Содержание к диссертации
Введение
Глава 1.Обзор литературы.
1.1. Желчнокаменная болезнь .11
1.1.1. Эпидемиологические данные .11
1.1.2.Классификация ЖКБ 12
1.1.3. Этиология 12
1.1.4. Факторы риска формирования холестериновых конкрементов .12
1.1.5. Патогенетические аспекты формирования холестериновых конкрементов .15
1.1.6. Клиническая картина 15
1.1.7.Осложнения
1.1.8. Диагностика .17
1.1.9. Лечение 18
1.2.Постхолецистэктомический синдром .20
1.3. Неалкгольная жировая дистрофия печени .22
1.3.1.Эпидемиология 22
1.3.2.Классификация 24
1.3.3. Группы риска развития НАЖБП 25
1.3.4. Патогенетические механизмы развития НАЖБП .26
1.3.4.1 Генетические аспекты 27
1.3.4.2. Инсулинорезистентность .27
1.3.4.3. Накопление триглицеридов в печени 27
1.3.4.4. Воспаление 29
1.3.4.5. Апоптоз и некроз гепатоцитов .29
1.3.4.6. Фиброгенез 30
1.3.5. Диагностика .31
1.3.5.1.Клиническая картина .31
1.3.5.2. Лабораторная картина 31
1.3.5.3. Визуализирующие метолы в диагностике НАЖБП .33
1.3.5.4. Биопсия печени .34
1.3.6. Дифференциальная диагностика 34
1.3.7.Лечение 34
1.3.8. Сочетание ЖКБ и НАЖБП 35
1.3.9. Влияние ХЭ на течение НАЖБП 36
1.3.9.Влияние ХЭ на течение МС 37
Глава 2. Материалы и методы .38
2.1.Характеристика группы сравнения 38
2.2. Характеристика группы больных с метаболическим синдромом 39
2.3. Характеристика группы лиц женского пола до формирования ЖКБ 40
2.3.1 Характеристика группы без указаний на метаболические расстройства в анамнезе 40
2.3.2. Характеристика группы с отягощенным семейным анамнезом по метаболическим расстройствам 41
2.4. Характеристика групп в постхолецистэктомическом периоде 41
2.4.1. Группа с признаками МС 42
2.4.2. Группа холецистэктомированных пациентов без признаков МС 43
2.4.3. Характеристика групп пациентов с НАЖБП до и после холецистэктомии .45
2.5. Методы иследования 46
Глава 3. Результаты исследований .53
3.1. Результаты изучения особенностей течения желчнокаменной болезни у молодых пациентов с признаками МС 53
3.2. Результаты исследования особенностей формирования ЖКБ у женщин с наследственными метаболическими расстройствами и без таковых .59
3.3. Результаты изучения особенностей течения постхолецистэктомического периода у пациентов с метаболическими расстройствами 62
3.4. Результаты исследования особенностей течения НАЖБП у пациентов с метаболическими расстройствами в постхолецистэктомическим периоде .69
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 73
4.1. Особенности патогенеза ЖКБ у лиц с отягощенным наследственным анамнезом по метаболическим расстройствам. Предикторы развития ЖКБ .73
4.1.1 Отягощенная наследственность по СД-2 и ожирению 73
4.1.2.Гиперандрогения 74
4.1.3. Гипотиреоз .76
4.1.4.Гиперпролактинемия 78
4.1.5.Гиперхолестеринемия 79
4.1.6. Применение эстрогенов, гестагенов и комбинированных препаратов женских половых гормонов 80
4.1.7.Беременность 81
4.1.8. Сочетание периодов инсулинорезистентности 82
4.1. Особенности течения ЖКБ у пациентов с МС до оперативного лечения 83 4.2. Особенности течения постхолецистэктомического периода 85
4.3. Особенности течения НАЖБП до и после холецистэктомии у лиц с метаболическими расстройствами 92
Выводы 95
Практические рекомендации 99
Список литературы
- Эпидемиологические данные
- Группы риска развития НАЖБП
- Характеристика группы без указаний на метаболические расстройства в анамнезе
- Отягощенная наследственность по СД-2 и ожирению
Введение к работе
Актуальность темы
Прогрессирующее повсеместное распространение желчнокаменной болезни (ЖКБ) среди лиц молодого возраста определяет актуальность всестороннего изучения этой проблемы. На сегодняшний день наиболее эффективным методом лечения ЖКБ во всем мире является холецистэктомия (ХЭ). Ежегодно производится более 2,5 млн соответствующих оперативных вмешательств, летальность в результате которых, по данным ВОЗ, составляет более 0,7%, а «качество жизни» в постхолецистэктомическом периоде более чем в 30% случаев не соответствует ожиданиям пациентов (Ильченко А.А., 2003; Быстровская Е.В.,2010).
