Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Функциональные нарушения сердечно-сосудистой системы при циррозе печени 11
1.2. Цирротическая кардиомиопатия (ЦКМ) .13
1.2.1. Патогенез ЦКМ 13
1.2.2. Клинические проявления ЦКМ 15
1.2.2.1. Систолическая дисфункция 15
1.2.2.2. Диастолическая дисфункция 16
1.2.2.3. Электрофизиологические изменения 17
1.2.2.4. Структурно-морфологические изменения .17
1.2.3. Диагностика ЦКМ. Мозговой натрийуретический пептид .18
1.3. Синдром избыточного бактериального роста (СИБР) у больных ЦП 20
1.4. Инфекция Clostridium difficile (C. difficile) у больных с циррозом печени 25
1.5. Недостаточность надпочечников при циррозе печени 27
Глава 2. Материалы и методы исследования .31
Глава 3. Результаты исследования (1) 43
3.1. Эхокардиографические характеристики у пациентов с циррозом печени класса В и С по Child-Pugh 45
3.2. Уровень N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида у пациентов с циррозом печени классов В и С по Child-Pugh 49
3.3. Взаимосвязь между уровнем артериального давления, лабораторными показателями и данными электрокардиографии и эхокардиографии у пациентов с циррозом печени класса B и C по Child-Pugh .59
Глава 4. Результаты исследования (2) 74
4.1. Синдром избыточного бактериального роста и инфекция C. difficile у пациентов с циррозом печени классов В и С по Child-Pugh 74
4.2. Уровень кортизола в слюне у пациентов с циррозом печени классов В и С по Child-Pugh 98
4.3. Клинические наблюдения 104
Глава 5. Обсуждение результатов 111
Выводы 132
Практические рекомендации 134
Список сокращений 135
Список литературы 137
- Синдром избыточного бактериального роста (СИБР) у больных ЦП
- Уровень N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида у пациентов с циррозом печени классов В и С по Child-Pugh
- Синдром избыточного бактериального роста и инфекция C. difficile у пациентов с циррозом печени классов В и С по Child-Pugh
- Клинические наблюдения
Синдром избыточного бактериального роста (СИБР) у больных ЦП
Синдром избыточного бактериального роста (СИБР) - патологическое состояние, в основе которого лежит повышенная контаминация проксимальных отделов тонкой кишки (более 105 КОЕ/мл аспирата) условно-патогенной микрофлорой, поступающей из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (или дыхательных путей) или вследствие ретроградной транслокации условно-патогенных представителей микробиоты толстой кишки.
Говоря о бактериях, которые обычно заселяют желудочно-кишечный тракт, следует указать, что только некоторые из них участвуют в транслокации. Самые частые бактерии – E. coli, Proteus spp., K. pneumonia и другие энтеробактерии, Pseudomonas aeruginosa, энтерококки, стрептококки и стафилококки, то есть организмы, вызывающие инфекции у иммунокомпроментированных людей. Необходимая естественная транслокация микроорганизмов из начальных участков пищеварительного тракта осуществляется с участием механизмов защиты: антеградная перистальтика, препятствующая адгезии проникших с пищей микроорганизмов; агрессивное действие желудочного сока, желчи и ферментов поджелудочной железы; защитные свойства слизи; герметичность илеоцекального клапана; местные факторы иммунной защиты, в частности секреторный иммуноглобулин А. При выраженном нарушении защитных механизмов может возникать избыточная контаминация тонкой кишки грамположительными бактериями из верхних дыхательных путей, ротоглотки или за счет транслокации грамотрицательной фекальной флоры. Также ведущей причиной возникновения СИБР считается ахлоргидрия любой этиологии [1]. По данным зарубежных исследований СИБР в тонкой кишке в 30–50% случаев связан с длительным применением ингибиторов протонной помпы, снижающих секрецию соляной кислоты [75, 82].
Диагностировать СИБР в тонкой кишке можно с помощью посева микрофлоры при аспирации содержимого тонкой кишки на питательную среду. Критерием диагноза СИБР, по мнению различных авторов, является рост 103— 106 КОЕ/мл. Однако избыточный бактериальный рост может затрагивать наиболее дистальные участки тонкой кишки, находящиеся вне пределов досягаемости инструментария. В настоящее время широко используют неинвазивные методы диагностики СИБР – водородные дыхательные тесты с субстратом, который метаболизируется микрофлорой кишки с выделением водорода, например, лактулозой. Использование водородного дыхательного теста с лактулозой имеет ряд преимуществ перед другими субстратами [14]: неограниченный доступ к бактериям всех отделов пищеварительного тракта (в отличие от глюкозы, которая позволяет оценить избыточный рост только в проксимальных отделах тонкой кишки); высокая корреляция между скоростью продукции водорода в пищеварительном тракте и скоростью выделения водорода легкими; четкое разграничение метаболической активности бактерий и хозяина.
