Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 10
1.1 Спорные и нерешенные проблемы этиопатогенеза СРК
сопутствующими заболеваниями пищевода и желудка 10
1.2 Роль APUD- системы в патогенезе СРК сопутствующими заболеваниями пищевода и желудка 17
Глава 2. Материалы и методы исследования 31
2.1 Общая характеристика обследованных пациентов 31
2.2 Методы исследования
2.2.1 Методы исследования психологического статуса 32
2.2.2 Лабораторные исследования 34
2.2.3 Инструментальные методы 34
2.2.4Морфологические методы и иммуногистохимическое
исследование основных компонентов диффузной нейроэндокринной системы кишечника 35
2.2.5 Статистическая обработка полученных результатов 38
2.3 Лечение. 45
Глава 3. Клинико-инструментальные и психосоматические особенности течения СРК сопутствующими заболеваниями пищевода и желудка . 46
3.1Клинические критерии течения заболевания 46
3.2 Психосоматические особенности течения .57
3.3 Результаты инструментального обследования пациентов 63
Глава 4. Иммуноморфологические критерии СРК сопутствующими заболеваниями пищевода и желудка .65
4.1 Иммуноморфологические критерии в период обострения .65
4.2 Роль диффузной нейроэндокринной системы кишечника в формировании СРК сопутствующими заболеваниями пищевода и желудка . 78
Глава 5 Прогностические факторы достижения ремиссии
Заключение 104
Выводы .110
Практические рекомендации 113
Список сокращений 115
Литература .
- Роль APUD- системы в патогенезе СРК сопутствующими заболеваниями пищевода и желудка
- Методы исследования психологического статуса
- Психосоматические особенности течения
- Роль диффузной нейроэндокринной системы кишечника в формировании СРК сопутствующими заболеваниями пищевода и желудка
Роль APUD- системы в патогенезе СРК сопутствующими заболеваниями пищевода и желудка
В последние годы отмечен рост числа функциональных заболеваний ЖКТ, наиболее значимым из которых в медицинском и социально-экономическом плане является СРК.
Заболевание широко распространено в промышленно развитых странах, где частота СРК составляет 15–23%, при этом известно, что 2/3 лиц, испытывающих симптомы СРК, к врачам не обращаются. Пик заболеваемости приходится на молодой трудоспособный возраст -30–40 лет. Соотношение женщин и мужчин среди больных СРК составляет 2:1, причем в возрасте старше 50 лет СРК распространен среди мужчин с такой же частотой, как и среди женщин. В структуре гастроэнтерологической патологии на СРК приходится до от 28 до 70% всех обращений за медицинской помощью [26].
Эпидемиологические исследования демонстрируют определенную связь частоты встречаемости СРК с местом проживания. Отмечается, что у сельских жителей, занятых преимущественно физическим трудом и питающихся растительной пищей, данный синдром встречается значительно реже [25,26].
Высокая частота обострений, недостаточная эффективность проводимой терапии, обилие трудно дифференцируемой и непостоянной симптоматики при СРК с сопутствующими заболеваниями желудка и пищевода, а главное, наличие аномалии психической деятельности, приводит к возникновению длительных периодов нетрудоспособности и даже инвалидизации больных. Диагностика СРК с сопутствующими заболеваниями желудка и пищевода трудна и основана на исключении всей известной органической патологии желудочно-кишечного тракта. В настоящее время поставлено под сомнение, что СРК является только функциональным заболеванием. Большинство современных исследователей считает, что существует строгая взаимосвязь между структурой и функцией органа [17].
В настоящее время считается признанным тот факт, что СРК развивается не в результате нарушения кишечной моторики, а отражает расстройство регуляции между ЦНС и автономной энтеральной нервной системой. При лабильности ЦНС кишечник становится органом-мишенью, реализующим несостоятельность взаимоотношений между мозгом и висцеральными органами. Все эти нарушения приводят к снижению порога болевой чувствительности и изменению чувствительности рецепторного аппарата кишки к различным раздражителям. Феномен повышенной висцеральной чувствительности обеспечивает болезненное восприятие даже подпорогового гастроинтестинального регуляторного импульса [52, 84].
