Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 13
1.1. Цирроз печени: этиология, естественное течение, прогноз 13
1.2. Фиброгенез 16
1.3. Синдромы, определяющие клиническую картину цирроза печени 18
1.3.1. Синдром печеночно-клеточной недостаточности 18
1.3.2. Синдром портальной гипертензии
1.4. Методы оценки портальной гипертензии 24
1.5. Определение прогноза пациентов с циррозом печени 26
1.6. Неинвазивная диагностика фиброза и портальной гипертензии 31
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 39
3.1. Характеристики пациентов 47
3.2. Сравнительный анализ эластичности печени и селезенки у пациентов с циррозом печени в зависимости от этиологии 49
3.3. Сравнительный анализ в зависимости от наличия/отсутствия портальной гипертензии 52
3.4. Сравнительный анализ пациентов с HCV-циррозом 59
3.5. Сравнительный анализ пациентов с алкогольным циррозом 70
3.6. Роль эластометрии в динамическом обследовании пациентов 82
3.6.1. Динамика у пациентов с HCV 80
3.6.2. Динамика у пациентов с алкогольным циррозом 82
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов исследования 87
Выводы 95
Практические рекомендации 97
Приложения 98
Список литературы 101
- Синдромы, определяющие клиническую картину цирроза печени
- Определение прогноза пациентов с циррозом печени
- Сравнительный анализ в зависимости от наличия/отсутствия портальной гипертензии
- Роль эластометрии в динамическом обследовании пациентов
Синдромы, определяющие клиническую картину цирроза печени
Фиброгенез в печени — универсальный патофизиологический процесс, возникающий в ответ на повреждение и характеризующийся избыточным отложением экстрацеллюлярного матрикса в результате увеличения синтеза его компонентов и уменьшения скорости их разрушения. Развитие фиброза сопровождается накоплением и отложением коллагена I, III, IV типов, ламинина, фибронектина, гликозамингликанов, протеогликанов, эластина и т. д. в пространстве Диссе, что приводит к образованию соединительнотканной мембраны в стенке внутридоль-ковых венозных капилляров.
Закрытие функциональных межклеточных пространств, через которые в норме осуществляются процессы обмена между гепатоцитами и кровью, поступающей по системе воротной вены, описано в литературе как феномен капилля-ризации синусоидов. Нарушение процессов обмена между кровью, поступающей через систему воротной вены, и гепатоцитами приводит к развитию гипоксии и вовлечению последних в процесс фиброгенеза. В результате активного сокращения пресинусоидальных звездчатых клеток и расширения пространств Диссе, заполненных коллагеновыми волокнами, возникает блок току крови, поступающей по системе воротной вены, повышается давление в воротной вене, формируется синдром портальной гипертензии и включаются портокавальные шунты. При дальнейшем прогрессировании перечисленных изменений со временем происходит перестройка архитектоники печеночной ткани и развивается цирроз печени [4; 5; 19; 20].
В зависимости от локализации и распространенности фибротического процесса различают следующие формы фиброза печени. 1. Венулярный и перивенулярный фиброз. Развивается в центре долек и стенках центральных (печеночных) вен. Характерен для хронического алкогольного гепатита, хронической сердечно-сосудистой недостаточности. 2. Перицеллюлярный фиброз (вокруг гепатоцитов). При активации и трансформации в миофибробласты клеток Ито, расположенных в пространстве Диссе, синтезируется коллаген. В результате отложения коллагеновых волокон нарушается обмен между гепатоцитами и плазмой крови в синусоидах. Выявляется при хроническом вирусном гепатите и алкогольной болезни печени. 3. Септальный фиброз. За счет фиброза образуются порто-портальные септы или порто-центральные септы (объединяют портальные тракты и центральные ве ны), что приводит к нарушению долькового строения печени. Сосуды-анастомозы (шунты), находящиеся в септах, по которым кровь из ветвей воротной вены и печеночной артерии напрямую поступает в центральные (печеночные) вены в обход функционально-активной паренхимы печени, способствуют развитию тканевой гипоксии и портальной гипертензии. 4. Портальный и перипортальный фиброз — характерный признак хронического гепатита (вирусного, алкогольного, аутоиммунного). Клетки воспалительного инфильтрата, локализованные в портальных трактах, выделяют цитокины (фактор некроза опухоли (ФНО), ИЛ-1, -2, -6), которые активируют фибробласты и синтез ими коллагена. 5. Перидуктальный фиброз — концентрическое разрастание фиброзной ткани вокруг желчных канальцев разного калибра. Наблюдается при склерозирующем холангите (первичном и вторичном) и имеет важное диагностическое значение. 6. Смешанный фиброз — самая частая форма, при которой остальные формы фиброза представлены в разных соотношениях [18].