В экономически развитых странах ЖКБ встречается у 10-15% взрослого
населения. В России частота выявления ЖКБ составляет 6-12% (Ильченко А.А., 2003) . В
исследуемом возрастном промежутке (по определению ВОЗ молодой возраст
рассматривается в диапазоне от 18 до 44 лет), также наблюдается рост частоты
заболеваемости с явным преобладанием лиц женского пола (3:1) (Бокова Т. А., Урсова Н. И., 2011). Учитывая неуклонный рост метаболических расстройств в популяции, особенно среди детей и подростков, следует ожидать дальнейшего увеличения распространенности ЖКБ среди лиц молодого возраста (Дедов И.И., 2003).
Основными причинами развития ЖКБ в этой группе больных признаны
ожирение и беременность. Последняя способствует формированию камней в желчном
пузыре в 2-12,2% случаев, как в период гестации, так и в последующий период
вскармливания. Формирование ЖКБ во время беременности обусловливает развитие
угрозы ее прерывания в 33,3%, рвоту беременных – в 13,2%, гестозов – в 8,03% и других
осложнений в 2,7% случаев (Шибанова Е.И., 2012)
Основными факторами риска развития ЖКБ в общей популяции признаны
ожирение, дислипидемия, быстрое снижение массы тела, метаболический синдром (МС),
сахарный диабет 2го типа, гиподинамия, беременность и т.д. Основным
патогенетическим механизмом развития ЖКБ в настоящее время считается нарушение
коллоидного равновесия желчи (Буеверов А.О., 2015).
Сочетание ЖКБ и метаболических расстройств наблюдается наиболее часто.
Метаболический синдром сегодня рассматривается как сочетание следующих
компонентов: абдоминальное ожирение, гипергликемия, дислипидемия, артериальная
гипертензия. (Ивашкин В.Т., 2000, Лазебник Л.Б., 2002) Степень вовлечения органов
желудочно-кишечного тракта при МС, по данным многочисленных исследований,
коррелирует со степенью инсулинорезистентности (ИР) (Chang Y., 2008)
Применение современных методов диагностики позволило расширить имеющиеся представления о патогенезе ЖКБ в рамках МС. Многочисленные исследования указывают на тесную связь ЖКБ и ИР (Балаболкин М.И., 2005). Выявлено, что формирование ЖКБ начинается сразу, как только регистрируется ИР в ткани печени, а во время процессов нуклеации уровень инсулина выше, чем в обычном состоянии (Chang Y., Sung E., 2008).
Нередко ЖКБ регистрируется в сочетании с неалкогольной жировой болезнью
печени (НАЖБП), независимо от степени имеющихся метаболических нарушений. (De la
Medina A.R., 2008) В нескольких работах подчеркнуто, что воспалительные и
фибротические процессы в печени значительно более выражены при сочетании с ЖКБ (Ивашкин В.Т.,2005).
В литературе «течение заболевания» рассматривается как перечисление фаз и возможных осложнений. Однако ясно, что у некоторых пациентов так и не наступает третья фаза заболевания, а кому-то холецистэктомия (ХЭ) выполняется в молодом возрасте, порой без достаточных оснований. Таким образом, систематизация полученных данных о зависимости течения ЖКБ от наличия сопутствующей патологии, представляются весьма значимыми для персонификации подхода к этой категории пациентов (Буеверов А.О., 2015).
Цель исследования
Изучить особенности естественного течения желчнокаменной болезни у молодых пациентов с наличием и отсутствием метаболических расстройств.
Задачи исследования
-
Изучить особенности естественного течения ЖКБ у молодых пациентов с наличием МС.
-
Определить частоту НАЖБП у пациентов с отсутствием и наличием МС.
-
Уточнить частоту выявления НАЖБП в постхолецистэктомическом периоде.
-
Изучить течение НАЖБП в постхолецистэктомическом периоде.
-
Оценить влияние ХЭ на течение метаболических расстройств у пациентов с ЖКБ.
-
Изучить влияние ХЭ на течение НАЖБП.
