Введение к работе
Актуальность проблемы. Значительный прогресс в изучении патогенеза холестеринового холелитиаза произошел еще в конце 60х - начале 70х годов, когда на молекулярном уровне были расшифрованы детали строения мицелл, в составе которых транспортируется в желчь нерастворимый в воде ХС, определены многообразные условия и фазовые переходы, при которых ХС может выпадать в осадок.
В настоящее время большой интерес вызывают исследования, посвященные «желчной грязи», определяемой по результатам УЗИ в полости желчного пузыря в виде негомогенного содержимого, которое трактуется как "осадок" или "билиарный сладж". По мнению ряда авторов, он является начальной стадией ЖКБ. Это обосновывается характером биохимических изменений желчи, мало отличающихся от больных с холелитиазом, а также отрицательной динамикой билиарного сладжа у каждого второго больного, проявляющегося либо увеличением объема сладжа, либо формированием желчного камня. Однонаправленный характер изменений указывают на схожесть механизмов литогенеза [Х.Х. Мансуров, 1978-2005; В.И. Решетняк, 2003; А.а. Ильченко, 2001; 2004; Л.Б. Лазебник, 2004].
По мнению акад. Х.Х. Мансурова [1980-2006], патогенез холестеринового холелитиаза, в том числе билиарного сладжа, можно рассматривать в виде сложного многостадийного процесса, при котором в результате метаболических нарушений и развития физико-химических сдвигов в химизме желчи постепенно наступает "каменный период" заболевания и в желчном пузыре совершаются процессы инициации камнеобразования, а затем рост камня. Известно, что камнеобразованию в желчном пузыре предшествует целый ряд физических и химических изменений желчи, способствующих нарушению ее коллоидности и процессу ядрообразования.
Несмотря на огромные достижения последних лет в изучении физико-химических свойств желчи в процессе холестеринового литогенеза, многие аспекты патогенеза билиарного сладжа остаются все еще до конца не выясненными. Прежде всего, необходимо уточнить соотношение основных ингредиентов дестабилизированной желчи на различных стадиях заболевания, выяснить особенности сдвигов спектров желчных кислот, микроэлементов. Практически неизученными остаются характер нарушений липидных и липопротеидных сдвигов в сыворотке крови и желчи, значения перекисного окисления липидов в процессе формирования билиарного сладжа.
Особая роль в патогенезе заболевания принадлежит факторам акцепции и ингибиции ядрообразования, которые еще далеко не изучены, намечаются новые пути открытия интимных механизмов образования билиарного сладжа в желчном пузыре.
На наш взгляд механизм процесса формирования БС реализуется посредством сходных с холелитиазом патогенетических звеньев: образование везикул с избыточным содержанием ХС; относительный дефицит желчных кислот; ускоренная нуклеация перенасыщенной желчи из-за наличия пронуклеирующего фактора; не исключается возможность отсутствия фактора, ингибирующего нуклеацию; дефект в сократительной способности желчного пузыря, создающий благоприятные условия для избыточной задержки кристаллов ХС, микролитов и других частиц.
Перенасыщение желчи холестерином и образование везикул с его избыточным содержанием считается одним из ведущих звеньев в процессе литогенеза, особенно в случаях присоединения холестатического поражения печени. Без этого фактора нереально само образование билиарного сладжа и желчных камней.
Несмотря на то, что механизмы, участвующие в образовании желчи в печеночных канальцах полностью не расшифрованы, очевидно, что скорость секреции желчной кислоты является критическим фактором, определяющим интенсивность секреции других компонентов желчи, включая ХС, ФЛ и воду.
Дефицит желчных кислот многозначен и обусловливается целым рядом механизмов. Исследования, впервые проведенные в нашей стране под руководством акад. Х.Х. Мансурова [1978-1998] показали, что при ЖКБ наблюдается снижение количества всех желчных кислот, характерное для дестабилизации желчи. В то же время в общей сумме холатов имеет место увеличение доли ХК, ДХК и ДГХК. Оказалось, что если в начальной стадии литогенеза уровень ХДХК заметно снижен в желчи всех больных, то в конечной, хирургической стадии ЖКБ он может быть несколько выше, чем в желчи больных физико-химической стадией заболевания.
По составу желчных кислот желчь больных физико-химической стадией менее стабильна, и в ней уже присутствуют факторы, способствующие процессу камнеобразования, а, следовательно, более литогенна, в сравнении с желчью больных хирургической стадией ЖКБ [O.R.P. et al., 2006].
Дефицит желчных кислот в желчи больных ЖКБ обуславливается снижением их синтеза в печеночной клетке, повышенной абсорбцией из желчи через стенку желчного пузыря в результате воспалительных процессов, либо при замедлении энтерогепатической циркуляции, вызванной редкими приемами пищи, или снижением сократительной способности желчного пузыря и толстой кишки.
Проблема холестазов, продолжает интересовать исследователей в силу своей значимости и, по-прежнему, занимает лидирующее положение в структуре патологии органов пищеварения [Х.Х. Мансуров, 1990; А.С. Логинов, 1991; С.Д. Подымова, 1998; В.Т. Ивашкин, 2002; N.A. van Ooteghem et al., 2002; М. Bertolotti et al., 2003; М. Trauner, J.L. Boyer, 2004; F. et al., 2006; M.E. et al., 2006;].
