Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные аспекты вакцинопрофилактики туберкулеза и ее осложнений 14
1.1. Историческая справка о вакцинопрофилактике туберкулеза 14
1.2. Ответ на иммунизацию, пути введения вакцин БЦЖ/БЦЖ-М 23
1.3. Противотуберкулезная вакцинация в России и ее перспективы 26
1.4. Безопасность иммунизации БЦЖ 36
1.5. Осложнения вакцинации БЦЖ/БЦЖ-М, клинические проявления и диагностика 41
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 52
2.1. Источники сведений для проведения эпидемиологических исследований и изучения системы мониторинга туберкулёза 52
2.2. Клиническая характеристика обследованных детей 66
2.3. Методы исследования
2.3.1. Данные анамнеза и объективный статус 70
2.3.2. Иммунологические методы диагностики осложнений 71
2.3.3. Молекулярно-генетические методы, ПЦР – диагностика 72
2.4. Методы статистического анализа 77
ГЛАВА 3. Мониторинг и эпидемиология осложнений после вакцинации бцж/бцж-м на территории Российской Федерации 78
3.1. Мониторинг осложнений БЦЖ/БЦЖ-М на территории РФ 78
3.2. Эпидемиологические показатели и структура поствакцинальных осложнений БЦЖ/БЦЖ-М 87 3.3. Методика расчёта показателей частоты осложнений после противотуберкулезной иммунизации 90
3.4. Сопоставление частоты выявления осложнений после вакцинации БЦЖ/БЦЖ-М с показателем заболеваемости туберкулёзом детей в РФ 98
3.5. Частота различных осложнений после вакцинации БЦЖ/БЦЖ-М в Российской Федерации 101
ГЛАВА 4. Вакцинопрофилактика туберкулеза в московском мегаполисе 111
4.1. Показатель заболеваемости и смертности детей от туберкулеза по данным г. Москвы 113
4.2. Особенности специфической противотуберкулезной профилактики – вакцинации детей г. Москве 117
4.3. Частота возникновения осложнений после вакцинации БЦЖ/БЦЖ-М 123
ГЛАВА 5. Клинические проявления, факторы риска и принципы лечения осложнений вакцинации 128
5.1. Клинические признаки и лечение поствакцинальных осложнений 129
5.1.1. Местные осложнения – инфильтрат, холодный абсцесс, язва 129
5.1.2. БЦЖ-лимфаденит 144
5.1.3. Генерализованная БЦЖ-инфекция 152
5.1.4. БЦЖ-остит 159
5.2. Структура осложнений и факторы риска их возникновения 169
5.2.1. Возраст детей на момент развития осложнений 175
5.2.2. Возраст детей на момент вакцинации 176
5.2.3. Влияние условий проведения вакцинации на риск возникновения и клиническую структуру осложнений 179
5.2.4. Сопутствующая патология, как фактор риска и причина осложнений 183
5.2.5. Влияние типа и реактогенности вакцины на частоту возникновения различных клинических форм осложнений 188
5.2.6. Срок от момента вакцинации до установления диагноза 194
5.2.7. Воздействие сезонных факторов на развитие осложнений 197
5.2.8. Нарушение условий хранения и техники вакцинации 201
5.2.9. Влияние контакта с больным туберкулёзом на развитие осложнений 202
ГЛАВА 6. Диагностика осложнений вакцинации БЦЖ/БЦЖ-М ... 206
6.1. Иммунный статус больных с осложнениями вакцинации БЦЖ/БЦЖ-М 206
6.2. Лабораторная диагностика туберкулеза и осложнений противотуберкулезной иммунизации 223
6.3. Иммунодиагностика у детей с осложнениями на вакцины БЦЖ/БЦЖ-М 238
Обсуждение полученных результатов 253
Выводы .278
Практические рекомендации 280
Список сокращений 282
Список литературы 283
- Противотуберкулезная вакцинация в России и ее перспективы
- Клиническая характеристика обследованных детей
- Сопоставление частоты выявления осложнений после вакцинации БЦЖ/БЦЖ-М с показателем заболеваемости туберкулёзом детей в РФ
- Сопутствующая патология, как фактор риска и причина осложнений
Введение к работе
Актуальность работы
Туберкулез в настоящее время остается самым распространенным
инфекционным заболеванием в мире. Несмотря на достигнутые успехи в отношении диагностики и лечения туберкулеза, во многих регионах мира сохраняется напряженная эпидемиологическая ситуация, в связи с чем отечественные и международные эксперты уделяют большое внимание вопросам профилактики туберкулеза [WHO Report, 2010; Global tuberculosis report 2014, WHO Available at:].
