выполнялась гапло-ТГСК в качестве «терапии спасения» после неродственной ТГСК, погибли. Все пациенты, у которых использовался мелфалан в качестве алкилатора РК при повторных ТГСК, также погибли. Во всех случаях повторной трансплантации, когда в качестве режима кондиционирования были использованы большие дозы стероидов (суммарно 1500 мг) в монорежиме, приживления достигнуть не удавалось.
Тяжелая оРТПХ III–IV ст. развилась и явилась причиной смерти у 3 пациентов после второй (n = 2) и третьей (n = 1) ТГСК. Среди выживших после повторных ТГСК пациентов (n = 5) у 2 развилась локальная форма хрРТПХ.
При анализе причин смерти после повторных ТГСК было выявлено, что большая часть пациентов погибли от геморрагических и инфекционных осложнений, развившихся в результате длительной цитопении в ранние сроки после повторной ТГСК (до Д+21) без признаков приживления.
Наиболее эффективны повторные ТГСК у пациентов с родственным донором (ОВ — 44%). В случае неродственного (ОВ — 0%) и гаплоидентичного донора (ОВ — 13%) результаты хуже (р = 0,034), рисунок 3.16.
Проведенное исследование показало, что при любом варианте повторной ТГСК возможно достигнуть стабильного приживления трансплантата. В случае повторного использования неродственного донора основной причиной смерти явилось развитие летальной оРТПХ, что требует разработки новых подходов к ее профилактике при проведении повторной неродственной ТГСК.
Отдаленные осложнения у пациентов с приобретенной апластической анемией
В рамках исследования была проведена оценка отдаленных последствий лечения АА среди 120 пациентов, проживших более 6 месяцев от даты первого курса АТГ или даты ТГСК, с медианой наблюдения 6,5 года (6 месяцев — 33 года). В группе ИСТ в исследование были включены 69 больных (в том числе 2 пациента, умершие в ранние сроки после ТГСК, но болевшие АА более 2 лет). Группу ТГСК составил 51 пациент (из них 8 больных, трансплантированных по поводу трансформации ПАА в МДС/ОМЛ). Анализ отдаленных последствий лечения включал развитие вторичных злокачественных заболеваний, частоту рецидивов АА, частоту развития асептического некроза суставов (АН), развитие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в частности артериальной гипертензии (АГ), хронической болезни почек (ХБП), нарушение эндокринной функции, развитие катаракты, состояние репродуктивной функции пациентов. Выбывшие из-под наблюдения пациенты оценивались на момент последнего контакта в случае соответствия критериям включения. Общая характеристика пациентов, включенных в исследование отдаленных осложнений терапии ПАА, представлена в таблице 5.12. В группе ИСТ было больше женщин (р = 0,267), в группе ТГСК преобладали пациенты с ТАА (р = 0,172), группы были сопоставимы по возрасту и полу пациентов.
Рецидивы ПАА достоверно чаще встречались в группе пациентов, получавших только ИСТ (р = 0,0016). У 1 пациентки в группе ИСТ зафиксировано развитие рака шейки матки, кроме того известно о развитии доброкачественной невриномы еще у 1 пациентки. В группе ТГСК вторичных солидных опухолей не было. Тем не менее, следует отметить, что в анализ вторичных опухолей не включен 1 пациент с ЭБВ-ассоциированной лимфомой после алло-ТГСК, так как она развилась в течение 2 месяцев после ТГСК и привела к смерти пациента в ранние сроки после повторной трансплантации.
Доля пациентов с трансформацией ПАА в МДС/ОМЛ составила 9% в группе ИСТ, в то время как в группе ТГСК случаев трансформации не было зарегистрировано. У значительной доли пациентов в группе ИСТ (19%) произошла клональная эволюция ПАА в гемолитическую форму ПНГ, в группе ТГСК — только у 1 пациента после отторжения трансплантата произошло восстановление аутологичного кроветворения за счет клона ПНГ.