Научная новизна
В данной работе представлены результаты первого ретроспективного
аналитического обсервационного исследования, в ходе которого впервые рассмотрены
особенности естественного течения ЖКБ в до- и постхолецистэктомическом периоде у
пациентов с МС и без такового. Впервые определена частота выявления НАЖБП в до- и постхолецистэктомическом периоде, оценено влияние ХЭ на течение НАЖБП и метаболических расстройств.
Теоретическая и практическая значимость работы
Изучение характера течения ЖКБ на фоне МС позволит:
1. Смоделировать проспективную картину течения ЖКБ в зависимости от
метаболического статуса пациента.
2. Выделить дополнительный контингент больных, нуждающихся в раннем скрининге
ЖКБ.
3. Выявить факторы риска прогрессирования метаболических расстройств после ХЭ
4. Продемонстрировать наличие общих патогенетических звеньев НАЖБП и ЖКБ,
НАЖБП/неалкогольного стетогепатита (НАСГ) и состояния после ХЭ.
Личный вклад автора
Научные результаты, обобщенные в диссертационной работе, получены ею
самостоятельно на базе ФГБУ ФНКЦ ФМБА России и кафедры медико-социальной
экспертизы, неотложной и поликлинической терапии Института профессионального
образования ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Министерства
здравоохранения Россий-ской Федерации. Первоначально в исследование включены
около 2,5 тысяч пациентов с ЖКБ, обращавшихся за медицинской помощью в ФНКЦ. В
дальнейшем был отобран 201 пациент, соответствующий критериям отбора. Автор
принимала непосредственное уча-стие в детальном сборе анамнеза и изучении
представленной документации, физикальном обследовании больных, организацией
лабораторно-инструментального дообследования, некоторым пациентам выполнялась
ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюш-ной полости непосредственно
автором.
Внедрение результатов исследования
Результаты работы внедрены в клиническую практику Федерального научно-клинического центра специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий ФМБА России, ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Министерства здравоохранения РФ.
Апробация диссертации
Работа апробирована и рекомендована к защите на научной конференции кафедры
медико-социальной экспертизы, неотложной и поликлинической терапии Институт
профессионального образования ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова
Министерства здравоохранения Российской Федерации 28 декабря 2016 г.
Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на Юбилейной
двадцатой объединенной Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 7 октября
2013 г.), на ХХI Международном конгрессе «Гепатология сегодня» в (Москва, 19 марта
2016 г. На региональном уровне результаты работы представлены в рамках открытого
заседания (14. 04. 2016 г.) и областной тематической конференции Ивановского
областного научного общества терапевтов 28. 09. 2016 года.
Основное содержание диссертационного исследования отражено в 9 научных работах соискателя, в том числе в четырех статьях в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
-
Клиническая картина ЖКБ у молодых пациентов с МС достоверно отличается от других групп длительной персистенцией симптомов диспепсии.
-
Формирование ЖКБ у молодых пациенток сопряжено с эскалацией метаболических расстройств на фоне присоединения состояний, сопровождающихся развитием ИР (сумма периодов ИР у пациентов с МС – 1,75, без МС – 3,0).
-
Регистрация биохимической активности гепатита в постхолецистэктомическом периоде ассоциирована с синдромом избыточного бактериального роста (СИБР) в тонкой кишке (r=0,74; р=0,026) и длительностью постхолецистэктомического периода (r=0,32; р<0,0500), ультразвуковыми признаками холангита (r=0,48; р=0,041) и диареей (r=0,41; р=0,027). Максимальная распространенность НАСГ наблюдается у пациентов с МС после ХЭ (16,5%).
-
У пациентов с МС в постхолецистэктомическом периоде отмечается более раннее выявление фиброза печени относительно естественного течения НАЖБП (средняя длительность постхолецистэктомического периода для F1 – 5,3±1,9, для F2 – 7,3±1,6 года; р=0,32). Фибротические изменения достоверно чаще регистрируются в сочетании с хронической диареей (р=0,034) и клиническими проявлениями постхолецистэктомического синдрома в анамнезе (р=0,044). Выявлена прямая сильная корреляционная связь между степенью тяжести фибротических изменений и длительностью постхолецистэктомического периода (r=0,77; р=0,047).
5. Выполнение ХЭ у молодых пациентов с МС ассоциировано с прогрессией
метаболических расстройств и более ранним истощением инсулярного аппарата поджелудочной железы (средняя длительность постхолецистэктомического периода до возникновения потребности в инсулине – 8,5±5,4лет).
Публикации
По материалам работы опубликовано 8 научных работ, из них 3 в рецензируемых журналах рекомендованных ВАК Минобрнауки России для публикаций материалов диссертационных исследований.