Симптомы СИБР (метеоризм, вздутие живота, абдоминальная боль или дискомфорт, диарея, утомляемость, слабость, похудание) не характеризуются специфичностью, они отражают степень распространенности воспаления слизистой оболочки кишки, «наслаиваются» на проявления основного заболевания, являющегося причиной развития СИБР. Более тяжелые симптомы, включая мальабсорбцию, дефицит нутриентов и расстройство метаболизма костной ткани, указывают на осложнения СИБР.
ЦП – это одно из состояний, сопровождающихся синдромом избыточного бактериального роста в тонкой кишке. Основные причины могут быть обобщены в виде сниженного кишечного пассажа, нарушения секреции желчи, гипохлоргидрии, отклонений в продукции иммуноглобулина A и мальнутриции. В большинстве исследований указывается, что СИБР выявляется у 49-69% больных ЦП [5, 41, 100], а также в несколько раз чаще встречается у больных класса B/C по шкале Child-Pugh. Согласно работе группы индийских исследователей, существует взаимосвязь между избыточным бактериальным ростом и степенью тяжести поражения печени, определяемой по шкале Child-Pugh [100]. В то же время выявлено, что наличие асцита и уровень общего билирубина более 2 г/дл повышают риск возникновения избыточной обсемененности кишечника до 82% (диаграмма 1). Кроме того авторы не получили достоверной зависимости избыточного роста от уровня давления в портальной системе и от этиологии заболевания печени.
Важным фактором, предрасполагающим к развитию избыточного бактериального роста при ЦП, является снижение моторики тонкой кишки, которое особенно выражено у пациентов с более тяжелой степенью печеночной недостаточности и является обратимым в случаях успешной трансплантации печени [88]. Патогенез гипомоторной дискинезии тонкой кишки складывается из многих факторов: повышение адренэргической активности, усиление продукции оксида азота, а также структурные изменения кишечной стенки в связи с оксидативным стрессом и портальной гипертензией, преимущественно из-за развития коллатералей [105]. По результатам анализа экспериментальных исследований, проведенных на животных, можно предположить, что развитие избыточного бактериального роста может, в свою очередь, усугублять снижение моторной активности кишечника, создавая, тем самым, порочный круг [110].
В экспериментах на животных с ЦП было показано, что мероприятия, направленные на улучшение моторики кишечника, такие как назначение пропранолола или цизаприда, уменьшают избыточный рост бактерий и бактериальную транслокацию [101, 134]. Клинических испытаний, оценивающих роль препаратов, регулирующих моторную функцию кишечника, пока еще очень мало. Имеются немногочисленные исследования с применением цизаприда, где были получены результаты о его влиянии на бактериальный рост с тенденцией к уменьшению частоты бактериальных инфекций у больных ЦП, получающих прокинетик либо этот препарат в комбинации с антибиотиком [101, 111].
Функциональные и структурные повреждения кишечной стенки у пациентов с циррозом и другими заболеваниями печени могут предрасполагать к увеличению проницаемости стенки кишечника для макромолекул и бактерий. Хотя в исследованиях на животных такая связь прослеживалась, в клинических исследованиях оказалось все неоднозначно. Так, например, исследователи определили повышение проницаемости кишечной стенки у 45 % пациентов с ЦП по сравнению с 4% здоровых добровольцев (P 0,00001) [113]. Они же выявили достоверную корреляцию между частотой измененной проницаемости кишечной стенки и тяжестью поражения печени по шкале Child-Pugh (75% среди пациентов с циррозом класса С против 39% среди пациентов с циррозом класса В и 22% -класса А). Кроме того, проницаемость стенки кишечника в данном исследовании была изменена у 60% пациентов с асцитом, у 31% без асцита, а также у всех пациентов со спонтанным бактериальным перитонитом в анамнезе. Однако не все авторы считают данный фактор ведущим в развитии бактериальных инфекций у больных ЦП [68, 136].
