Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
Глава 2. Характеристика клинических наблюдений и методов исследования 32
Глава 3. Анализ изучения результатов чувствительности к туберкулину при его различных разведениях туберкулина и пробы с АТР у пациентов с ВИЧ-инфекцией в зависимости от стадии и абсолютного количества CD4+-лимфоцитов 50
Глава 4. Эффективность химиопрофилактики с учетом характера туберкулиновой чувствительности у больных ВИЧ-инфекцией 68
Глава 5. Сравнительная клинико-иммунологическая, морфологическая характеристика и исходы туберкулёзного процесса у больных ВИЧ-инфекцией, не получавших химиопрофилактику 81
Заключение 102
Выводы 120
Практические рекомендации 122
Список сокращений 123
Список литературы 124
- Характеристика клинических наблюдений и методов исследования
- Анализ изучения результатов чувствительности к туберкулину при его различных разведениях туберкулина и пробы с АТР у пациентов с ВИЧ-инфекцией в зависимости от стадии и абсолютного количества CD4+-лимфоцитов
- Эффективность химиопрофилактики с учетом характера туберкулиновой чувствительности у больных ВИЧ-инфекцией
- Сравнительная клинико-иммунологическая, морфологическая характеристика и исходы туберкулёзного процесса у больных ВИЧ-инфекцией, не получавших химиопрофилактику
Характеристика клинических наблюдений и методов исследования
Работа выполнена в ОБУЗ «Областной противотуберкулезный диспансер имени М. Б. Стоюнина» г. Иваново (главный врач – И. Г. Атрошенко), в ОБУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями» г. Иваново (главный врач – Ю. А. Кухтей).
В ОБУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями» г. Иваново в 2012 г. был создан кабинет скрининг-диагностики туберкулёза у больных ВИЧ-инфекцией. Основными функциями кабинета являются своевременное выявление туберкулеза у лиц с ВИЧ-инфекцией (флюорография и туберкулинодиагностика), определение показаний к назначению химиопрофилактики, что определило актуальность нашего исследования.
В соответствии с задачами настоящего исследования была взята когорта лиц, состоящая из 147 пациентов с ВИЧ-инфекцией и 88 больных туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией, для отбора на химиопрофилактику.
С целью изучения туберкулиновой чувствительности при различных дозах туберкулина (2 ТЕ ППД-Л, 10 ТЕ ППД-Л) и АТР для проведения противотуберкулезной химиопрофилактики были отобраны 147 больных ВИЧ-инфекцией в возрасте от 18 до 60 лет (92 мужчины и 55 женщин), постоянно проживающих и зарегистрированных в г. Иванове, которые в течение всего времени обследовались, лечились и наблюдались лично нами.
Неработающих было 134 (89,3 ± 3,4%), употребляющих психоактивные вещества (ПАВ) – 89 (60,5 ± 3,0%), злоупотребляющих алкогольными напитками – 62 (42,2 ± 1,1%), табакокурящих – 131 (89,1 ± 2,0%). При этом у 48,9% больных были диагностированы вирусные гепатиты В и С, у 84,3% – энцефалопатия, у 74,7% – анемия.
Всем обследуемым проводилась иммунологическая диагностика с использованием туберкулина в различных дозах и АТР. Нами было разработано и внедрено рационализаторское предложение «Способ организации обследования больных ВИЧ-инфекцией с использованием сухого очищенного туберкулина на базе Центра по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями» № 2530 от 2 октября 2014 г.
Перед началом исследования всем наблюдаемым было проведено флюорографическое исследование для исключения активного туберкулеза органов дыхания. Все пациенты добровольно подписывали информированное согласие на участие в данном исследовании. На каждого была заполнена специально разработанная анкета, включающая данные комплексного обследования.
Обследование, лечение больных ВИЧ-инфекцией и наблюдение за ними проводилось врачами-инфекционистами Центра по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями г. Иванова в соответствии с Национальными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению ВИЧ-инфекции у взрослых и национальным руководством «ВИЧ-инфекция и СПИД» [13, 45].
Среди наблюдаемых нами 147 больных с ВИЧ-инфекцией мужчины составляли 62,6%, что в 1,5 раза больше, чем женщин (37,4%) (р 0,05). Преобладали лица в возрасте 20–29 лет (36,7%) и 30–39 лет (46,3%) (табл. 1).
Контакт с больными туберкулезом установлен у 89 (60,5 ± 3,0%), при этом семейный контакт имел место у 6 (10,5 ± 3,1%), пребывали в пенитенциарных учреждениях 38 (66,7 ± 3,1%).
Диагноз ВИЧ-инфекции устанавливали на основании выявления антител к ВИЧ методом иммуноблоттинга.