Объем и структура диссертации
Эпидемиологические данные
Образование холестериновых конкрементов в желчном пузыре сопряжено с сочетанием нескольких условий: гиперсатурацией желчи холестерином, снижением концентрации лецитина и желчных кислот, нарушением моторной функции желчного пузыря. Роль каждого из выше перечисленных факторов в настоящий момент обсуждаема. Повышенная концентрация холестерина в желчи обусловлена повышением активности 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А редуктазы или снижением активности холестерин-7-гидроксилазы. Скорость образования микрокристаллов составляет от 3 до 17 суток, и максимально зависима от содержания про- и анти-нуклеантов (гликопротеинов желчи) [53, 70, 71, 118, 125]. При снижении сократительной функции желчного пузыря, вновь образованные микрокристаллы не выводятся в тонкий кишечник. Скорость роста конкрементов варьирует, по данным литературы, от 1 до 5 мм в год [71]. При обсемененности желчи, холестериновые конкременты могут быть колонизированы бактериями. Гидролизирование ферментами бактерий и лейкоцитов соединения билирубина и желчных кислот, приводит к накоплению билирубината кальция и других его солей кальция в конкрементах. Такие конкременты носят названия смешанных [83, 86,125].
Всем вышеперечисленным критериям соответствует состояние метаболического синдрома, основой которого признана инсулинорезистентность (ИР). Предполагается, что формирование билиарных конкрементов начинается одновременно с манифестацией центральной ИР [2, 14, 56, 57, 92, 100, 108, 111]. Отмечено, что процесс нуклеации сопровождается повышением уровня инсулина. По крайней мере, у мужчин наличие ЖКБ соответствует наличию ИР, даже при отсутствии СД 2-го типа или ожирения [56]. Определяющими наследственными факторами, у молодых пациентов с ЖКБ и метаболическими расстройствами являются ожирение и сахарный диабет 2-го типа у родственников первой степени родства [2, 14, 21, 22, 53].
Пациенты с метаболическими расстройствами в семейном анамнезе отличаются наличием периферической инсулинорезистентности и, соответственно, более высокой концентрацией инсулина относительно общей популяции, задолго до манифестации метаболических расстройств [2, 4, 5, 14, 18]. Согласно литературным данным, при присоединении состояний физиологической или патологической ИР в этой группе пациентов наблюдаются еще более высокие показатели концентрации инсулина, глюкозы, индекса НОМА относительно здоровых лиц [2, 14, 42, 18].
На современном этапе изучения проблемы известен целый ряд физиологических и патологических состояний, сопровождающихся развитием ИР. Эндокринная ИР представлена «гипоталамическим синдромом», гипо- и гипертиреозом, гиперпролактинемией, различным по этиологии ожирением, овариальной и смешанной гиперандрогенией. Не эндокринная ИР наблюдается при тяжелом инфекционном процессе, эссенциальной гипертензии, циррозе печени, ревматоидном артрите, травме, ожоге, сепсисе, хирургическом вмешательстве. Физиологическая ИР зарегистрирована во время пубертатного периода, беременности, во время ночного сна и в старческом возрасте. Изменение уровня инсулина и ИР можно наблюдать при приеме некоторых лекарственных препаратов, при соблюдении богатой жирами диеты, выраженном недостатке питания [2, 4, 5, 14]. 1.1.6. Клиническая картина Различают три варианта течения заболевания - без клинических проявлений, интермитирующее и постоянно прогрессирующее. На момент формирования «физико-химической» стадии, клинические проявления обычно отсутствуют. Движение конкрементов, воспаление травмированной ими слизистой желчного пузыря (ЖП) приводит к развитию клиники билиарной боли. Фиксация конкрементов в шейке желчного пузыря, возникновение рефлекторного спазма сфинктерного аппарата желчевыводящих путей обуславливает развертывание клиники билиарной колики. Билиарная колика -симптомокомплекс, характеризующийся внезапно возникшей острой болью в правом подреберье и/или эпигастральной области, с возможной иррадиацией в правую ключицу, руку и в межлопаточное пространство [13, 21, 25, 26, 41].