Причины гиперчувствительности к растяжению кишки до конца неизвестны, однако механорецепторы должны быть активизированы, чтобы преобразовать полученные стимулы в сигналы, воспринимаемые мозгом. Считается, что в основе повышенной чувствительности к растяжению лежит гипертонус кишки. Признается факт повышенной чувствительности пациентов с СРК к продуктам ферментативного расщепления химуса. Данная точка зрения находит подтверждение в том, что у большого количества пациентов с СРК продукция газа в кишечнике не увеличивается. С другой стороны, у части пациентов СРК развивается после курса антибиотикотерапии при выраженном кишечном дисбиозе и повышенном газообразовании [25,26].
Значимую роль в развитии СРК играют психогенные факторы [119, 127, 149]. Клинические наблюдения, свидетельствующие о связи симптомов СРК со стрессовыми воздействиями, привели к необходимости изучения нескольких психопатологических компонентов СРК [3, 4, 86, 106]: 1) психосоциальный фактор как триггер формирования особенностей личности больного СРК; 2) психосоциальный фактор как сенсибилизирующий механизм формирования заболевания; 3) связь психологических особенностей с симптомами СРК и механизмами их развития - реактивной моторикой, гиперчувствительностью, энтероцеребральными взаимоотношениями и т.д.; 4) влияние психотропной терапии на проявления СРК и течение болезни. Известно, что тяжелые формы СРК наблюдаются у лиц с психическими отклонениями, перенесших фатальные жизненные потрясения. По шкале тяжести воздействия, разработанной D.Drossman et al. [61,62], из всех видов психосоциальных травмирующих ситуаций такие, как физические и сексуальные домогательства, потеря родителей в раннем возрасте, развод родителей в анамнезе, наиболее достоверно связаны с проявлениями СРК и их выраженностью.
Группа ученых [77] предложила биопсихосоциальную модель, предполагающую, что социальные потрясения способствуют и клиническому проявлению заболевания. Они отстаивали точку зрения, что СРК развивается в результате стрессового вмешательства в биологические, психологические и социальные сферы, взаимодействующие на различных уровнях. Гипотеза подводила концептуальную базу к пониманию причин появления гастроинтестинальных симптомов, которые не находили объяснения известными органическими нарушениями и не могли быть отнесены к определенному заболеванию.
Существенную роль в развитии функциональной патологии кишечника принадлежит наследственному фактору и особенностям режима питания [58]. По данным различных исследований [124,125,126] приблизительно у 17-33% пациентов с СРК родственники страдали функциональной патологией кишечника. Также учеными был исследован ген, кодирующий транспортный белок серотонина, расположенный в хромосоме 17q11.1-q12. Пациенты с длинной аллелью генотипа транспортного белка серотонина были более подвержены развитию СРК с запором [147]. Хотя другие исследования не показали такой зависимости [136]. По данным последних исследований была найдена взаимосвязь полиморфизма CCKAR гена (кодирующего рецептор холецистокинина) и развития синдрома раздраженного кишечника [138,139].
Документально не подтверждены сведения о том, что пищевая аллергия или непереносимость имеют значение в развитии СРК [124]. Реакция пациентов на определенные виды пищи объясняется поступлением углеводов, которые способствуют бактериальной ферментации, сопровождающейся продукцией газа, растяжению кишечника и абдоминальному дискомфорту или боли. Дефицит пищевых волокон в рационе был также одной из причин развития СРК, но по последним данным это не имеет существенного значения [145-146].
Влияние хеликобактерной инфекции на возникновение СРК с сопутствующими заболеваниями желудка и пищевода является малоизученным вопросом, хотя при функциональной диспепсии представляется ее возможная роль. Так, В.Т. Ивашкин [14] констатирует, что «диагноз «хронический гастрит» в настоящее время практически перестал существовать в зарубежной гастроэнтерологии как клинический диагноз. В западноевропейских странах этим термином пользуются сейчас только морфологи, характеризуя выраженность и прогрессирование структурных изменений СОЖ, часто в связи с инфекцией Heliсоbacter pylori. Пока не получила должной оценки высокая частота сочетания ФД с другими ФЗ ЖКТ (в первую очередь, с СРК).