Вирусную нагрузку определяли по количеству копий РНК в 1 мл плазмы крови при помощи тест-системы «Abbot Real Time HIV-1» (линейный диапазон – от 40 до 107 коп./мл).
Иммунологическое исследование включало определение абсолютного количества CD4+-лимфоцитов у 147 больных ВИЧ-инфекцией в периферии-ческой крови методом проточной цитофлюорометрии (FacScan, Becton Dickinson) с использованием моноклональных антител фирмы Becton Dickinson.
У 47 пациентов (45,5 ± 2,6% случаев) с ВИЧ-инфекцией количество CD4+-лимфоцитов в крови было менее 200 кл./мкл, у 14 (9,5 ± 2,5%) – от 200 до 350 кл./мкл, у 32 (21,9 ± 2,4%) – от 350 до 500 кл./мкл и выше (табл. 2).
АРВТ назначалась инфекционистом в соответствии с Национальными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению ВИЧ-инфекции у взрослых и национальным руководством «ВИЧ-инфекция и СПИД» [45].
Стадию ВИЧ-инфекции устанавливали на основании клинической классификации в соответствии с приказом Минздравсоцразвития РФ № 166 от 17 марта 2006 г. и национальным руководством «ВИЧ-инфекция и СПИД» [13, 45]. Среди 147 больных ВИЧ-инфекцией III стадия установлена у 41 (27,9 ± 0,7 случаев), IVА - у 48 (32,6 ± 3,2), ГУБ - у 31 (21,2 ± 3,7), IVВ -у 27 (18,3 ± 3,5). IVА фаза прогрессирования при отсутствии АРВТ диагностировалась в 23,8 ± 3,7% случаев, а на фоне АРВТ - в 8,8 ± 1,7% (р 0,001); ІУБ фаза прогрессирования без АРВТ - в 15,1 ± 2,7%, а на фоне АРВТ -в 6,1 ± 1,5% (р 0,05); IVВ фаза прогрессирования без АРВТ - в 12,2 ± 3,5%, а на фоне АРВТ - в 6,1 ± 2,1% (р 0,05) (табл. 3).
У больных ВИЧ вторичным заболеванием чаще был кандидоз слизистых оболочек и кожи (возбудитель – Pneumocystis jiroveci) – в 34 ± 2,7% случаев; пневмоцистная пневмония была второй по частоте и наблюдалась в 9,5 ± 2,0%; герпесвирусная инфекция – в 7,4 ± 1,2%, токсоплазмоз (возбудитель – Toxoplasma gondii) – в 6,8 ± 0,8%. При этом у больных ВИЧ-инфекцией частота всех других вторичных заболеваний суммарно составила 95 случаев (57,7 ± 3,7%) (табл. 4).
Иммунологическая диагностика с различными дозами туберкулина (2 ТЕ ППД-Л, 10 ТЕ ППД-Л) и АТР проводилась согласно приказу Минздрава РФ № 109 от 21 марта 2003 г. и с препаратом диаскинтест в соответствии с приказом Минздравсоцразвития России № 855 от 29 октября 2009 г. «О внесении изменений в Приложение №4 к приказу Минздрава России от 21 марта 2003 г. № 109» [51, 52].
Сущность предлагаемого технического решения заключается в том, что для выявления инфицирования МБТ у лиц, больных ВИЧ-инфекцией, предлагается расширенная туберкулиновая диагностика. Исходная туберкулиновая проба была представлена стандартным разведением туберкулина 2ТЕ ППД-Л с одновременным выполнением пробы с АТР. При отрицательных результатах пациентам проводилась внутрикожная проба Манту с 10ТЕ ППД-Л.
Для постановки внутрикожной пробы Манту с различными дозами туберкулина применяли сухой очищенный туберкулин. Туберкулиновые пробы выполняли по назначению фтизиатра. Постановку осуществляла специально обученная медицинская сестра. Для внутрикожных проб сухой очищенный туберкулин разводили согласно приказу Минздрава России от 21 марта 2003 г. № 109 «О совершенствовании противотуберкулёзных мероприятий в Россий ской Федерации» Приложение № 1 к инструкции по применению туберкулиновых проб (к Приложению №4) [51, 52].
Результаты реакций на туберкулин и пробы с АТР оценивал врач через 72 часа. В один день проводили постановку внутрикожной пробы Манту с 2 ТЕ ППД-Л на левом предплечье и пробу с АТР на правом предплечье (нечетный год). В случае получения отрицательных результатов выполнялась внутрикожная проба Манту с 10 ТЕ ППД-Л (0,1 мл третьего разведения). Результаты этих реакций также оценивались через 72 часа. Ответная реакция на пробу с АТР считалась отрицательной при полном отсутствии инфильтрата и гиперемии или при наличии «уколочной реакции»; положительной – при наличии инфильтрата (папулы) любого размера; гиперергической – при размере инфильтрата 15 мм и более.