В исследовании Жарковой М.С. у больных ЦП с синдромом избыточного бактериального роста чаще развиваются такие гемодинамические нарушения, как артериальная гипотония, тахикардия [5], что соответствует гипердинамическому типу кровообращения, описанному в литературе [72]. В развитии этого осложнения большая роль принадлежит выработке различных вазодилатирующих веществ в результате пассажа микроорганизмов в асцитическую жидкость (АЖ). Однако в этом же исследовании показано, что гемодинамические нарушения у больных ЦП начинаются задолго до инфицирования АЖ.
Уровень N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида у пациентов с циррозом печени классов В и С по Child-Pugh
Уровень N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) был измерен у 47 пациентов с ЦП классов В и С по Child-Pugh, включенных в исследование. Медиана (МКИ) уровня NT-proBNP у пациентов с ЦП классов В и С по Child-Pugh составила - 16,9 (7,5-36,7) пмоль/л. Повышение уровня NT-pro-BNP 14,75 пмоль/л было зарегистрировано у 26 (55,3%) пациентов: у 14 (53,8%) пациентов с ЦП класса В по Child-Pugh и 12 (46,2%) пациентов с ЦП класса С по Child-Pugh (р=0,399; точный критерий Фишера).
При сопоставлении уровней NT-proBNP у пациентов с ЦП класса В (п=27) и класса С (n=20) по Child-Pugh, статистически значимые различия в величине этого показателя выявлены не были (р=0,739; U-критерий Манна-Уитни).
Уровень NT-proBNP достоверно не коррелировал с количеством баллов по шкале MELD (коэффициент ранговой корреляции Спирмена (р) =0,224, р=0,317), MELD-Na (р=0,303, р=0,170) или индексу Maddrey (р=-0,638, р=0,173).
При сопоставлении уровней NT-proBNP в зависимости от наличия, степени асцита и назначения диуретической терапии, были получены следующие результаты. У пациентов с асцитом уровень NT-proBNP был выше (32,53 [12,95-64,4] пмоль/л), чем у пациентов без асцита (9,75 [9,18-15,13] пмоль/л); различия были близкими к установленному в исследовании уровню статистической значимости (р 0,05), р=0,069 (критерий Манна-Уитни). При этом, наиболее высокие уровни NT-proBNP были зарегистрированы у пациентов с асцитом I степени по классификации IAC (45,95 [13,3-65,93] пмоль/л, р=0,092, критерий Краскела-Уоллеса). Уровень NT-proBNP не зависел от приема пациентами спиронолактона (р=0,182), фуросемида (р=0,349) или торасемида (р=0,713, все сравнения выполнены с применением U-критерия Манна-Уитни).
Наряду с асцитом, значимое влияние на уровень NT-proBNP у пациентов, включенных в настоящее исследование, оказывала госпитализация в стационар в течение предшествующих 6 месяцев до включения в исследование. Уровень этого маркера у пациентов, госпитализированных в течение 6 месяцев, составлял 36,8 (21,0-72,7) пмоль/л и достоверно превышал таковой у пациентов без указания на госпитализацию в анамнезе (9,8 (9,0-31,27) пмоль/л; р=0,023).
Уровень NT-proBNP и величина артериального давления При проведении корреляционного анализа было установлено, что между уровнем NT-proBNP и величиной среднего артериального давления у пациентов с ЦП классов В и С по Child-Pugh существует статистически значимая слабая отрицательная корреляционная связь (коэффициент ранговой корреляции Спирмена (р) =-0,432, р=0,045; диаграмма 4). Между тем, величина систолического артериального давления достоверно не коррелировала с уровнем NT-proBNP у пациентов, включенных в исследование (р=-0,356, р=0,103), а между величиной диастолического артериального давления и уровнем NT-proBNP была выявлена слабая отрицательная корреляционная связь со значением р, приближающимся к уровню статистической значимости (р=-0,409, р=0,059).
В результате сопоставления уровней NT-proBNP у пациентов с ЦП классов B и C по Child-Pugh с нормальным и сниженным средним артериальным давлением было установлено, что уровень этого маркера у пациентов с ЦП со сниженным средним артериальным давлением (медиана=46 пмоль/л, МКИ: 36,73-114,3 пмоль/л) статистически значимо превышает таковой у пациентов с нормальным средним артериальным давлением (медиана=16,9 пмоль/л, МКИ: 9,35-32,54 пмоль/л; р=0,024 U-критерий Манна-Уитни, диаграмма 5).