Международные организации здравоохранения определили в качестве
главнейших компонентов борьбы с туберкулезом выявление больных и
иммунизацию против туберкулеза [Аксенова В.А., Леви Д.Т., 2010; 2013; 2014;
Мilstien J., Gibson J., 1989; Sudre P., 1991; Global tuberculosis report 2014 WHO
Availableat WHO BCG
Vaccines, Geneva, 2014, .
Получение французскими учеными А.Calmette и С.Guerin вакцинного штамма, который был назван их именем (ВСG - Bacilles Calmette Guerin), стало поворотным пунктом в развитии специфической профилактики туберкулеза [Литвинов В.И., Поблинкова Е.Ю., 1993; Митинская Л.А. и соавт., 2003; Casanova J., Jouanguy E., 1995; Casanova J., 2001].
Оптимальным способом вакцинации, обеспечивающим высокий уровень
гиперчувствительности замедленного типа при минимальном числе
поствакцинальных осложнений, считается внутрикожная инъекция вакцины БЦЖ, которая требует соблюдения правил отбора, техники введения и дозировки препарата [Митинская Л.А., 1980; Леви Д.Т. и соавт., 2003; Аксёнова В.А., 2008; Sirivanin S. и соавт., 1991; Aribas O., Kanat F. и соавт., 2002; Bogler T. и соавт., 2006].
Вакцинация против туберкулеза включена в расширенную программу
иммунизации; она предусмотрена календарями прививок более 200 стран, (157 стран осуществляют ее в первые дни после рождения ребенка). Ревакцинацию БЦЖ проводят только в 16 странах [Таточенко В.К., Озерецковский Н.А., 2014; (WHO/V&B/99.23) 1999; Dye C. и соавт., 2006; Raviglione M., 2006].
Вместе с тем, в ряде развитых стран с низкой заболеваемостью туберкулезом (США, Канада, Бельгия, Дания, Италия, Испания, ФРГ) проводят вакцинацию БЦЖ только в группах риска, поскольку риск развития поствакцинальных осложнений в данных странах превышает риск заболевания туберкулезом [Fine P., и соавт., 2002; Bierrenbach A. и соавт., 2003; Rodrigues L., и соавт., 2005; Ho M. и соавт., 2010].
По мере снижения заболеваемости туберкулезом все большую остроту приобретает безопасность вакцинации, а именно: осложнений иммунизации.
Массовое использование современных вакцин в программах
иммунопрофилактики инфекций требует организации мониторинга осложнений. Мониторинг осложнений предусматривает расследование неблагоприятных событий в поствакцинальном периоде с целью определения возможной их связи с качеством вакцины, нарушением правил ее транспортировки, хранения и использования. Ряд отечественных и зарубежных авторов отмечают рост зарегистрированного числа осложнений вакцинации БЦЖ по мере улучшения системы национального учета [Kroger L. и соавт., 1994; Vitkova E. и соавт., 1995; Мушкин А.Ю. и соавт., 2006].
В России сведения о поствакцинальных осложнениях поступают в Федеральный центр мониторинга осложнений вакцинации БЦЖ, где проводится их анализ (приказ Минздрава России от 22 ноября 1995 г., №324 и указание Минздрава России от 6 июня 1994 г. №13-01/13-20).
Мероприятия по повышению безопасности вакцин требуют проведения
клинико-эпидемиологического анализа осложнений, который помогает
установить причины и закономерности развития патологического процесса. Проведение такого анализа предусматривает изучение дополнительных данных о
пострадавших, длительное наблюдение за ними, а также дополнительное обследование некоторых детей, перенесших осложнение, в том числе на предмет выявления дефектов в иммунной системе. Важна также клинико-социальная оценка отдаленных последствий осложнений и изучение факторов риска их возникновения.
В связи с этим представляется актуальным детальный анализ осложнений
противотуберкулезной вакцинации с эпидемиологических и клинических
позиций, выявление факторов риска и уточнение противопоказаний к проведению
вакцинопрофилактики, разработка принципов диагностики и оказания
медицинской помощи детям с осложнениями вакцинации БЦЖ/БЦЖ-М. Все это обусловливает цель работы.