Таким образом, фиброзирование при различных типах повреждения печени может развиваться по-разному. В основе развития цирроза на фоне вирусного поражения печени лежит портальный и перипортальный гепатит, мостовидный некроз, формирование порто-центральных фиброзных септ с вовлечением центральной вены и развитием раннего порто-центрального шунтирования [93; 94]. При алкогольном поражении печени фиброз развивается в центре долек и стенках центральных (печеночных) вен, происходит накопление внеклеточного матрикса вокруг синусоидов, в пространстве Диссе и вокруг групп гепатоцитов; на фоне оксидативного стресса активизируются звездчатые клетки [18; 35; 93]. Первые морфологические признаки ЦП появляются на фоне характерной для хронического гепатита гистологической картины. При длительном существовании активного хронического гепатита процессы фиброгенеза начинают преобладать над некрозом и воспалением, что в результате ведет к развитию ЦП [10]. На этой стадии очень трудно дифференцировать процесс регенерации гепатоцитов и восстановления структуры печени от дальнейшей перестройки гистоархитектоники органа в результате процессов фиброгенеза. Тем не менее именно на этой ранней стадии трансформации хронического гепатита в ЦП можно провести грань между порто-портальными и порто-центральными септами [18; 67]. Образование узлов регенерирующей печеночной ткани является реакцией на повреждение гепатоцитов, в ходе которой освобождаются сигнальные вещества, такие как фактор роста гепа-тоцитов, стимулирующие регенерацию. Процессы регенерации протекают без должной координации, что приводит к появлению участков избыточной регенерации печеночных клеток и желчных протоков, в результате чего нарушается нормальная структура печеночной дольки. Узлы-регенераты могут сдавливать кровеносные сосуды и желчные протоки, способствуя нарушению микроциркуляции, формированию портальной гипертензии и холестаза [8; 20].
Определение прогноза пациентов с циррозом печени
В исследование были включены пациенты c циррозом печени вирусной (HCV) и алкогольной этиологии, с компенсированной функцией печени (N = 83), находившиеся на обследовании и лечении в отделении гепатологии клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В. Х. Василенко УКБ № 2 Первого МГМУ им. И. М. Сеченова в период с 01.11.2013 г. по 01.11.2015 г. (директор клиники — акад. РАН, д-р мед. наук, проф. В. Т. Ивашкин, заведующая отделением гепатологии — д-р мед. наук, проф. М. В. Маевская).
Среди пациентов, включенных в исследование, из окончательной статистической обработки исключены семь (рис. 1) в связи с тем, что результаты эластометрии печени трех пациентов (3,6 %) составили менее 12,5 кПа (диагноз цирроза печени не подтвержден), четырем (4,8 %) не проводили одно из исследований, или результаты одного из исследований были недостоверными (недостаточное количество измерений при эластометрии, межквартильный размах 30 % от результата измерения). У трех из четырех пациентов измерение ЭП и ЭС не было выполнено из-за избыточной массы тела (индекс массы тела (ИМТ) 25), у одного из четырех пациентов показатели эластометрии селезенки были расценены как недостоверные (получено менее 10 измерений) за счет гиперстенического типа телосложения.
В основную часть анализа включены данные 76 пациентов, которым были выполнены все исследования согласно протоколу. Основные характеристики пациентов, включенных в исследование (N = 76), представлены в табл. 5.
При опросе пациентов и анализе медицинской документации выявлено, что 25 человек (32 %) имели в анамнезе эпизод кровотечения или были госпитализированы в связи с развитием декомпенсации (асцит, ПЭ, желтуха).