В зависимости от результатов комплексного обследования все наблюдаемые были разделены на две группы: в I вошли 74 пациента (50,3%) с положительной кожной реакцией на туберкулин в дозах 2 ТЕ ППД-Л и 10 ТЕ ППД-Л и в II группу составили 73 больных (49,7%) ВИЧ-инфекцией, имеющих отрицательную кожную реакцию на туберкулин как с 2 ТЕ ППД-Л, так и с 10 ТЕ ППД-Л.
При анализе степени интенсивности ответной реакции на туберкулин выяснилось, что в подгруппе лиц, реагирующих на туберкулин в дозе 2ТЕ ППД-Л, у 14 (66,7 ± 2,6%) имелись преимущественно слабоположительные реакции с диаметром папулы от 5 до 9 мм, то время как в подгруппе лиц, реагирующих на туберкулин в дозе 10 ТЕ ППД-Л, аналогичные ответные реакции определялись несколько реже – у 29 (54,7 ± 4,7%). Более выраженные реакции с диаметром папулы от 11 до 17 мм зафиксированы у 7 (33,3 ± 2,4%) пациентов подгруппы 2ТЕ,в подгруппы 10ТЕ – у 24 (45,3 ± 3,9%), т. е. в 1,3 раза чаще.
Следует подчеркнуть, что у 9 из 21 пациента, положительно реагирующих на введение туберкулина 2 ТЕ ППД-Л, положительной оказалась и проба с АТР.
Анализ частоты ответной реакции на внутрикожное введение туберкулина в различных дозах в зависимости от наличия ВИЧ-инфекции (табл. 5) показал, что на туберкулин в разведении 2ТЕ ППД-Л в основном реагировали лица с III и IVА стадиями (9,5 и 4,8% соответственно), в то время как на туберкулин в разведении 10ТЕ ППД-Л реагировали лица не только с III (12,2%), но и с более тяжелыми стадиями – IVА, IVБ, IVВ (10,9; 6,8 и 6,1% соответственно).
Анализ изучения результатов чувствительности к туберкулину при его различных разведениях туберкулина и пробы с АТР у пациентов с ВИЧ-инфекцией в зависимости от стадии и абсолютного количества CD4+-лимфоцитов
Для решения поставленной задачи была изучена чувствительность кожных иммунологических реакций при различных разведениях туберкулина (2 ТЕ ППД-Л и 10 ТЕ ППД-Л), а также аллергена туберкулезного реком-бинантного у 147 пациентов с ВИЧ-инфекцией без установленного диагноза «туберкулёз».
В результате проведенного анализа установлено, что 74 (50,3%) пациента имели положительный результат на кожные иммунологические тесты, в том числе: 21 (14,3%) пациент имел положительную кожную реакцию на туберкулин в дозе 2 ТЕ ППД-Л, 53 (36%) – на туберкулин в дозе 10 ТЕ ППД-Л, 73 (49,7%) пациента отрицательно реагировали на туберкулин в разведении как 2 ТЕ ППД-Л, так и 10 ТЕ ППД-Л. Следует подчеркнуть, что из 21 пациента у 9 человек, положительно реагирующих на введение туберкулина 2 ТЕ ППД-Л, положительной оказалась и проба с АТР. Среди лиц, положительно реагирующих на пробу с 10 ТЕ ППД-Л таких пациентов не оказалось (рис. 1).
Таким образом, наблюдаемые нами пациенты в равных долях имели положительный и отрицательный ответ на кожные иммунологические тесты – пробу Манту с 2 ТЕ ППД-Л и 10 ТЕ – 74 (50,3%) и 73 (49,7%) пациента соответственно.
Изучена клинико-иммунологическая характеристика пациентов с учётом положительных или отрицательных результатов кожных иммунологических тестов.
Среди наблюдаемых мужчины составили 59,5% (44 чел.), что было в 1,5 раза больше по сравнению с женщинами – 40,5% (30 чел.), р 0,05. Преобладали лица в возрасте от 20 до 29 лет (63,5 ± 1,5%) и от 30 до 39 лет (25,6 ± 3,5%) (табл. 11).
Пациенты, имеющие положительные результаты кожных иммунологических тестов были разделены на три группы:
- I группа - пациенты, положительно реагирующие на туберкулин в дозе 2ТЕ ППД-Л, - 12 (16,2%).