Уровень NT-proBNP и лабораторные показатели Согласно результатам корреляционного анализа, между уровнем NT-proBNP и следующими лабораторными показателями у пациентов с ЦП классов В и С по Child-Pugh были выявлены статистически значимые положительные корреляционные связи: количество лейкоцитов (коэффициент ранговой корреляции Спирмена (р) =0,586, р=0,004), тромбоцитов (р=0,673, р=0,001), СОЭ (р=0,544, р=0,009), уровень ЩФ (р=0,542, р=0,009), Г-ГТ (р=0,429, р=0,046), выраженность гематурии (р=0,431, р=0,045; диаграмма 6). В то же время, между количеством эритроцитов (р=-0,564, р=0,006), уровнем гемоглобина (р=-0,514, р=0,014) в клиническом анализе крови, уровнем сывороточного железа (р=-0,424, р=0,049) и уровнем NT-proBNP были установлены достоверные отрицательные корреляционные связи (диаграмма 7).
Уровень NT-proBNP и данные электрокардиографии и эхокардиографии При проведении корреляционного анализа было установлено, что между уровнем NT-proBNP, длительностью интервала PQ и шириной комплекса QRS существуют статистически значимые отрицательные средняя и слабая корреляционные связи (коэффициент ранговой корреляции Спирмена (р) =-0,586, р=0,004 и р=-0,456, р=0,033 соответственно). Длительность интервала QT достоверно не коррелировала с уровнем NT-proBNP (р=-0,148, р=0,511), как и длительность интервала QTc (р=0,191, р=0,198). Уровень NT-proBNP не зависел от варианта ритма (синусовый или несинусовый ритм, в частности трепетание предсердий или предсердный ритм) (р=0,751, критерий Краскела-Уоллеса), положения ЭОС (р=0,532, критерий Краскела-Уоллеса) или наличия изменений миокарда (р=0,201, критерий Краскела-Уоллеса) по данным ЭКГ.
Среди параметров, измеряемых при стандартном трансторакальном ЭХО-КГ исследовании, размеры левого предсердия (р=0,397, р=0,006 и р=0,367, р=0,011), правого предсердия (р=0,403, р=0,005 и р=0,433, р=0,002), правого желудочка (р=0,603, р 0,001), конечно-диастолический размер левого желудочка (р=0,512, р 0,001), конечно-систолический размер левого желудочка (р=0,603, р 0,001) и конечно-диастолический объем левого желудочка (р=0,492, р 0,001) статистически значимо коррелировали с уровнем NT-proBNP у пациентов с ЦП классов В и С по Child-Pugh, включенных в исследование.
При более подробном исследовании взаимосвязи между указанными выше параметрами ЭХО-КГ и уровнем NT-proBNP были выявлены следующие закономерности. Медиана уровня NT-proBNP у пациентов с ЦП классов В и С по Child-Pugh, у которых при ЭХО-КГ была выявлена дилатация правого предсердия, статистически значимо превышала медиану уровня NT-proBNP у пациентов с ЦП, у которых размеры правого предсердия по данным ЭХО-КГ находились в пределах нормальных значений (33,99 [21,55-71,9] пмоль/л по сравнению с 14 [8,85-35,3] пмоль/л, р=0,037, U-критерий Манна-Уитни; диаграмма 8).
В то же время, медианы уровня NT-proBNP у пациентов с ЦП с нормальными размерами левого предсердия и его дилатацией (15,45 [9,53-41,4] пмоль/л и 31,27 [21-72,7] пмоль/л, р=0,287), нормальными размерами правого желудочка и его дилатацией (16,9 [9,35-35,25] пмоль/л и 62,35 [29,55-71,9] пмоль/л, р=0,052), нормальными размерами левого желудочка и его дилатацией (16,9 [8,7-62,7] пмоль/л и 22,2 [9,8-41,4] пмоль/л, р=0,636, все сравнения выполнены с применением критерия Манна-Уитни; диаграмма 9) достоверно не различались. Факт наличия гипертрофии миокарда левого желудочка (16,9 [9,7-31,27] пмоль/л у пациентов с гипертрофией миокарда левого желудочка и 36,75 [12,68-64,4] пмоль/л, р=0,152, U-критерий Манна-Уитни) или диастолической дисфункции (16,9 [9,7-31,27] пмоль/л у пациентов с диастолической дисфункцией и 28,5 [9,6-58,78] пмоль/л, р=0,40, U-критерий Манна-Уитни; диаграмма 9) также не оказывал значимого влияния на уровень NT-proBNP у пациентов с ЦП классов B и C по Child-Pugh, включенных в исследование.