Из 76 пациентов с циррозом печени у 47 (63 %) были выявлены ВРВП по данным ЭГДС. Среди них у половины (50 %) были выявлены ВРВП 2 степени (определяемые как вены, занимающие менее 1/3 просвета пищевода по классификации ВОЗ, 2014 г.) и приблизительно в равном соотношении 27 % — I степень, т. е. незначительно выступающие над поверхностью пищевода, и 23 % — III степень расширения ВРВП, занимающие более 1/3 просвета пищевода. На рис. 2 представлено распределение пациентов по степени ВРВП и этиологии. Рисунок 2. Распределение пациентов в зависимости от степени ВРВП и этиологии цирроза печени
Сравнительный анализ эластичности печени и селезенки у пациентов с циррозом печени в зависимости от этиологии
В группе пациентов с вирусной этиологией заболевания (N = 50) медиана возраста составила 54 (32–74) года, в группе с алкогольным циррозом — 51,5 (29–69) года (р = 0,410; критерий Манна — Уитни). Группы не отличались по полу, мужской пол составил 46 % и 42 % в группах с вирусной и алкогольной этиологией заболевания соответственно (р = 0,462; критерий 2). При проведении сравнительного анализа основных лабораторных показателей мы выявили статистически значимые отличия: уровень тромбоцитов в группе пациентов с вирусным циррозом был ниже и составил 82 109/л (67–116) по сравнению с группой алкогольного цирроза 107 109/л (78–173) (р = 0,016; критерий Манна — Уитни); продольный размер селезенки при HCV-циррозе составил 156 (137–170) мм при алкогольном — 130 (119–140) мм (р = 0,01; критерий Манна — Уитни); а уровень АЛТ был выше в группе вирусного цирроза (р = 0,02; критерий Манна — Уитни) (табл. 6).
Сравнительный анализ в зависимости от наличия/отсутствия портальной гипертензии
Пациент Т., 54 года, был госпитализирован в отделение гепатологии клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии, гепатологии им. В. Х. Василенко в марте 2015 года. Жалобы при поступлении: выраженная общая слабость, боли ноющего характера в правом подреберье. Из анамнеза известно, что указанные жалобы беспокоят в течение последних трех месяцев. По данным медицинской документации при плановом ежегодном диспансерном обследовании изменения в биохимических тестах крови с 2007 г. отмечается повышение уровня АЛТ до 51,7 ед/л. Маркеры вирусных гепатитов не исследовались. В январе 2015 года отметил появление болей в правом подреберье, обратился в поликлинику по месту жительства, где при обследовании были выявлены HCV-антитела. Поступил в клинику для обследования и определения тактики дальнейшего ведения.
Объективные данные при поступлении. Состояние удовлетворительное. Сознание ясное. Телосложение гиперстеническое. Кожные покровы физиологической окраски, на коже плечевого пояса единичные сосудистые звездочки. Периферические лимфоузлы не увеличены. Костно-суставная система без видимых изменений. В легких дыхание жесткое, хрипов нет. ЧДД — 17 в мин. Тоны сердца ритмичные, систолический шум над аортой. Пульс — 64 в мин. АД — 125 и 80 мм. рт. ст. Живот мягкий, при пальпации безболезненный. Печень выступает из-под края реберной дуги по средне-ключичной линии на 1 см. Селезенка отчетливо не пальпируется. Симптом Пастернацкого отрицательный. Отеков нет.