- II группа - пациенты, отрицательно реагирующие на туберкулин в дозе 2ТЕ ППД-Л, но положительно - на туберкулин в дозе 10 ТЕ ППД-Л, - 53 (71,6%).
- III группа - пациенты, положительно реагирующие на пробу с АТР, но при этом среди них положительная реакция на туберкулин в дозе 2 ТЕ ППД-Л была у 9 (12,2%). В группе пациентов, положительно реагирующих на туберкулин в дозе 10 ТЕ ППД-Л, таких пациентов не оказалось. Внутрикожное введение туберкулина в дозе 10 ТЕ ППД-Л позволило повысить эффективность выявления инфицированных лиц в 2,5 раза по сравнению как с использованием туберкулина в стандартной дозе 2 ТЕ ППД-Л, так и аллергена туберкулезного рекомбинантного (71,6% и 28,4%), в связи с чем она может быть рекомендована для отбора на химиопрофилактику пациентов с ВИЧ-инфекцией.
Представляла интерес оценка характера чувствительности на кожные иммунологические тесты с учётом влияния факторов, усугубляющих имму-носупрессию: давность инфицирования, стадия ВИЧ-инфекции, содержание СD4+-лимфоцитов в сыворотке крови, наличие и структура оппортунистических инфекций, частоты клинических симптомов заболевания.
Как видно из таблицы 13, большинство пациентов были инфицированы ВИЧ-инфекцией более 5 лет – 41 чел. (55,4%): в I группе – 5 (41,7 ± 2,8%) пациентов, в II группе – 30 (56,5 ± 3,2%), в III группе – 6 (66,7 ± 3,3%).
Парентеральный путь заражения ВИЧ-инфекцией в I группе был установлен у 10 (83,3 ± 2,3%) пациентов, во II группе – у 31 (58,5 ± 2,6%), в III группе – у 4 (44,4 ± 5,2%). Половой путь в I группе был установлен у 2 (16,7 ± 3,1%) пациентов, во II группе – у 22 (41,5 ± 2,3%), в III группе – у 5 (55,6 ± 3,2%).
При изучении частоты положительных кожных тестов на различные дозы туберкулина и на пробу с АТР на разной стадии ВИЧ-инфекции нами установлено, что с наибольшей частотой положительно реагировали на кожные иммунологические тесты пациенты в III стадии ВИЧ-инфекции, в том числе на пробу Манту в разведении 2 ТЕ ППД-Л в 66% случаев, на пробу Манту с 10 ТЕ ППД-Л – 34%, на пробу с АТР – 77,7% случаев. Пациенты в IVА стадии также имели положительные результаты на кожные иммунологические тесты: в 33,3 % на пробу Манту 2 ТЕ ППД-Л, в 30,2% на пробу 10 ТЕ ППД-Л и в 23,3% – на пробу с АТР.
Что касается пациентов в IVБ, IVВ стадиями ВИЧ-инфекции, то обращает на себя внимание отсутствие положительных реакций на пробу Манту 2 ТЕ ППД-Л и на пробу с АТР, в тоже время в 18,8 и 17% случаев (соответственно стадиям ВИЧ-инфекции) отмечалась положительная реакция на туберкулиновую пробу с 10 ТЕ ППД-Л (табл. 14).
Структура оппортунистических инфекций у пациентов с ВИЧ-инфекцией представлена в таблице 15. Это были пациенты, реагирующие положительно только на туберкулиновую пробу 10 ТЕ ППД-Л – 29 человек из 53 – 53,1% (II группа). Преобладала кандидозная инфекция – у 18 (34 ± 4,6%), несколько реже встречались пневмоцистная пневмония – у 3 (4,1 ± 2,3%), герпетическая инфекция – у 5 (9,4 ± 1,6%) и токсоплазмоз – у 3 (5,6 ± 1,2%).
В группах наблюдения исследован иммунологический статус пациентов по содержанию СD4+-лимфоцитов.
Ответная реакция на внутрикожное введение туберкулина в разведении 2 ТЕ ППД-Л и АТР наблюдалась у лиц с содержанием СD4+-лимфоцитов в сыворотке крови от 100 до 500 кл./мкл и выше (12 – 100% и 9 – 100% соответственно), на пробу с АТР от 500 до 300 кл./мкл, в то время как на туберкулиновую пробу 10 ТЕ ППД-Л (II группа) иммунный ответ у 24 больных (45,2 ± 2,3%) появился уже при количестве СD4+-лимфоцитов в крови менее 100 кл./мкл (табл. 16).