Синдром избыточного бактериального роста и инфекция C. difficile у пациентов с циррозом печени классов В и С по Child-Pugh
В исследуемой группе больных ЦП классов В и С по Child-Pugh (п=47) синдром избыточного бактериального роста (СИБР) на основании результатов водородного дыхательного теста с лактулозой был диагностирован у 18 (38,3%) больных. Инфекция С. difficile была зарегистрирована у 26 (55,3%) больных ЦП классов В и С по Child-Pugh, из них у 9 (19,1%) больных при исследовании кала был выявлен токсин А С. difficile, а у 26 (55,3%) больных - токсин В С. difficile.
У 3 (16,7%) пациентов с установленным диагнозом СИБР (п=18) был выявлен токсин А С. difficile, а у 10 (55,6%) больных - токсин В С. difficile. Процент пациентов, у которых была выявлена инфекция С. difficile, в группах больных с СИБР (п=10, 55,6%) и без СИБР (п=16, 55,2%) достоверно не различался (р=0,980, критерий %2).
Возраст пациентов с СИБР (п=18) статистически значимо не отличался от возраста пациентов, у которых СИБР не был диагностирован (п=29; среднее ± СКО: 52,28+11,48 лет в сравнении с 47,79±10,75 лет, р=0,182, t-критерий Стьюдента). Распределение пациентов по полу в обеих группах было сопоставимым (р=0,866, критерий %2; диаграмма 19).
Средний возраст пациентов с установленной инфекцией С. difficile (п=26) составлял 52,08+11,29 лет и достоверно не отличался от возраста пациентов, у которых токсины А и/или В С. difficile при исследовании кала не были выявлены (46,33± 10,32 лет, р=0,078, t-критерий Стьюдента). Распределение пациентов по полу в обеих группах было сопоставимым (р=0,366, критерий %2; диаграмма 20). На диаграммах 21 и 22 представлено распределение пациентов с СИБР и без СИБР, а также пациентов с инфекцией C. difficile и пациентов, у которых диагноз инфекции C. difficile не был установлен, в зависимости от этиологии цирроза печени. Процент пациентов с той или иной этиологией цирроза печени в указанных группах больных был сопоставимым (р=0,382 и р=0,400 соответственно, критерий х2).
Среди больных с установленным диагнозом СИБР преобладали пациенты с ЦП класса С по Child-Pugh (11/18 (61,1%) в сравнении с 9/29 (31%), р=0,043, критерий х2); количество баллов по шкале Child-Pugh у больных этой группы было статистически значимо выше, чем у больных без СИБР (10 [8,75-10,25] в группе больных с СИБР и 8 [7-10] в группе больных без СИБР, р=0,039, U-критерий Манна-Уитни; диаграмма 23).
Количество пациентов с ЦП класса В и пациентов с ЦП класса С по Child-Pugh в группе с установленным диагнозом инфекции С. difficile составило 15/26 (57,7%) и 11/26 (42,3%) пациентов соответственно и статистически значимо не отличалось от такого в группе больных, неинфицированных С. difficile (12/21 (57,1%) и 9/21 (42,9%) соответственно, р=0,970, критерий %2). Количество баллов по шкале Child-Pugh в этих группах больных достоверно не различалось (9,0 [8,0-10,25] в группе больных с инфекцией С. difficile и 9,0 [7-10] в группе больных, неинфицированных С. difficile, р=0,647, U-критерий Манна-Уитни; диаграмма 24).
В группе пациентов с СИБР (п=18) количество баллов по шкале MELD было статистически значимо выше, чем в группе пациентов без СИБР (п=29; 16,5 [13,75-21,75] по сравнению с 14,0 [12,0-17,5], р=0,036, U-критерий Манна-Уитни; диаграмма 25). В то же время, количество баллов по шкале MELD-Na между этими группами больных достоверно не различалось (17,5 [14,75-22,25] в группе больных с СИБР и 15,0 [13,0-19,0] в группе больных без СИБР, р=0,108, U-критерий Манна-Уитни). Среди больных с алкогольной этиологией ЦП, среднее количество баллов по индексу Maddrey составило 65,8±18,73 в группе с СИБР и 78,5±40,89 в группе без СИБР (р=0,65, t-критерий Стьюдента).