При обследовании в клинике. Клинический анализ крови: эритроциты 4,3 10 12/л, гемоглобин — 149 г/л, гематокрит — 42 %, MCV — 99 fl; MCH — 35 pg; MCHC — 35 г/дл, лейкоциты — 4,6 10 9/л, нейтрофилы — 47,7 %, лимфоциты — 37,8 %, моноциты — 11 %, ба-зофилы — 0,4 %, эозинофилы — 3,4 %, тромбоциты — 52,8 10 9/л, ЦП — 1,03, СОЭ — 6 мм/ч. Биохимическое исследование крови: общий белок — 55,7 г/л, альбумин — 24,7 г/л, глюкоза — 4,2 ммоль/л, креатинин — 0,63 мг/дл, общий билирубин — 30,6 мкмоль/л, прямой билирубин — 10,6 мкмоль/л, натрий — 140 ммоль/л, калий — 4,0 ммоль/л, железо — 33,7 мкмол/л, АСТ — 56 ед/л, АЛТ — 69 ед/л, ЩФ — 321 ед/л, Г-ГТ — 57 ед/л. Маркеры вирусных гепатитов: HbsAg — отрицательный, HCVAb — положительный, ПЦР HCV — положительный, генотип 1в, вирусная нагрузка 3,4 10 5 МЕ/мл. Коагулограмма: %-й ПИ по Квику — 76 %, МНО — 1,1. При УЗИ органов брюшной полости: печень увеличена, контуры волнистые, паренхима повышенной эхогенности, структура диффузно неоднородная, уплотнена по портальным трактам, очаговые образования не определяются. Внутрипе-ченочные желчные протоки не расширены. Правая доля — 150/162 мм, левая доля — 75/94 мм. Холедох четко не визуализируется. Воротная вена не расширена — 12,5 мм. Желчный пузырь больше средних размеров, с перегибом в средней трети тела и шейке, стенки уплотнены, утолщены до 8,7 мм с двойным контуром, желчь негомогенная, конкременты не найдены; длина — 108 мм, передне-задний — 32 мм. Поджелудочная железа не увеличена, контуры ровные, нечеткие, структура диффузно не однородная, паренхима повышенной эхогенности. Образования не определяются. Вирсунгов проток расширен: в теле — 2,6 мм, головка — 25 мм, тело — 15 мм, хвост — 22 мм. В желудке содержимое — исследование после приема пищи. Селезенка увеличена, эхогенность средняя, структура однородная, мелкозернистая, образования не определяются. Длина — 176 мм, толщина — 67 мм, селезеночная вена в воротах селезенки — 8,3 мм.
Учитывая данные жалоб, анамнеза, объективного осмотра, результаты лабораторных и инструментальных методов исследования позволяют предположить наличие выраженного фиброза у пациента, а также, наиболее вероятно, синдрома портальной гипертензии. Для оценки выраженности фиброза пациенту была проведена эластография печени, результат которой составил 48,8 кПа, что соответствует стадии фиброза F4 по шкале Metavir (рис. 15).
По данным УЗИ, селезенка увеличена — 176 67 мм, уровень тромбоцитов в клиническом анализе крови составил 52,8 10 9/л, для оценки тяжести портальной гипертензии пациенту проведена эластометрия селезенки (рис. 16), эластичность которой составила 75 кПа.
Используя данные эластометрии, был рассчитан ПВГД = –4,44 + 0,241 48,3 + 0,266 75 = 27,2. Полученные результаты превышают точку разделения, позволяющую диагностировать клинически значимую портальную гипертензию у пациентов с циррозом печени вирусной этиологии.
Роль эластометрии в динамическом обследовании пациентов
Точка разделения для эластичности селезенки составила 52 кПа при практически равных чувствительности и специфичности (64 % и 67 % соответственно). В таком случае закономерно предположить, что подсчитанные точки разделения позволяют подтвердить наличие ВРВП у 70 % пациентов и не позволяют исключить их наличие у 50 %. Важно отметить, что большинство исследований были выполнены с включением пациентов с вирусной этиологией заболевания, в то время как, наиболее вероятно, существует необходимость валидации метода в зависимости от этиологии.
Согласно нашим данным, многофакторный регрессионный анализ показал, что у пациентов с ЦП вне зависимости от этиологии только эластичность селезенки 52 кПа (ОШ: 1,082 [95 %-й ДИ 1,006–1,165]; р = 0,035) и уровень тромбоцитов 88 109/л (ОШ: 1,084 [95 %-й ДИ 0,866–1,357]; р = 0,005) независимо ассоциированы с наличием ВРВП. Важно отметить, что значимых отличий в эластичности печени и селезенки в зависимости от степени расширения ВРВП выявлено не было, так же, как и не было получено корреляционной связи между данными показателями. Таким образом, имеющийся в настоящее время объем данных не позволяет выявить точки разделения для эластичности печени или селезенки, которые соответствовали бы определенной степени расширения ВРВП.
Следует обратить внимание, что среди биохимических показателей крови ни один достоверно не коррелировал с показателями, полученными при эластомет-рии. Более того, при проведении многофакторного регрессионного анализа не было выявлено факторов, которые независимо были бы ассоциированы с наличием декомпенсации функции печени в анамнезе. Данный факт позволяет предположить, что в развитии асцита и печеночной недостаточности при ЦП главенствующую роль играют дополнительные триггерные факторы, например, инфекции, роль которых не оценивалась в нашем исследовании.