О развитии катаракты (как осложнения проводимой терапии) известно у 2 пациентов с тяжелой формой хрРТПХ. Уровень холестерина (ХС) контролировался (хотя бы однократно) у 51 пациента в группе ТГСК и у 42 пациентов в группе ИСТ. Повышение уровня общего ХС зарегистрировано у 2 (4%) и 3 (6%) пациентов в группах ИСТ и ТГСК соответственно, однако различия не достоверны (р = 0,649).
Эндокринные нарушения (ЭН), сохранявшиеся более 1 года после проведения курса АТГ или ТГСК (в том числе сахарный диабет, аутоиммунный тиреоидит, нарушения баланса половых гормонов), были зарегистрированы у 10 пациентов в обеих группах. После ТГСК ЭН встречались несколько чаще (10% против 7%), хотя различия не достоверны (р = 0,741). В структуре ЭН преобладали развитие инсулин-независимого сахарного диабета и нарушения менструального цикла у женщин.
АГ (повышение уровня АД у молодых пациентов выше 140/90) фиксировалась у 13 (19%) в группе ИСТ и у 5 (10%) в группе ТГСК (р = 0,203). Данных об остром инфаркте миокарда, стенокардии напряжения и другой сердечно-сосудистой патологии, возникшей за время наблюдения, на момент проведения анализа не было в обеих группах. Однако следует отметить, что средний возраст пациентов на момент проведения исследования составлял 27 лет, и оценивать риск раннего наступления ССЗ необходимо при более длительном наблюдении за пациентами в обеих группах.
В нашем исследовании также была проведена оценка функционального состояния почек. Стадирование проводилось согласно рекомендациям KDIGO 2013. Всего было обследовано 95 пациентов, ХБП была выявлена у 54 (57%) пациентов (n = 32 в группе ИСТ, n = 22 в группе ТГСК). Стоит отметить, что высокая частота ХБП у пациентов с ПАА объясняется длительной ИСТ нефротоксичными ингибиторами кальциневрина, хроническим ишемическим повреждением, гемосидерозом и эпизодами гемолиза на фоне сочетания ПНГ и АА у части пациентов. У пациентов, получивших алло-ТГСК в первой линии терапии и полностью отменивших ЦсА, через несколько лет признаков нарушения функции почек не выявлялось. Верифицированной хрРТПХ с поражением почек у пациентов с ПАА в нашем исследовании выявлено не было. Большая часть пациентов имели нормальный уровень СКФ и не имели альбуминурии (рисунок 5.4).
Важной проблемой, оказывающей значительное влияние на КЖ пациентов с ПАА, является развитие АН суставов. В нашем исследовании частота развития данного осложнения в группе ИСТ была несколько выше (13%), чем в группе ТГСК (8%), р = 0,395. Следует отметить, что часть пациентов в группе ТГСК уже имели АН суставов, развившиеся на фоне предшествующей ИСТ (n = 3).
Значительный интерес представляет оценка репродуктивной функции у пациентов с ПАА. В нашем исследовании в общей группе пациентов на момент проведения анализа известно о 35 пациентах (12 в группе ТГСК, 17 в группе ИСТ и 6 пациентов после ИСТ до ТГСК), имеющих детей, появившихся после установления диагноза ПАА, что составляет 31% взрослых (на момент проведения анализа) пациентов, проживших более 1 года от диагностики ПАА. Причем у 5 пациентов родилось по 2 детей (у 1 после ТГСК и у 3 после ИСТ). У 1 пациентки на фоне ИСТ произошел выкидыш раннего срока, в дальнейшем беременность не наступала. У 2 пациенток на фоне ИСТ был выполнено прерывание беременности по медицинским показаниям. Следует отметить, что у части пациенток, получавших ИСТ, после окончания грудного вскармливания произошел рецидив ПАА (3/11). В группе ТГСК рецидивов ПАА после беременности и родов не было. Количество мужчин, имеющих детей, в обеих группах превышало количество женщин (10 против 2 в группе ТГСК и 12 против 11 в группе ИСТ). Для нас наибольший интерес представляли пациенты, родившие детей после алло-ТГСК, в связи с этим был проведен сравнительный анализ факторов, влияющих на фертильность, у пациентов старше 18 лет на момент проведения ТГСК и проживших более 1 года после ТГСК (n = 46) (таблица 5.14).