Количество баллов по шкале MELD и MELD-Na у пациентов с инфекцией С. difficile (п=26) и пациентов, неинфицированных С. difficile (п=21), было сопоставимым (15,0 [12,75-18,25] по сравнению с 15 [12,0-20,5], р=0,957; и 15,0 [13,0-20,0] по сравнению с 17,0 [14,0-21,0], р=0,390 соответственно, U-критерий Манна-Уитни). Среди больных с алкогольной этиологией ЦП, среднее количество баллов по индексу Maddrey составило 74,48+34,35 в группе пациентов, инфицированных С. difficile, и достоверно превышало аналогичный показатель в группе пациентов, неинфицированных С. difficile (67,5+26,16, р=0,002, t-критерий Стьюдента; диаграмма 26).
В таблице 12 представлено распределение пациентов с СИБР и без СИБР, а также пациентов с инфекцией С. difficile и пациентов, неинфицированных С. difficile, в зависимости от наличия и степени выраженности асцита по классификация IAC. При сопоставлении количества пациентов с разной степенью асцита между указанными группами статистически значимые различия получены не были (р=0,979 и р=0,810 соответственно, критерий %2).
Количество пациентов, которым был выполнен парацентез в группах больных с СИБР (4/18 [22,2%]) и без СИБР (13/29 [44,8%]), а также в группах больных, инфицированных (10/26 [38,5%]) и неинфицированных С. difficile (7/21 [33,3%]) было сходным (р=0,117 и р=0,716 соответственно, критерий %2). По данным микробиологического исследования и посева асцитической жидкости, инфицирование асцитической жидкости не было выявлено ни у одного пациента, включенного в настоящее исследование. Поэтому анализ по данному параметру не проводили.
Назначение спиронолактона потребовалось 17 (94,4%) пациентам с СИБР и 29 (100%) пациентам без СИБР (р=0,199, критерий х2), а также 26 (100%) пациентам с инфекцией С. difficile и 20 (95,2%) пациентам, неинфицированным С. difficile (p=0,261, критерий %2). Петлевые диуретики были назначены 13 (72,2%) пациентам с СИБР и 22 (75,9%) пациентам без СИБР (р=0,781, критерий %2\ а также 21 (80,8%) пациенту с инфекцией C. difficile и 14 (66,7%) пациентам, неинфицированным C. difficile (р=0,270, критерий %2). Внутривенные инфузии раствора альбумина были выполнены 8 (44,4%) пациентам с СИБР и 17 пациентам без СИБР (р=0,344, критерий %2\ а также 13 (50,0%) пациентам с инфекций C. difficile и 12 (48,0%) пациентам, неинфицированным C. difficile (р=0,626, критерий х2).
При оценке характера течения заболевания печени было установлено, что 9 из 18 (50,0%) пациентов с СИБР и 13 из 26 (50,0%) пациентов с инфекцией C. difficile были госпитализированы в течение полугода до момента включения в исследование. Количество пациентов, не страдающих СИБР, и пациентов, неинфицированных C. difficile, которым потребовалась госпитализация, составило 15/29 (51,7%) и 11/21 (52,4%) соответственно (p=0,908 и р=0,871 соответственно, критерий х2). Антибактериальные препараты в течение последних 6 месяцев были назначены 6/18 (33,3%) пациентам с СИБР и 7/29 (24,1%) пациентам без СИБР (p=0,493, критерий х2). Пациенты с инфекцией C. difficile получали антибактериальные препараты в течение последнего полугода значительно чаще, чем пациенты, неинфицированные C. difficile (10/16 (62,5%) по сравнению с 3/21 (16,7%) соответственно, р=0,065, критерий %2).
На диаграммах 27 и 28 представлен спектр антибактериальных препаратов, назначенных пациентам с СИБР и без СИБР, а также пациентам, инфицированным и неинфицированным C. difficile за время течения заболевания до момента включения в исследование. Статистически значимые различия в частоте назначения рифаксимина, метронидазола или других антибактериальных препаратов пациентам с СИБР и без СИБР выявлены не были (р=0,391, р=0,218 и р=0,242 соответственно, критерий %2).
Клинические наблюдения
Клиническое наблюдение №1 Пациент Ж., 46 лет, был госпитализирован в клинику в связи с жалобами на ноющие боли в верхней половине живота, распирающего характера, не связанные с приемом пищи, желтушность кожных покровов и склер, увеличение живота в объеме, отеки нижних конечностей, одышку при умеренной физической нагрузке, общую слабость.