Методы исследования психологического статуса
Морфометрические исследования проводились с помощью системы компьютерного анализа микроскопических изображений (Nikon). Морфологические изображения, поступающие через оптическую систему микроскопа Nikon Eclipse 400 (увеличение х200: объектив 20, окуляр 10) регистрировались цифровой цветной видеокамерой Nikon DXM1200, вмонтированной в тубус микроскопа и передавались в компьютер Pentium-4. Количество иммунопозитивных клеток автоматически подсчитывалось в 5 рандомизированных полях зрения при указанном увеличении и цифровые данные пересчитывались на 1 мм2 с помощью пакета прикладных морфометрических программ «Видеотест-Морфология 5.2».
Материалы исследования были подвергнуты статистической обработке с использованием методов параметрического и непараметрического анализа. Накопление, корректировка, систематизация исходной информации и визуализация полученных результатов осуществлялись в электронных таблицах Excel. Статистический анализ проводился с использованием программ IBM SPSS Statistics 20 и Microsoft Office Excel 2007.
В случае анализа количественных показателей, полученные нами данные, исходя из принадлежности к определенной группе пациентов, объединялись в вариационные ряды, в которых проводился расчет средних арифметических величин (М), средних квадратических отклонений (а) и средних ошибок средней арифметической (т) по стандартным формулам.
Каждая из сравниваемых совокупностей оценивалась на предмет соответствия ее распределения закону нормального распределения. Для этого использовался критерий Шапиро-Уилка (при числе исследуемых менее 60) и критерий Колмогорова-Смирнова (при числе исследуемых более 60). В случае подтвержденного нормального распределения совокупностей способом оценки статистической значимости различий между средними величинами служили методы параметрического анализа (t-критерий Стьюдента, дисперсионный анализ, коэффициент корреляции Пирсона). В случаях, когда распределение хотя бы одной из совокупностей не являлось нормальным, для сравнения использовались методы непараметрического анализа (U-критерий Манна-Уитни). При сравнении средних величин в нормально распределенных совокупностях t-критерий Стьюдента рассчитывался по следующей формуле: _ Мх -М2 где: М] и М2 - сравниваемые средние величины, mj и т2 - средние ошибки средних величин, соответственно. Полученные значения t-критерия Стьюдента оценивались путем сравнения с критическими значениями, указанными в соответствующих справочных таблицах. Различия показателей считались статистически значимыми при уровне значимости p 0,05.
Для сравнения нормально распределенных вариационных рядов также применялся однофакторный дисперсионный анализ, позволяющий ответить на вопрос, оказал ли фактор существенное влияние на разброс выборочных средних или разброс является следствием случайностей, вызванных небольшими объемами выборок. В качестве статистического критерия использовался критерий Фишера, рассчитываемый по формуле: Q fm-1) Q2/(n-m) где Qi - сумма квадратов отклонений выборочных средних от общего среднего, Q2 - сумма квадратов отклонений наблюдаемых значений, п - число элементов, т - число выборок.
В том случае, если расчетное значение критерия Фишера F было меньше критического, определяемого по таблице, делался вывод об отсутствии статистически значимого влияния изучаемого фактора на разброс средних значений признака. В противном случае признавалось существенное влияние независимого фактора на разброс средних значений при определенном уровне статистической значимости.
U-критерий Манна-Уитни использовался для сравнения независимых совокупностей в случаях отсутствия признаков нормального распределения данных. Для этого составляли единый ранжированный ряд из обеих сопоставляемых выборок, расставив их элементы по степени нарастания признака и приписав меньшему значению меньший ранг. Затем разделяли единый ранжированный ряд на два, состоящие соответственно из единиц первой и второй выборок, в каждом из которых отдельно подсчитывали сумму рангов. После этого рассчитывали значение U-критерия Манна-Уитни по формуле: где n1 – количество элементов в первой выборке, n2 – количество элементов во второй выборке, nx – количество элементов в большей выборке, Tx – сумма рангов в большей выборке.