При прогрессировании симптоматики отмечается возникновение в межприступный болей в правом подреберье, учащение приступов билиарных колик. Осложнения ЖКБ, сопровождающиеся обтурацией билиарной системы на уровне шейки желчного пузыря или тотальной блокадой холедоха ниже впадения пузырного протока сопровождаются развитием симптома Курвуазье. Билиодинамически значимая обтурация билиарных протоков сопровождается развитием желтухи. Воспатительные процессы в области желчного пузыря сопровождаются положительными симптомами Ортнера, Мерфи, Перкарского, лихорадкой, соответствующими изменениями, в общем и биохимическом анализе крови. Клиническая картина рака желчного пузыря представлена болью, желтухой, похуданием, слабостью, тошнотой, рвотой, повышением температуры [13, 21, 25, 26, 41].
Группы риска развития НАЖБП
В группу вошли 49 женщин в возрасте до 44 лет страдающих ЖКБ, подтвержденной в промежутке от 18 до 45 лет. Дополнительными критериями включения в выборку стало наличие отягощенного анамнеза по СД-2 и ожирению среди родственников первой степени родства. Дополнительными, относительно иных групп, критериями исключения стали: – заболевания крови (сопровождающиеся гемолизом), доброкачественные гипербилирубинемии – клинические, лабораторные и инструментальные признаки хронического холецистита или функционального расстройства желчного пузыря – грубая деформация желчного пузыря
Средний возраст в группе составил 33,4 года. Группа характеризовалась следующими метаболическими расстройствами, сопровождающимися развитием ИР. Гиперинсулинемия (ГИ) до 27 – 29,2МЕ/мл наблюдалась у пациенток с выраженным ожирением на фоне значительно сниженной функции щитовидной железы – 3 человека (13,6%). Абсолютная инсулинорезистентность (ИР) наблюдалась у 22 женщин (44,9%). Среднее значение индекса НОМА в группе составило – 3,0±1,3. Более подробно данные группы представлены в таблице 2. 2.3.2 Характеристика группы без указаний на метаболические расстройства в анамнезе В группу вошла 21 пациентка. Средний возраст в группе составил 35,2 года. При изучении метаболического статуса, выявлено повышение уровня инсулина в двух случаях – 10%. Средний уровень инсулина составил 10,3 мкЕд\мл. Абсолютная ИР выявлена в 10 случаях (46,7%). Среднее значение индекса НОМА в группе составило – 2,7±1,8. Наиболее наглядно особенности выделенных групп показаны в таблице № 2.
Анализируемые показатели (средние значения) С отягощенным анамнезом Безотягощенногоанамнеза Р Возраст, годы 33,4±7,07 35,2±0,08 0,168 ИМТ, кг/м2 31,40±5,2 27,5±4,3 0, 30 Глюкоза, ммоль/л (HbA1c, %) 5,19± 0,8(5,8) 4,9±0,7 (5,2) 0,19 Инсулин, мкЕд/мл 12,75±3,1 10,3±2,7 0,33 Индекс НОМА 3,0±1,9 2,7±1,5 0,13 Холестерин, мкмоль/л 5,57±0,9 5,5 ±0,87 0,78 ) достоверные различия между группами 2.4. Характеристика групп в постхолецистэктомическом периоде Критерии отбора и исключения в основную группу и группу сравнения прежние.
При формировании выборки пациентов выявлено преобладание лиц старшего возраста (средний возраст 48,9±7,2 лет). Группа отличалась высокой частотой выявления нарушений углеводного обмена. Так, повышение уровня инсулина выше референтных значений (19 – 27 мкМЕ/мл) наблюдалось у 7 респондентов (8,9 % случаев). Наиболее высокие цифры выявлены у пациентов в возрасте от 44 до 52 лет, страдающих сахарным диабетом 2-го типа (СД-2), получающих пероральную сахароснижающую терапию препаратами с инсулинорелизинговыми свойствами. Среди пациентов, страдающих СД-2 и не получающих инсулинорелизинговую терапию, средняя концентрация инсулина в плазме крови составила 9,4±2,6 мкМЕ\мл. Диапазон показателей гликемии составил от 4,1 до 11,5 ммоль/л, во второй группе: 4,2 – 6,0 ммоль/л.
Нарушения углеводного обмена были представлены следующими вариантами. СД-2 выявлен у 31 респондента (37,9% случаев), из них диабет был зарегистрирован до верификации ЖКБ у 7 пациентов (8,8%). Нарушение толерантности к глюкозе диагностировано у 2 больных (2,5%), транзиторная гипергликемия – у 7 пациентов (8,86%), гипергликемия натощак – у 5 (9.8%). Анализ индекса НОМА выявил максимальное его значение у лиц с СД-2 – 5,5 (лица, получающие препараты с инсулинрелизинговыми свойствами не учитывались). Наиболее полно характеристика группы дана на рисунке 5 и в таблице 3.