Анамнез заболевания. В течение 10 лет пациент систематически употреблял алкоголь в гепатотоксичных дозах. Начало заболевания считает за 3 месяца до госпитализации, когда отметил появление болей в правом подреберье, постепенное увеличение живота в объеме, появление стойких отеков нижних конечностей. Был госпитализирован в стационар с диагнозом: ЦП токсической этиологии. Выявлен асцит, гидроторакс, тромбоцитопения. Была назначена мочегонная терапия: верошпирон 300 мг в сутки, фуросемид 40 мг в сутки, без выраженного эффекта. Амбулаторно в анализах крови выявлялась гиперхромная анемия, тромбоцитопения, гипербилирубинемия за счет прямой фракции, гипоальбуминемия, повышение сывороточных трансаминаз до 2-х норм. Для дальнейшего обследования, уточнения диагноза и коррекции терапии пациент был госпитализирован в отделение гепатологии клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В. Х. Василенко УКБ №2 Первого МГМУ им. И. М. Сеченова (зав. отд. к.м.н. Жаркова М.С.).
Данные объективного осмотра при поступлении. Состояние относительно удовлетворительное. Правильно ориентирован в пространстве, времени и собственной личности. Температура 36,8С. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки желтушной окраски, на коже передней поверхности грудной клетки визуализируются единичные сосудистые звездочки, «пальмарная» эритема. Выраженные отеки нижних конечностей до нижней трети бедра. ЧДД 18 в мин. Над легкими дыхание ослабленное в нижних отделах, везикулярное, хрипы не выслушиваются. Тоны сердца ритмичные, первый тон на верхушке ослаблен, 105 выслушивается акцент второго тона над легочной артерией. ЧСС 94 удара в минуту. АД 120 и 70 мм рт. ст. Живот увеличен в размерах за счет напряженного асцита, чувствительный при пальпации в эпигастрии и правом подреберье. Печень перкуторно +5 см от края реберной дуги по срединно-ключичной линии, чувствительна при пальпации. Селезенка пальпируется, перкуторно увеличена до 17 см.
На основании жалоб больного, данных анамнеза и предоставленной медицинской документации, результатов объективного осмотра был сформулирован предварительный диагноз: цирроз печени алкогольной этиологии класс C по Child-Pugh. Портальная гипертензия: гепатоспленомегалия, асцит 3 ст. по IAC. Печеночная недостаточность.
Пациенту проводилось обследование. В клиническом анализе крови была обнаружена гиперхромная, макроцитарная анемия (эритроциты 2,83х1012/л, гемоглобин 104 г/л, цветовой показатель 1,1). В биохимическом анализе крови -гипоальбуминемия (26,1 г/л), снижение уровня холинэстеразы (2291 ед/л), гипербилирубинемия (51,2 мкмоль/л), за счет прямой фракции (24,6 мкмоль/л), уровень АЛТ в норме (34 ед/л), уровень АСТ незначительно повышен (63 ед/л), уровень ГГТП также повышен (90 ед/л), также отмечается повышение уровня амилазы крови (140,1 ед/л). При исследовании коагулограммы снижение ПИ (52%). В общем анализе мочи – без отклонений от нормы.
По данным ультразвукового исследования органов брюшной полости: в брюшной полости большое количество свободной жидкости. Выявлены признаки увеличения, деформации и значительно выраженных диффузных изменений печени, портальная гипертензия (порто-системные шунты, расширение вен портальной системы, значительное увеличение селезенки, расширение селезеночной вены). Поджелудочная железа с нечеткими контурами, лоцируется фрагментарно, умеренно увеличенных размеров, диффузно неоднородная по структуре. При ЭГДС обнаружено варикозное расширение вен пищевода 2-3 ст., портальная гастропатия, эрозивный антральный гастрит.
При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки: в легких очаговых и инфильтративных изменений не выявлено. Легочный рисунок соответствует возрасту. Корни не расширены, структурны. Жидкости в видимых отделах не выявлено. Сердце широко прилежит к диафрагме, аорта умеренно уплотнена.
При ЭКГ – ритм синусовый. Нормальное положение ЭОС. PQ – 0,20"; QRS – 0,08"; QT – 0,40". ЧСС 75 уд в минуту.
Пациенту выполнено ЭХО-КГ, при которой выявлена дилатация предсердий (правое предсердие 4,3х5,5 см, левое предсердие 4,7х6,6х5,4 мм), митральная регургитация 1-2 ст., трикуспидальная регургитация 2 ст. Систолическая и диастолическая функция ЛЖ удовлетворительные (КДО ЛЖ – 140 мл, УО – 84 мл, ФВ ЛЖ – 60%; Е/А – 1,29), незначительное повышение СДЛА (35 мм рт.ст.).