Несмотря на имеющуюся обширную литературу по использованию УДХК в терапии различных вариантов холестазов, остаются до конца не расшифрованными вопросы лечения билиарного сладжа при гепатоцеллюлярных и дуктулярных холестазах, а также отличительные особенности терапии сладжа у больных без холестазов.
В этой связи целью настоящего исследования явилось изучение интимных механизмов ядрообразования в желчи и формирования так называемой «желчной грязи» (билиарного сладжа) с учетом изменения химических ингредиентов сыворотки крови, желчи и нарушения сократительной способности желчного пузыря на фоне воспалительно-дуструктивных изменений стенок желчного пузыря при гепатоцеллюлярных и дуктуллярных холестазах, а также выяснении способов адекватной коррегирующей терапии.
Задачи исследования:
-
Изучить биохимические показатели сыворотки крови больных патологией билиарной системы в патогенезе формирования билиарного сладжа.
-
Выяснить особенности химизма желчи, ПОЛ, ЛП, ГАГ и спектра желчных кислот в процессе образования билиарного сладжа у больных ЖКБ.
-
Изучить клинико-биохимические критерии билиарного сладжа у больных хроническими диффузными поражениями печени с гепатоцеллюлярным холестазом.
-
Разработать способы медикаментозной коррекции билиарного сладжа у больных патологией желчного пузыря и хроническими диффузными поражениями печени с холестазом.
Научная новизна. На основе анализа клинических наблюдений и биохимических показателей впервые уточнены особенности клинико-биохимических критериев билиарного сладжа при гепатоцеллюлярных и дуктуллярных холестазах.
Изучены микроскопия и показатели химизма желчи «желчной грязи», включая уровни билирубина, холестерина, желчных кислот, фосфолипидов, белка и кальция, а также процесс ПОЛ и АПЗ, спектр липопротеидов, желчных кислот в сыворотке крови больных с БС и различными вариантами холестатического поражения печени. Проведена сопоставимость микроскопии желчи и метода УЗ исследования в диагностике БС.
Впервые изучен состав БС у больных первичным билиарным циррозом, первичным склерозирующим холангитом. Выяснена динамика показателей сыворотки крови и химизма желчи у больных гепатоцеллюлярным и дуктулярным холестазом на фоне терапии урсофальком в сочетании с хенофальком и мотилиумом. Показано, что динамика, характер и интенсивность изменений процессов ПОЛ и системы АПЗ зависят от тяжести внутрипеченочного холестаза и этиологии ХДПП. C позиций выявленных нарушений дополнена концепция патогенеза формирования билиарного сладжа.
Практическая значимость. Выявленные различия в патогенезе формирования БС у больных хроническими диффузными поражениями печени с различными вариантами гепатоцеллюлярного и дуктуллярного холестаза позволяют проводить дифференцированную терапию и планировать индивидуальные программы диспансерного наблюдения с целью профилактики повторного образования «желчной грязи». Полученные результаты позволяют уточнить и расширить клиническую оценку БС при гепатоцеллюлярном и дуктуллярном холестазе и во взаимосвязи с показателями процесса ПОЛ, системы АПЗ, спектра липопротеидов, желчных кислот. Использование изученных показателей позволит дифференцированно оценить тяжесть течения, лечения и прогноз повторного формирования БС. Рекомендованы информативные лабораторные тесты как объективные дополнительные критерии контроля эффективности проводимой терапии. На основании полученных результатов составлены методические рекомендации по диагностике и лечению БС. Материалы работы могут быть использованы в учебном процессе на кафедрах внутренних болезней медицинских вузов Республики Таджикистан.
Основные положения, выдвигаемые к защите:
-
Является ли билиарный сладж ранней стадией или вариантом желчнокаменной болезни, формой желчных конкрементов?
-
БС имеет различный химический состав при ЖКБ и патологии печени, особенно осложненной холестазом. В тех случаях, когда присоединяются соли Ca++, БС оказывается тяжелее, и труднее поддается коррекции. Обратим ли процесс формирования сладжа?
-
Поддается ли БС химическому литолизу. Следует ли, помимо литолитических, добавлять другие препараты?
-
Верификация кристаллов холестерина и билирубината кальция в желчи высоко информативна, коррелирует с уровнем литогенного потенциала. Чем больше кристаллов, гуще билиарный сладж и выше литогенные свойства. Микроскопия желчи является чувствительным методом диагностики желчной грязи.
Апробация работы и ее научные публикации. Материалы диссертации доложены на заседаниях Юбилейной конференции, посвященной 75-летию акад. Х.Х.Мансурова «Достижения в диагностике и лечении болезней органов пищеварения» (Душанбе, 2000), 6-ой - 11-ой Российских Гастроэнтерологических Недель (Москва, 2000-2005); симпозиуме, посвященном 40-летию Института гастроэнтерологии АН Республики Таджикистан и 80-летию акад. Х.Х.Мансурова (2005). По материалам диссертации опубликовано 12 работ.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследований внедрены в клинике Института гастроэнтерологии АН РТ, городской клинической больнице № 5, ГМЦ, на кафедре терапии Таджикского Института Последипломной подготовки Медицинских кадров. Имеется 3 акта внедрения.
Структура и объем диссертации. Текст диссертации изложен на 140 странице машинописи и включает: введение, обзор литературы, материал и методы исследования, три главы результатов собственного исследования, обсуждение и выводы. Диссертация иллюстрирована 26 таблицами, 10 рисунками, 2 схемами. Библиография содержит 200 источников, из них 134 иностранных автора.