Исходя из задач исследования, мы изучили изменения эластичности печени и селезенки у пациентов с ВРВП в зависимости от этиологии. В ходе сопоставления параметров пациентов с вирусным ЦП HCV/ВРВП и HCV/без ВРВП были полу-90 чены статистически значимые различия в уровне тромбоцитов (р = 0,01), поперечном размере селезенки (р = 0,006), эластичности печени (р = 0,017) и эластичности селезенки (р 0,001) в группах. Выявленная в общей (без разделения по этиологии) группе пациентов корреляционная связь между наличием ВРВП и эластичностями двух органов, так же, как и поперечным размером селезенки и уровнем тромбоцитов, оказалась более сильной в группе вирусного цирроза. Этот результат представляется закономерным в силу ранее выявленных отличий в уровне тромбоцитов и размерах селезенки при сравнении групп по этиологии. С целью определения точки разделения для эластичности печени и селезенки с максимальной диагностической точностью проводился ROC-анализ. Наибольшее значение AUROС было получено для эластичности селезенки (0,911). Результаты, полученные в группе больных HCV, соответствуют результатам, представленным Collechia и соавт. [53]. Кроме того, при проведении многофакторного регрессионного анализа только эластичность селезенки была независимо связана с наличием ВРВП у пациентов с HCV. Признаки клинически значимой портальной гипертен-зии, определяемые как ВРВП по данным ЭГДС, у пациентов с вирусным ЦП соответствовали точкам разделения ЭП — 26,8 кПа и ЭС — 50,2кПа. Мы выявили, что характеристики диагностической точности эластичности селезенки превышали аналогичные показатели эластичности печени. Так, точке разделения 50,2 кПа соответствует 75 %-я чувствительность и 83,3 %-я специфичность. Отношение правдоподобия положительного результата составило 4,4 при прогностической ценности положительного результата в 78 %. Как и в общей когорте больных, данный тест представляется наиболее эффективным для подтверждения наличия ВРВП, но не для исключения этого состояния. При последовательном применении показателей эластометрии на первом этапе — для печени, а затем для селезенки, с учетом поперечного размера последней, полученного при УЗИ-исследовании, диагностическая значимость тестов увеличивалась, достигая максимальных значений.
Для выполнения аналогичной задачи в когорте пациентов с алкогольным циррозом при сравнении основных изучаемых параметров мы выявили более низ-91 кий уровень тромбоцитов у пациентов с ВРВП (р 0,05). Однако других достоверных отличий в клинико-лабораторных параметрах, полученных как в основной группе, так и в группе пациентов с HCV, выявлено не было. Согласно нашим данным, статистически значимых отличий между группами нет: эластичность печени в группе с ВРВП составила 39,5 (25–64) кПа, а в группе без ВРВП — 38,2 (29,8–64) кПа (р = 0,978); эластичность селезенки — 51,4 (32–67) кПа с ВРВП и 58 (49–72) кПа без ВРВП (р = 0,406). Важно, что продольный размер селезенки не отличался в группах в зависимости от наличия ВРВП; кроме того, продольный размер селезенки у пациентов с алкогольным ЦП и ВРВП соответствовал аналогичному параметру в группе пациентов HCV ЦП без ВРВП. Помимо этого выявлены различия в уровне сывороточного креатинина между группами (р = 0,001) при этом медианы значений в обеих группах находились в пределах нормальных значений. Более того, среди пациентов, включенных в исследование, не было пациентов с хронической болезнью почек, гепаторенальным синдромом или нефро-патиями. В связи с чем представляется возможным объяснить выявленные различия особенностью или малым объемом выборки.
Если обратиться к точкам разделения эластичности печени и селезенки в диагностике ВРВП, то необходимо отметить, что для ЭП этот показатель составил 37,4 кПа, а для ЭС — 65,2 кПа. Между тем, чувствительность и специфичность ЭП у пациентов с алкогольным ЦП составили 55 и 37 % соответственно, следовательно, использование только этого параметра для диагностики ВРВП будет сопряжено с высокой частотой ложноотрицательных результатов. ЭС характеризовалась более высокими показателями специфичности (75 %), при более низких значениях чувствительности (33 %).