Исследован иммунный статус пациентов. Среднее содержание CD4+-лимфоцитов у пациентов I и III групп составило 414,4 ± 129,6 и 443,4 ± 49,6 кл./мкл соответственно, II группы – 220,7 ± 180,9 кл./мкл, т. е. в 2 раза меньше. По нашему мнению, более низкое содержание СD4+-лимфоцитов отражает более значительное снижение защитных специфических реакций у больных данной группы.
Средний размер папулы у пациентов I группы составил 9,7 ± 2,4 мм, II группы – 10,5 ± 4,6 мм, III группы – 6,1 ± 2,7 мм (табл. 17). При их сопоставлении статистически значимых различий выявлено не было. Однако при анализе степени интенсивности ответной реакции на туберкулин выяснилось, что в I группе 8 пациентов из 12 (66,7 ± 2,6%) были преимущественно слабоположительные реакции с диаметром папулы от 5 до 9 мм, то время как во II группе аналогичные ответные реакции определялись несколько реже – у 29 из 53 (54,7 ± 4,7%) наблюдаемых. Более выраженные реакции с диаметром папулы от 11 до 17 мм встречались у пациентов I группы – у 7 (33,3 ± 2,4%), в то время как во II группе они отмечены в 1,3 раза чаще – у 24 пациентов (45,3 ± 3,9%), что было расценено как выраженный положительный ответ на более высокую концентрацию туберкулина (10 ТЕ ППД-Л).
Вместе с тем было замечено, что размеры папулы при постановке туберкулиновых проб с 2 ТЕ и 10 ТЕ ППД-Л оказались равнозначными.
Изучены сведения о наличии контакта с больным туберкулёзом у пациентов с положительными кожными иммунологическими тестами. Оказалось, что кратковременный контакт с больными туберкулёзом был установлен у одного (1,4 ± 0,6%) наблюдаемого в I группе. В то же время лица II группы значительно чаще имели контакт, который носил более разнообразный и длительный характер: при пребывании в местах лишения свободы (МЛС) – у 22 (29,7 ± 3,6%), семейный – у 3 (4,1 ± 1,6%), кратковременный – у 2 (2,7 ± 1,7%) (р 0,001). В III группе наблюдения наличие контакта у наблюдаемых не установлено.
В этой связи для более углубленной оценки чувствительности кожных иммунологических тестов имела значение оценка клинических симптомов у пациентов с ВИЧ-инфекцией, как возможное отражение степени выраженности интоксикации, обусловленной туберкулёзной инфекцией в условиях контакта с больным туберкулёзом.
Структура жалоб представлена в таблице 18. Во II группе наблюдения преобладала слабость у 10 (13,5 ± 3,1%), что было в 2,5 раза чаще, чем в I группе – у 4 (5,4 ± 2,1%) (p 0,01). У пациентов обеих групп отмечалось снижение работоспособности: в I группе – у 3 (4,1 ± 1,1%), во II группе – у 8 (10,8 ± 2,2%) больных (p 0,01). На ночную потливость жаловались пациенты только II группы – 4 (5,4 ± 1,7%). С разной частотой встречались жалобы на субфебрильную температуру в I и II группах – 4,1 ± 1,6 и 6,8 ± 2,4% соответственно. Снижение аппетита отмечали 2 (2,7 ± 1,3%) больных II группы. Снижение массы тела в I группе наблюдалось у 4,1 ± 2,1% пациентов, что также в 2 раза реже, чем у лиц II группы – 8,1 ± 2,1% (p 0,05). На кашель с мокротой в течение длительного периода наблюдаемые в I и II группах жаловались одинаково часто – 4,1 ± 1,3 и 4,1 ± 1,3% соответственно. Сухой кашель в течение одного месяца и более у пациентов II и III группы только по одному больному.
Эффективность химиопрофилактики с учетом характера туберкулиновой чувствительности у больных ВИЧ-инфекцией
Химиопрофилактика является одним из наиболее важных направлений в предупреждении развития активных форм туберкулеза. Для определения эффективности курса химиопрофилактики необходима оценка не только её исходов, но и всего комплекса лечебных и организационных мероприятий. В данной работе химиопрофилактика была проведена всем 147 пациентам, в том числе с положительными и отрицательными пробами на туберкулин в дозах 2 ТЕ ППД-Л, 10 ТЕ ППД-Л и АТР. Кроме того, все пациенты одновременно получали АРВТ. При её назначении согласно методическим рекомендациям предпочтение отдавалось введению двух противотуберкулёзных препаратов: изониазида (5 мг/кг) в сочетании с пиридоксином (25 мг/кг) и пира-зинамида (25–30 мг/кг). Профилактику по такой схеме получили 105 больных. Длительность приема препаратов составила 3 месяца.