Группа представлена 30 пациентами (27 женщин и 3 мужчины), средний возраст составил 42±5,2 года. В группе зарегистрированы 2 случая транзиторной гипергликемии (2,5%) у пациентов с клиническими проявлениями ПХЭС в виде билиарной колики. В этих случаях гипергликемия регрессировала на фоне терапии спазмолитиками и антибактериальными препаратами. В группе зарегистрировано единичное значение НОМА-индекса 3,6 у пациентки с повышением уровня инсулина до 15 мкМЕ\мл на фоне билиарной колики.
Показатели (средние значения) МС (n=51) Без проявлений МС (n=30) Р Возраст, годы 48,9±7,2 42,0±7,0 0,005 Масса тела, кг 92,7 ±11,4 62,7±6,7 0,054 Рост, см 165,0±5,6 166,8±5,9 0,17 имт 34,6 ±2,5 24,9±2,2 0,05 Возраст манифестации 37, 6 ±7,07 33,5±7,0 0,02 Глюкоза, ммоль/л 6,1 ±0,23 5,4±0,17 0,04 Инсулин, мкЕд\мл 11,9 ±3,1 7,0±2,0 0,0003 Индекс НОМА 3,4 ±1,8 1,8±0,9 0,003 Холестерин, мкмоль/л 5,5±0,83 6,2±0,43 0,41 Примечание: различия достоверны по сравнению с аналогичными показателями группы сравнения 2.5. Характеристика групп пациентов с НАЖБП до и после холецистэктомии Критерии включения и исключения при формировании групп – прежние. Группы сформированы на основе ранее описанной выборки. Дополнительные критерии включения в исследование – наличие УЗ признаков жирового перерождения печени при сонографии. В исследование включены 93 пациента в возрасте от 18 – 44лет, страдающие ЖКБ или перенесшие холецистэктомию в этот возрастной промежуток. Проанализированы данные анамнеза, проведено клиническое обследование, изучены лабораторные показатели сыворотки крови, отражающие активность воспалительного процесса и функциональное состояние печени, состояние углеводного и жирового обмена. Инструментальные методы включали ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости, эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС), водородный дыхательный тест, изотопную холесцинтиграфию. По показаниям выполнялась пункционная биопсия печени – 30 пациентам, под контролем сонографии и последующей гистологической оценкой.
Характеристика группы без указаний на метаболические расстройства в анамнезе
При изучении лабораторных данных повышение уровня холестерина зарегистрировано с достоверно большей частотой (р=0,045) у пациентов с метаболическими нарушениями: группа 1 – 58% (46 человек), группа 2 – 12,5% (13 человек). Нарушение липидного обмена, в группе без метаболических расстройств, обусловлено отягощенным семейным анамнезом. Семейная гиперхолестеринемия выявлена в 5, гипертриглицеридемия – в 8 случаях. Повышение уровня инсулина достоверно чаще выявлено в основной группе – у 70% (55 респондентов), тогда как в группе 2 отмечено не было (р=0,003). ИР выявлена в 100% случаев наблюдения в группе 1, что являлось критерием отбора. При анализе углеводного обмена в основной группе выявлены наибольшие значения уровня инсулина у пациентов с физико-химической стадией и при безболевом течении ЖКБ (уровень инсулина выше референтных значений). В основной группе среднее значение НОМА-индекса составило 4,6 (3,2 – 9,1). В группе 2 у всех пациентов значения НОМА-IR были в пределах нормы. Таким образом, по данным инструментальных методов исследования, выявлено преобладание в основной группе дуоденогастрального рефлюкса, синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке, картины стеатоза печени и поджелудочной железы при сонографии, гипомоторной дисфункции желчного пузыря.
Особенностью клинического течения ЖКБ у пациентов с МС является более позднее выявление заболевания, текущего без характерной классической манифестации, и превалирование симптомов диспепсии (отрыжка, вздутие живота, диарея).
По результатам сбора анамнестических данных, выявлено достоверно большее число указаний на метаболические расстройства в семейном анамнезе (ожирение) у пациентов с метаболическими расстройствами и ЖКБ.