Уровень NT-pro-BNP в плазме крови составил 23,2 пмоль/л, что превысило пороговое значение возрастной нормы.
В анализе кала ИФА токсины А и В C. difficile не выявлены. Водородно-дыхательный тест с лактулозой – отрицательный, что свидетельствует в пользу отсутствия у пациента избыточного бактериального роста в тонкой кишке.
Уровень свободного кортизола в слюне составил 10,9 нмоль/л, что соответствует нормальному значению.
Учитывая резистентность асцита к проводимой мочегонной терапии, был выполнен лечебно-диагностический лапароцентез с эвакуацией 8 литров асцитической жидкости с поледующим возмещением раствора альбумина из расчета 8 г. альбумина на 1 литр удаленной жидкости. При исследовании асцитической жидкости: сывороточно-асцитический градиент составил более 1,1, что свидетельствует о том, что асцит обусловлен портальной гипертензией. Бактериологическое исследование асцитической жидкости – рост микрофлоры не выявлен. Таким образом, спонтанный бактериальный перитонит и другие варианты инфицирования асцитической жидкости были исключены.
На основании проведенного обследования был сформулирован клинический диагноз: цирроз печени токсической этиологии, класс C по Child-Pugh (10 баллов). Портальная гипертензия: гепатоспленомегалия, ВРВП 2-3 ст., асцит 3 ст. по IAC. Портальная гастропатия, эрозивный антральный гастрит. Печеночная недостаточность: гипоальбуминемия, гипокоагуляция. Хронический панкреатит токсической этиологии, обострение. Дилатационная токсическая кардиомиопатия. Печеночная энцефалопатия I ст. Гиперхромная макроцитарная анемия легкой степени тяжести.
Пациенту на фоне соблюдения бессолевой диеты проводилась дезинтоксикационная, метаболическая, антиоксидантная терапия, терапия мочегонными препаратами. На фоне лечения достигнут клинический эффект – уменьшение асцита, устраниение отеков нижних конечностей, уменьшение одышки.
В данном клиническом наблюдении отмечается сочетанное поражение органов – печени, поджелудочной железы, сердца. Гемодинамические изменения, в частности артериальная гипотензия, вероятнее всего связаны с развитием дилатационной кардиомиопатии, которая может быть следствием как токсического действия алкоголя, так и цирротических изменений печени.
Клиническое наблюдение №2
Пациент Ш., 65 лет, обратился в клинику пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В. Х. Василенко УКБ №2 Первого МГМУ им. И. М. Сеченова с жалобами на пожелтение кожных покровов, общую слабость, повышенную утомляемость, увеличение в объеме живота, вздутие живота, неоформленный стул до 2-х раз в сутки.
Из анамнеза заболевания известно, что в течение многих лет отмечалось наличие токсического фактора. В 2001 г. впервые диагностирован цирроз печени токсической этиологии, класс В по Child-Pugh. Портальная гипертензия: спленомегалия, ВРВП 2-3 ст. Тромбоцитопения. Периодически получал терапию в/в инфузиями S-аденозил-L-метионин, ИПП, витаминотерапию с улучшением состояния. Дальнейшее ухудшение состояния с ноября 2015 г., когда стала нарастать желтуха, асцит, в связи с этим пациент был госпитализирован в отделение.
Данные объективного осмотра при поступлении. Состояние относительно удовлетворительное. Правильно ориентирован в пространстве, времени и собственной личности. Температура 36,6С. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки желтушной окраски, на коже верхней половины туловища – телеангиоэктазии. Отеки голеней до средней трети. ЧДД 16 в мин. Над легкими дыхание жесткое, проводится во все отделы, хрипы не выслушиваются. Тоны сердца ясные, ритмичные. ЧСС 88 удара в минуту. АД 100 и 70 мм рт. ст. Живот увеличен в объеме за счет ПЖК и асцита, вздут, при пальпации безболезненный. Печень перкуторно +2 см ниже края реберной дуги по срединно-ключичной линии. Селезенка не пальпируется.
На основании жалоб больного, данных анамнеза и предоставленной медицинской документации, а также результатов объективного осмотра был сформулирован предварительный диагноз: цирроз печени токсической этиологии класс C по Child-Pugh. Портальная гипертензия: гепатоспленомегалия, асцит. Печеночная недостаточность.