Рассчитанные значения U-критерия Манна-Уитни также оценивались путем сравнения с табличными данными: в том случае, если рассчитанное значение U-критерия Манна-Уитни было равно или меньше критического, признавалась статистическая значимость различий. Для оценки связи между исследуемыми параметрами, имеющими количественное выражение, использовался метод линейной регрессии, который сводится к нахождению уравнения следующего вида: y = a + bx, где y – результативный количественный признак, x – значение фактора, a – константа, b – коэффициент регрессии, показывающий среднее изменение результата y с изменением фактора x на одну единицу. Полученные регрессионные модели позволяют по заданным значениям фактора x находить теоретические значения результативного признака y.
Психосоматические особенности течения
Согласно полученным результатам, по всем шкалам опросника, включая физический и психологический компонент здоровья, отмечается статистически значимое снижение средних значений, рассчитанных для больных СРК с сопутствующими заболеваниями пищевода и желудка, по сравнению с относительно здоровыми исследуемыми (p 0,05). При сравнении между собой показателей, полученных в подгруппах пациентов с диареей или запором, отмечались следующие статистически значимые различия. У больных СРК с диареей были выше значения шкалы интенсивности боли (p 0,05), ролевого эмоционального функционирования (p 0,01) и социального функционирования (p 0,01), а у больных с запорами – значения шкалы физического функционирования (p 0,05) и жизненной активности (p 0,01). При сравнении сводных физического и психологического компонентов здоровья между подгруппами, статистически значимых различий не отмечалось (p 0,05). У больных с СРК с сопутствующими заболеваниями пищевода и желудка наиболее низкие показатели КЖ наблюдались по шкалам физического и психического компонентов здоровья. Статистически значимое отрицательное влияние на данные компоненты здоровья оказывали такие факторы, как сопутствующая функциональная патология - ФД (p 0,01) и ГЭРБ (p 0,05).
Оценка влияния длительности СРК в анамнезе на показатели физического компонента здоровья (PH) и психологического компонента здоровья (MH) была проведена нами при помощи метода парной линейной регрессии, однако ни в одном случае нами не было получено статистически значимых корреляционных связей (p 0,05). Значения коэффициентов корреляции Пирсона не превышали 0,3, что свидетельствовало о слабой тесноте связей.
Таким образом, нами было установлено значительное влияние факта наличия СРК с сопутствующей гастроэнтерологической патологией на качество жизни пациентов, причем отмечалось снижение показателей по всем шкалам опросника SF-36. Наиболее выраженное отрицательное влияние на физический и психологический компоненты здоровья оказывают такие факторы, как наличие ФД и ГЭРБ.
В качестве показателей нервно-психического состояния пациентов с СРК учитывались наличие депрессии в период обострения и ремиссии, а также отношение исследуемых к своему заболеванию. Данные показатели определялись только в основной группе, так как они отражают состояние больного человека и у здоровых определяться не должны.
Распределение пациентов по выраженности депрессии в зависимости от формы СРК в период обострения представлено в таблице 13. Таблица 13
При оценке значимости влияния формы СРК с сопутствующими заболеваниями пищевода и желудка на выраженность депрессии было получено значение критерия 2 Пирсона, равное 25,59, что соответствует уровню значимости p 0,01. Различия, прежде всего, обусловлены частотой выраженной формы депрессии, которая наблюдалась только среди пациентов с СРК с сопутствующими заболеваниями пищевода и желудка с запором. Легкая депрессия достоверно чаще встречается у лиц с диареей, а умеренная – только у больных с запором. Создается впечатление, что у большинства больных с запором, особенно при длительном течении, ассоциируется с канцерофобией, и как результат - у больного формируется умеренная депрессия.
Представляет интерес влияние определенных клинических факторов на частоту депрессии. В связи с этим было изучено распределение пациентов по выраженности депрессии в зависимости от наличия ФД, ГЭРБ, а также пола пациентов и длительности СРК в анамнезе. Данные, полученные нами для пациентов с СРК с сопутствующими заболеваниями пищевода и желудка с диареей, представлены в таблице 14. Согласно полученным сведениям, статистически значимое прямое влияние на частоту депрессии у пациентов с диареей оказывает наличие ФД (2 = 3,95; p 0,05). Для остальных из проанализированных факторов статистически значимых различий получено не было (p 0,05).
Еще одним важным клиническим параметром является длительность СРК с сопутствующими заболеваниями пищевода и желудка в анамнезе. Средние значения данного показателя в зависимости от наличия депрессии среди пациентов с СРК с сопутствующими заболеваниями пищевода и желудка с диареей и запором, приведены в таблице 15.