Проанализированы группы пациентов, сформированные на основании наличия (группа 1) или отсутствия отягощенного семейного анамнеза по метаболическим расстройствам. В результате исследования анамнеза жизни у пациенток обеих групп выявлены перенесенные /переносимые заболевания, сопровождающиеся развитием инсулинорезистентности. Наиболее наглядно анализ данных представлен в таблице №5. Таблица 5. Спектр и частота распространения периодов ИР в группах
АнализируемыепоказателиФактически,(%) Группа 1 Группа 2 Р Гипотиреоз 8(31,4) 10(50) 0,023 Гиперандрогения 2(8,12) 8(33,0) 0,007 Гиперпролактинемия 2(9,09) 3(15) 0,04 Суммарно дизгормональный гинекологический статус 5(20,8) 8(40,0) 0,005 Отягощеннаянаследственность по ЖКБ 20(72) 4(18) 0,0059 Сумма состояний ИР 1,75 3,1 0,004 ) достоверные различия между группами ) показатель «суммарно дизгормональный гинекологический статус» включает пациенток с синдромом поликистозных яичников СПКЯ и недостаточностью лютеиновой фазы менструального цикла. Явления гипотиреоза зарегистрированы во 2й группе на фоне аутоиммунного тиреоидита у 4х пациенток (22%), на фоне гемиструмэктомии по поводу узлового зоба в одном случае (группа 1- 4,7%) и гипотиреоза на фоне ожирения (группа 1 – 3(10,7%)). Единственный случай развития гипотиреоза наблюдался на фоне микроаденомы гипофиза (группа 2). Среди пациенток с наследственными метаболическими расстройствами зарегистрированы, преимущественно, субклинические формы, в группе сравнения – массивные поражения щитовидной железы с развитием манифестного гипотиреоза. Гиперандрогения представлена первичным синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), СПКЯ в рамках гипоталамо-гипофизарной дисфункции, в рамках первичного гипотиреоза. Недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла зарегистрирована у лиц с гиперандрогенией и гипотиреозом среди пациенток 1й группы. Выявлено преобладание частоты развития ЖКБ у пациенток с отягощенной по ожирению и сахарному диабету наследственностью. Сценарии сочетания различных периодов ИР у молодых женщин до формирования ЖКБ, представлены разнообразными вариантами и не могут быть систематизированы. Однако подсчет количества сопровождающихся ИР состояний показал достоверное преобладание последних у пациентов группы сравнения.
Так, для пациенток группы 1 (СД-2 и ожирение в семейном анамнезе), достаточно в среднем более одного сопровождающегося ИР состояния, для развития ЖКБ (алиментарное ожирение + беременность, субклинический гипотиреоз + гиперпролактинемия). Однако у 15 пациенток (30,6%, 11 из которых СД-2, среди родственников первого порядка) ЖКБ развилась на фоне присоединения одной дополнительной, эскалирующей ИР ситуации (пубертат, беременность, ожирение). В 30 случаях (61,2% человек), на фоне усугубления ИР, при присоединении второго состояния, сопровождающегося ее развитием.
При анализе историй болезни пациенток группы сравнения, выявлено сочетание как минимум трех состояний ИР при формировании ЖКБ. Например: субклинический гипотиреоз + ожирение + беременность, АИТ (гипотиреоз) + гиперпролактинемия + беременность, СПКЯ без ожирения + назначение оральных контрацептивов + беременность.
В результате статистической обработки, определены ранги значимости предикторов развития ЖКБ для лиц женского пола, наиболее детально отраженные в таблице 6. Таблица 6. Ранги значимости периодов ИР при формировании ЖКБ
Отягощенная наследственность по СД-2 и ожирению
Нарушения липидного обмена наиболее выраженными оказались в группе сравнения, что может быть обусловлено высокой частотой семейной гиперхолестеринемии у пациентов без метаболических более нарушений как причины развития ЖКБ [43, 79]. Выявление гипергликемии у лиц основной группы наблюдалось при верифицированном СД-2, что обусловлено относительной инсулиновой недостаточностью и выраженной центральной и периферической инсулинорезистентностью. Гипергликемия на фоне клинических проявлений ПХЭС может объясняться как следствием резистентности к инсулину, так и вторичным (панкреатогенным) диабетом, хотя доказательств существования последнего недостаточно. Кроме того, регистрацию транзиторной гипергликемии можно объяснить присутствием дополнительной микрофлоры в панкреатодуоденобилиарной зоне, запускающей неспецифическую реакцию на инфекционный процесс [3, 4].