У 42 пациентов из 147 изначально имелась плохая переносимость пиразинамида в виде развития неустранимых побочных реакций, таких как токсический гепатит – у 16 (38,0 ± 3,8%), аллергический дерматит – у 26 (62,0 ± 3,1%), в связи с чем им вынужденно был назначен один противотуберкулёзный препарат изониазид (5 мг/кг) с пиридоксином (25 мг/кг). В связи с указанным приходилось прерывать лечение до снижения токсико-аллергических симптомов, назначать гепатопротекторы, гипосен-сибилизирующие препараты. Курс химиопрофилактики продлевался до 6 месяцев.
Полный курс химиопрофилактики прошли 103 пациента (70,1 ± 3,2%). Изониазид в сочетании с пиразинамидом длительностью 3 месяца получали 73 (49,7 ± 3,8%) больных, а изониазид как единственный препарат в течение 6 месяцев – 30 (20,4 ± 2,3%) (табл. 28).
Дальнейшее наблюдение в течение 2 лет показало, что среди лиц, получивших химиопрофилактику в полном объеме, заболевших туберкулёзом не было.
Вместе с тем 44 пациента (29,9 ± 2,4%) не завершили полный курс хи-миопрофилактики. Длительность приёма противотуберкулёзных препаратов у 29 больных составила не более 1 месяца, у 15 – не более 2 месяцев, в связи с систематическим уклонением от лечения. Следует отметить, что среди лиц, получавших изониазид в сочетании с пиразинамидом, уклонявшихся от лечения оказалось в 2,6 раза больше, чем среди пациентов на монотерапии – 21,8 ± 2,5% и 8,1 ± 1,9% соответственно (р 0,01). Несмотря на то, что в группе пациентов, получавших только изониазид, был более длительный курс химиопрофилактики, приверженность у них оказалась выше, что можно объяснить отсутствием побочных эффектов.
Среди лиц, уклонявшихся от химиопрофилактики, 8 из 44 (18,2%) заболели активным туберкулёзом; у 3 развился генерализованный туберкулёз с поражением легких, органов брюшной полости, периферических лимфатических узлов; у 3 был диагностирован инфильтративный туберкулёз в фазе распада и обсеменения и у 2 – туберкулёз периферических лимфатических узлов (казеозно-некротическая форма), подтвержденный морфологическим исследованием биоптатов. На низкую эффективность химиопрофилактики существенно повлияло обнаружение лекарственной устойчивости МБТ, так из 8 заболевших у 3 имелась устойчивость: у 2 она была множественная к H, R; у одного – полирезистентная к H, S.
При оценке результатов химиопрофилактики было необходимо учитывать низкую приверженность к лечению пациентов, не завершивших полный курс химиопрофилактики, связанную с социальным состоянием пациентов: систематическое употребление различных психоактивных веществ, все они были неработающие, а также наличие контакта с больными туберкулезом, так из 8 заболевших у 5 из них имели контакт в местах лишения свободы.
Изучена чувствительность к туберкулину у пациентов с ВИЧ-инфекцией, заболевших туберкулезом. Анализ характера ответных реакций на иммунологические тесты: пробу Манту 2 ТЕ ПДД-Л, 10 ТЕ ППД-Л и пробу с АТР у 8 заболевших показал, что у 5 из них результаты туберкулиновой пробы оказались положительными: у 2 – на пробу Манту 2 ТЕ ППД-Л и у 3 – 10 ТЕ ППД-Л. У 3 пациентов иммунологические кожные пробы оказались отрицательными на 2, 10 ТЕ ППД-Л, АТР (табл. 29). Заболевшие пациенты имели стадии IVБ и IVВ ВИЧ-инфекции (100%). До развития болезни эти пациенты были полностью обследованы с целью исключения у них активного туберкулеза. При анализе характера ответных реакций на иммунологические тесты: пробу Манту 2 ТЕ ПДД-Л, 10 ТЕ ППД-Л и пробу с АТР у 8 заболевших показал, что у 5 результаты туберкулиновой пробы оказались положительными.
Таким образом, химиопрофилактика туберкулеза на ранних стадиях в данных наблюдениях оказалась эффективной. На поздних стадия ВИЧ-инфекции эффективность химиопрофилактики сопряжена с целым спектром медицинских и организационных проблем.
Как видно из представленных наблюдений, степень воздействия ВИЧ-инфекции на течение туберкулеза и результаты противотуберкулезных мероприятий зависели от уровня иммуносупрессии. Так, среди 8 заболевших пациентов содержание CD4+-лимфоцитов оказалось менее 350 кл./мкл: у 4 пациентов CD4+-лимфоцитов было 68 ± 24 кл./мкл, у 3 – 140 ± 35 кл./мкл, у 1 – 241 кл./мкл.