Согласно результатам проведенного сравнения, средняя длительность заболевания в анамнезе пациентов с диареей статистически значимо зависит от депрессии: при ее наличии значение показателя составило 5,9±0,5 лет, при отсутствии – 4,1±0,7 лет (p 0,05). В подгруппе пациентов с запором анамнез заболевания был более 7,3±1,0 лет.
Дальнейший анализ клинического течения СРК выявил психологические особенности личности больного при различных вариантах его течения с сопутствующими заболеваниями пищевода и желудка (таблица 16).
Роль диффузной нейроэндокринной системы кишечника в формировании СРК сопутствующими заболеваниями пищевода и желудка
Таким образом, для обеих подгрупп была получена наглядная картина соответствия большинства клинических факторов, таких как наличие ФД, абдоминальной боли и длительности заболевания у пациентов первой подгруппы, что соответствовало повышению концентрации М-, ВИП- продуцирующих клеток в СОЖ. У пациентов второй подгруппы наличие ФД характеризовалось снижением количества С-клеток в СОЖ. В противоположность сказанному, в случае формирования ГЭРБ в СОЖ отмечалась гипоплазия М-клеток и гиперплазия эндокринных клеток, продуцирующих соматостатин. У пациентов второй подгруппы полученные результаты исследования, касающиеся функциональной морфологии эндокринных клеток желудка, секретирующих мотилин, ВИП и соматостатин, носили однонаправленный характер.
Нами был проведен анализ зависимости показателей качества жизни от количественной характеристики эндокринных клеток СОЖ и СОТК, продуцирующих мотилин, ВИП и соматостатин. Для обработки полученных данных использовался метод множественной линейной регрессии.
При изучении влияния функциональной морфологии нейроэндокринных клеток на показатель PH (физическое здоровье) в подгруппе СРКд с ГЭРБ и СРКд с ФД, нами была получена следующая регрессионная модель: YPH = 68,95 – 6,58 XМОТ(к) + 2,75 XВИП(к) – 0,14 ХСС(к) – 9,56 ХМОТ(ж) + + 2,26 ХВИП(ж) – 1,04 ХСС(ж), (3.3) где YPH – значение физического компонента здоровья у больных СРК с преобладанием диареи, XМОТ(к) – уровень М-клеток в СОТК(мм2), XВИП(к) – количество ВИП -клеток в СОТК (мм2), ХСС(к) – уровень С-клеток в СОТК(мм2), XМОТ(ж) – количество М-клеток в СОЖ (мм2), XВИП(ж) – количество ВИП-клеток в СОЖ (мм2), ХСС(ж) – уровень количества С-клеток в СОЖ (мм2).
Исходя из соответствующих переменных коэффициентов регрессии, следует отметить, что уменьшению значения компонента PH соответствует гиперплазия эндокринных клеток, секретирующих мотилин и ВИП и гипоплазия клеточных элементов с соматостатиноподобной иммунореактивностью, причем как в слизистой оболочке желудка, так и слизистой оболочке кишечника. Полученная линейная регрессионная функция характеризуется
коэффициентом корреляции r = 0,835, что подчеркивает наличие высокой степени связи по шкале Чеддока. Коэффициент детерминации r2 составил 69,7%. Статистическая значимость данной модели находится на уровне p 0,01.
В дальнейшем для пациентов с диареей была построена модель, описывающая их зависимость от количества нейроэндокринных клеток и психологического компонента здоровья (MH). Полученные данные нашли отражение в следующем уравнении:
YМH = 41,74 + 8,62 XМОТ(к) – 4,85 XВИП(к) + 0,17 ХСС(к) – 0,69 ХСС(ж), где YМH – значение психологического компонента здоровья у больных СРК с диареей, XМОТ(к) - число М-клеток в СОТК(мм2), XВИП(к) – количество ВИП-клеток в СОТК (мм2), ХСС(к) – количество С-клеток в СОТК(мм2) ХСС(ж) – число С-клеток в СОЖ (мм2).