Нарушения углеводного обмена, выявленные у лиц основной группы, соответствуют критериям отбора, однако манифестация диабета у лиц 1й группы отмечается раньше, что, вероятно, обусловлено повреждающим воздействием приходящей протоковой гипертензии, и дополнительной стимуляцией синтеза инсулина на фоне прогрессирующей инсулинорезистентности. Необходимость в инсулинрелизинговой терапии также вызвана более быстрой истощаемостью поджелудочной железы у пациентов после ХЭ [3, 4, 30, 40].
Выявленная биохимическая активность «печеночных» ферментов зарегистрирована преимущественно у пациентов основной группы со статистической достоверностью. Этот факт, вероятно, обусловлен прогрессирующей жировой дистрофией гепатоцитов на фоне метаболических нарушений, с последующей их гибелью вследствие воспаления. Рассматривается также воздействие дополнительной токсигенной стимуляции из дистальных и проксимальных отделов тонкой кишки [112, 166]. Вероятно, именно текущий без каких либо клинических проявлений стеатогепатит, у пациентов с МС обеспечивает дальнейшее прогрессирование инсулинорезистентности [3, 4]. Анализ данных эндоскопического исследования пациентов обеих групп не выявил достоверных статистических различий, что, по всей видимости, обусловлено схожими патогенетическими механизмами дуоденогастрального рефлюкса и дуоденита на фоне ПХЭС. Среди причин рефлюкса можно выделить снижение тонуса пилорического сфинктера и повышенное давление в двенадцатиперстной кишке. Механизмы нарушения координации гастродуоденального перехода определяются сложным взаимодействием механизмов центральной и периферической нервной системы и интестинальными нейропептидами [16, 126, 153]. Одним из основных механизмов регулирования тонуса пилорического сфинктера после ХЭ может быть снижение концентрации холецистокинина. Так, после удаления желчного пузыря, эпителий которого принимает участие в синтезе холецистокинина, наблюдается резкое снижение его концентрации, что определяет снижение тонуса пилорического сфинктера и спастическое состояние СО. Концентрация холецистокинина в последующем, вероятно, определяется индивидуальными особенностями организма и степенью поражения других гормонпродуцирующих сегментов ЖКТ (I-клетки двенадцатиперстной кишки, проксимальных отделов тонкой кишки, поджелудочной железы.). Высокий уровень инсулина у пациентов с МС приводит к искажению эффектов холецистокинина и дополнительному снижению тонуса как пилорического сфинктера, так, вероятно, и сфинктерного аппарата билиарного тракта [16, 25. 26].
Эндоскопические признаки дуоденита определяются как пептическим компонентом, так и наличием условно-патогенной флоры в просвете кишки. Эти же патогенетические факторы инициируют нарушение моторики и повышение внутриполостного давления в двенадцатиперстной кишке. Одинаковая частота выявления папиллита в обеих группах может быть обусловлена инфекционным фактором, а также отхождением микролитов желчи и панкреатического сока []. Однако имеются данные и об отсутствии влияния миграции микролитов билиарного тракта на тонус СО и состояние большого дуоденального соска в целом [16, 21, 25]. Статистически значимое преобладание частоты выявления СИБР в тонкой кишке у пациентов с МС определяется гипомоторной дисфункцией тощей кишки [], которая служит оптимальным резервуаром для размножения бактерий. Возможно, что стимуляция рецепторов глюкозозависимого инсулиноподобного пептида (ГИП) К-клеток тонкой кишки продуктами жизнедеятельности микрофлоры, простыми углеводами и жирными кислотами длительно пребывающего в просвете химуса, приводит к постоянному избыточному синтезу ГИП. Известно, что ГИП обладает инсулинрелизинговым эффектом за счет воздействия на инсулинпродуцирующие клетки поджелудочной железы, а так же способствует накоплению энергии в организме за счет активации транспортера глюкозы GLUT-4 и липопротеинлипазы жировых клеток. При избыточной его концентрации отмечается развитие ГИП-резистентности на периферии, что определяет его патогенетическую роль в формировании МС и СД-2 [114? 137, 143].
Анализ ультразвуковой картины продемонстрировал статистически достоверные различия между группами в отношении частоты выявления жировой инфильтрации печени и поджелудочной железы. Жировая инфильтрация печени в настоящее время рассматривается как компонент метаболического синдрома и как вариант неспецифической реакции печени на различные, включая инфекционные, процессы. Патогенез ультразвуковых изменений поджелудочной железы требует дальнейшего изучения, однако имеются основания рассматривать этот феномен в качестве компонента МС, либо как проявление хронического панкреатита [40, 116].