На поздних стадиях тяжесть состояния зачастую определялась прогрессирующим течением ВИЧ-инфекции, сопровождающимся развитием оппортунистических заболеваний. Из 147 пациентов до начала химиопрофилактики и АРВТ 90 человек (61,2 ± 3,7%) имели вторичные заболевания, табл. 30
Из таблицы видно, что кандидозная инфекция встречалась у 50 (55,6 ± 3,5%) наблюдаемых; пневмоцистная пневмония – у 14 (15,5 ± 2,7%); герпетическая инфекция у 16 (17,8 ± 1,1%), токсоплазмоз у 10 (11,1 ± 1,3%).
До профилактического применения химиопрепаратов жалобы предъявляли 50 (34,0%) больных (табл. 31). Среди жалоб преобладали слабость и снижение работоспособности у 49 (33,3 ± 2,9%) и 39 (26,5 ± 3,1%) пациентов соответственно. Анализ состояния всех больных после курса химиопрофи-лактики показал, что оно значительно улучшилось: так, слабость сохранялась только у 20 (13,6 ± 3,3%) пациентов (р 0,01), а снижение работоспособности – у 15 (10,2 ± 2,8%) (р 0,01), что было в 2,5 раза меньше, чем до её проведения. До химиопрофилактики на ночную потливость жаловались 10 (6,8 ± 1,9%) пациентов, после её проведения ни один больной не отмечал потливости в ночные часы (р 0,05). Частота выявления длительно сохраняющейся субфебрильной температуры (более 1 месяца) у больных также снизилась в 3,8 раза: с 19,7 ± 3,2 до 6,8 ± 1,5% (р 0,001). До химиопрофи-лактики 18 (12,2 ± 2,8%) пациентов отмечали снижение массы тела, после её окончания таких больных было в 2,5 раза было меньше и только у 7 (4,8 ± 1,2%) масса тела продолжала снижаться (р 0,01). В 3 раза уменьшилось число больных с жалобами на кашель с мокротой (более 1 месяца) -с 6,8 ± 1,6 до 2,0 ± 0,9% (р 0,01) (табл. 31).
Сравнительная клинико-иммунологическая, морфологическая характеристика и исходы туберкулёзного процесса у больных ВИЧ-инфекцией, не получавших химиопрофилактику
Лечение больных с сочетанным заболеванием требует материальных и организационных затрат, при этом эффективность его остается невысокой. В связи с этим был проведен анализ наблюдений за 88 пациентами с ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших химиопрофилактику. Среди 88 пациентов с туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией 46 погибли в процессе проведения основного курса химиотерапии (I группа) и 42 больных излечились от туберкулеза органов дыхания с остаточными посттуберкулезными изменениями (II группа) на базе ОБУЗ «Областной противотуберкулезный диспансер имени М. Б. Стоюнина» г. Иваново в 2012–2016 гг.
В I группе преобладали мужчины – 37 (80%), женщин было в 4 раза меньше – 9 (20%). Анализ возрастного состава обследуемых показал, что 86% из них составляли лица в возрасте 18–39 лет. Почти половина – 19 (41%) – ранее находились в МЛС. 30 (65%) наблюдаемых употребляли инъекционные наркотические средства, у 11 (24%) имелась алкогольная зависимость.
В ОБУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями» г. Иваново до заболевания туберкулёзом наблюдалось 35 из 46 больных. Период наблюдения составил от 4 месяцев до 9 лет.
Больные туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, были распределены в соответствии со стадиями и фазами ВИЧ-инфекции (табл. 32). У всех 46 (100%) пациентов при поступлении диагностирована IVВ стадия ВИЧ-инфекции. АРВТ получали 10 больных.
У всех больных I группы был диагностирован остропрогрессирующий генерализованный туберкулёз с множественным поражением органов и лимфатических узлов, что объясняло острое начало заболевания. В последующем этот процесс был подтвержден на секционном материале, кроме того, были уточнены группы пораженных лимфатических узлов и степень вовлечения других органов. Характерно, что полости распада при секционном исследовании были выявлены у 16 (35 ± 2,6%), в то время как при прижизненном лучевом обследовании они диагностировались реже – у 10 пациентов (21,6 ± 1,7%).
Анализ клинического развития заболевания показал, что в I группе у всех 46 больных (100%) туберкулёз начинался остро и был установлен при обращении к врачу. У всех больных наблюдалась лихорадка с повышением температуры тела до фебрильных цифр (100,0%); у 23 (50,0%) – прогрессирующая потеря массы тела (до состояния кахексии). У 45 (98,0%) отмечались бронхолегочные симптомы в виде надсадного, не приносящего облегчения кашля и одышки в покое (20–25 дыханий в минуту).