При построении данной прогностической функции нами было выявлено отсутствие статистически значимого влияния на психологический компонент здоровья эндокринных клеток, продуцирующих мотилин и ВИП в СОЖ. Согласно полученным значениям коэффициентов регрессии, на психологический компонент здоровья положительное влияние оказывает гиперплазия М-клеток и гипоплазия ВИП-клеток в СОТК, а также повышение числа С-клеток в СОЖ.
Линейная регрессионная функция характеризуется коэффициентом корреляции r = 0,64, что соответствует заметной связи психологического компонента качества жизни с количеством нейроэндокринных клеток, синтезирующих мотилин, ВИП и соматостатин, в СОТК и в СОЖ. Коэффициент детерминации r2 составил 41,0%. Полученные параметры модели соответствуют статистически значимому показателю p 0,01.
Аналогично были построены регрессионные модели влияния изучаемых показателей нейроэндокринной системы на показатели качества жизни у пациентов, страдающих СРКз с ФД и СРКз с ГЭРБ. Ниже представлено уравнение, демонстрирующее зависимость нейроэндокринного статуса и физического компонента здоровья: YPH = 35,19 + 3,40 ХМОТ(ж) – 11,55 ХВИП(ж) + 1,20 ХСС(ж), где YPH – значение физического компонента здоровья у больных СРК с запором, XМОТ(ж)- количество М-клеток в СОЖ (мм2), XВИП(ж) – число ВИП- клеток в СОЖ (мм2), ХСС(ж) –количество С-клеток в СОЖ(мм2).
В соответствии со значениями коэффициентов регрессии, физический компонент здоровья обратно пропорционален числу М- и ВИП- клеток в СОЖ и прямо пропорционален количеству С -клеток в СОЖ. Значение коэффициента корреляции для линейной регрессионной модели составило 0,63, что соответствует заметной связи по шкале Чеддока. Коэффициент детерминации равен 39,8%, а уровень значимости модели соответствует вероятности ошибки p 0,01.
При изучении влияния основных показателей диффузной нейроэндокринной системы на психологический компонент здоровья пациентов с СРКз с ФД и СРКз с ГЭРБ, были получены данные, сведенные в следующую формулу: YМH = 30,71 + 3,51 ХМОТ(к) – 0,41 XСС(к) – 3,28 ХМОТ(ж) + 0,79 ХСС(ж), где YМH – значение психологического компонента здоровья у больных СРК с запором, XМОТ(к) –количество М-клеток в СОТК(мм2), ХСС(к) – концентрация С-клеток, XМОТ(ж) – количество М- клеток в СОЖ (мм2), ХСС(ж) – число С-клеток в СОЖ(мм2).
Значения коэффициентов переменных величин в уравнении свидетельствуют о прямой связи показателя психологического компонента здоровья у пациентов с запором с гиперплазией М-клеток в СОЖ и С-клеток в СОТК, гипоплазией клеток, секретирующих мотилин в СОТК и соматостатин в СОЖ. Данной регрессионной функции соответствует коэффициент корреляции равный 0,55, свидетельствующий о заметной связи, подтверждающейся коэффициентом детерминации r2 = 29,7%. Уровень статистической значимости данной модели находится в пределах общепринятой нормы (p 0,01).
Таким образом, нами было установлено значительное влияние СРК на качество жизни пациентов, причем у наблюдаемого контингента больных отмечалось снижение изучаемых показателей по всем шкалам опросника SF-36. В работе была выявлена высокая степень корреляции между показателями качества жизни и количеством мотилин-, ВИП- и соматостатинпродуцирующих клеток в СОЖ и СОТК. Полученные регрессионные модели отличаются высокими значениями коэффициентов корреляции (от 0,55 до 0,84).
Далее нами была определена взаимосвязь наличия и уровня депрессии с количеством мотилин-, ВИП- и соматостатинпродуцирующих клеток СОЖ и СОТК. Для выявления подобной взаимозависимости статистическая обработка проводилась в два этапа. На первом - при помощи однофакторного дисперсионного анализа сравнивалось содержание каждого показателя диффузной нейроэндокринной системы у пациентов с депрессией. На втором этапе проводилась комплексная оценка влияния функциональной морфологии нейроэндокринных клеток на вероятность возникновения депрессии при помощи метода дискриминантного анализа