У всех больных изменения в крови характеризовались выраженной лейкопений, тяжелой анемией, тромбоцитопенией, лимфопенией, резко увеличенной СОЭ. При биохимическом исследовании крови было выявлено повышение уровня острофазовых белков (С-реактивного белка).
Более чем у половины пациентов были зарегистрированы маркеры вирусных гепатитов – у 29 (63,0%), из них антитела к вирусу гепатита С (анти-HCV) были обнаружены у 15, а у 12 больных было сочетание маркеров гепатита С (анти-HCV) и B (HBsAg).
У больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, вторичным заболеванием чаще был кандидоз слизистых оболочек и кожи – в 67,4 ± 2,7% случаев и пневмоцистная пневмония (возбудитель – Pneumocystis jiroveci) – в 23,9 ± 2,0%, затем герпесвирусная инфекция – в 10,9 ± 1,2%, токсоплазмоз (возбудитель –Toxoplasma gondii) – в 2,1 ± 0,8%. При этом частота всех других вторичных заболеваний составила 51 случай (110,8 ± 3,7%) (табл. 34).
Анализ частоты бактериовыделения показал, что МБТ, выделенные методом люминесцентной микроскопии и подтвержденные бактериологически, были обнаружены у 41 пациента (89 ± 4,8%). У одной больной МБТ были получены из плевральной жидкости, а у 6 – из пунктата периферических лимфатических узлов. Чувствительность МБТ к противотуберкулёзным препаратам была определена у 32 больных, из них у 15 (50 ± 3,2%) – лекарственная устойчивость к изониазиду и рифампицину. Эти данные убедительно показали, что у пациентов с сочетанной патологией органы и ткани были глубоко поражены специфическим процессом вследствие массивного размножения возбудителя, который поступал в ткани и выделялся с мокротой даже без видимого прижизненного обнаружения полостей распада.
Как уже упоминалось ранее, у всех 46 больных (100%) имела место IVВ стадия ВИЧ-инфекции. При этом количество СД4+-лимфоцитов в крови у всех наблюдаемых было низким (менее 200кл./мкл), а у 14 (30,0%) их число было менее 10 кл./мкл. В связи с этим становятся понятными причины, почему в основной группе реакции на внутрикожные пробы Манту с 2 ТЕ ППД-Л и АТР оказались отрицательными у всех больных.
У больных с туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией, которые погибли в процессе проведения основного курса химиотерапии (I группа), иммунный ответ на пробу Манту с 2ТЕ ППД-Л отсутствовал. Аналогичные результаты были получены и при проведении пробы с АТР (табл. 35).
Собранный катамнез показал, что у 25 (54,0%) больных отмечалась крайне низкая приверженность к лечению туберкулеза: пациенты самовольно покидали лечебное учреждение, злоупотребляли внутривенными наркотическими препаратами, алкоголем и его суррогатами. Приверженность к терапии, которая является важным фактором, позволяющим контролировать течение ВИЧ и оппортунистических инфекций, у наблюдаемых отсутствовала.
Химиотерапия туберкулеза у больных с сочетанной патологией (туберкулез + ВИЧ) проводилась по той же схеме, что и у ВИЧ-негативных пациентов, однако больным с ВИЧ-инфекцией одновременно назначалась АРВТ. Учитывая множественную лекарственную устойчивость у пациентов обеих групп, в схему лечения были включены противотуберкулёзные препараты резервного ряда (IV режим химиотерапии): в I группе – у 15 (32,0%). Побочные эффекты химиотерапии проявлялись в виде гепатотоксических реакций – у 17 (37,0%) больных. Это было связано не только с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, но и с одновременным назначением АРВТ. Лечение больных оказалось неэффективным. В данной группе причиной смерти явился генерализованный туберкулёз с одновременным поражением нескольких жизненно важных органов. При аутопсии были выявлены однотипные по своему строению преимущественно гнойно-некротические очаги сливного характера без эпителиоидно-клеточной реакции с перифокальным экссудативным воспалением по периферии. Гигантские клетки Лангханса отсутствовали, среди клеток превалировали нейтрофилы. Указанные изменения подтверждают данные литературы [26, 36, 60, 94]. В лимфатических узлах определялся тотальный и субтотальный некроз с массивным гнойно-казеозным детритом. В отдельных сохранившихся участках лимфоузлов отмечено резкое лимфоидное истощение ткани. Вместе с тем во всех наблюдениях при микробиологическом исследовании определялось скопление МБТ в тканях.
В качестве иллюстрации приводим клинический пример больного с IVВ стадией ВИЧ-инфекции, без АРВТ сочетанным с генерализованным туберкулезом, с бактериовыделением.