Цель исследования: повысить эффективность оказания медицинской помощи детям с осложнениями иммунизации вакциной БЦЖ/БЦЖ-М
Задачи исследования
-
Изучить структуру, частоту возникновения и распространенность осложнений вакцинации БЦЖ/ БЦЖ-М в России.
-
Выявить факторы риска возникновения осложнений вакцинации БЦЖ/БЦЖ-М.
3. Изучить особенности клинических проявлений и течения различных
видов осложнений вакцинации БЦЖ/БЦЖ-М.
4. Определить клинико-иммунологические характеристики развития
осложнений иммунизации БЦЖ/БЦЖ-М на основании исследования показателей
гуморального и клеточного иммунитета и разработать диагностические
иммунологические критерии данной патологии.
5. Разработать дифференциально-диагностические критерии
поствакцинальных осложнений и сходных с ними заболеваний, таких как
неспецифический лимфаденит, туберкулез периферических лимфатических узлов,
остеомиелит.
6. Разработать алгоритм оказания медицинской помощи детям с осложнениями после иммунизации БЦЖ/БЦЖ-М.
Научная новизна
Впервые комплексно изучена проблема осложнений после иммунизации
вакциной БЦЖ/БЦЖ-М у детей.
Определены основные характеристики детей с осложнениями вакцинации БЦЖ/БЦЖ-М, оценена распространенность, частота, структура осложнений после вакцинации БЦЖ/БЦЖ-М в различных регионах Российской Федерации.
Установлены особенности клинического течения осложнений вакцинации БЦЖ/БЦЖ-М у детей и факторы, влияющие на него (возраст, сопутствующая патология, сроки выявления осложнений, состояние иммунитета ребенка, нарушение техники введения вакцины).
Предложена тактика вакцинопрофилактики туберкулеза у
иммунокомпрометированных детей и детей с отягощенным перинатальным анамнезом.
Разработан комплекс методик для своевременного выявления,
дифференциальной диагностики и выработки оптимальной тактики лечения осложнений вакцинации БЦЖ/БЦЖ-М.
Практическая значимость результатов работы
На основании полученных результатов исследования разработан комплекс мероприятий, направленных на повышение безопасности вакцинопрофилактики.
Внесены изменения в приказ Министерства здравоохранения Российской
Федерации в части противотуберкулезной вакцинации детей «Об утверждении
национального календаря профилактических прививок и календаря
профилактических прививок по эпидемическим показаниям» (Национальный календарь прививок 125-н, от 24 марта 2014 г).
Изданы Федеральные клинические рекомендации по вакцинопрофилактике туберкулеза у детей, которые были утверждены 03.10.14 г. на Всероссийской
научно-практической конференции Российским обществом фтизиатров и Национальным научным обществом инфекционистов с международным участием «Туберкулез и ВИЧ-инфекция – угроза двойной эпидемии. Актуальные вопросы профилактики, диагностики и лечения». В них отражены вопросы по лечению, диагностике, дифференциальной диагностике осложнений с использованием новых методов иммунодиагностики (проба с аллергеном туберкулезным рекомбинантным – Диаскинтест, исследование гуморального и клеточного иммунитета), молекулярно-генетических методов (полимеразная цепная реакция – ПЦР в реальном времени).
Разработан алгоритм оказания противотуберкулезной помощи детям с осложнениями вакцинации БЦЖ/БЦЖ-М.
Результаты исследования представляют практический интерес для врачей фтизиатров, педиатров, иммунологов, неонатологов, хирургов, инфекционистов и организаторов здравоохранения.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Первичная иммунизация БЦЖ/БЦЖ-М предупреждает развитие
прогрессирующих и осложненных форм туберкулеза, способствует снижению
показателя заболеваемости туберкулезом детей. Туберкулез у детей раннего
возраста, вакцинированных БЦЖ/БЦЖ-М, имеет благоприятное течение с
преобладанием малых, неосложненных форм.
2. При общей частоте осложнений первичной иммунизации БЦЖ/БЦЖ-М
11,2 на 100 тыс. вакцинированных в целом по России и 17,5 в г. Москве частота
тяжелых осложнений в виде БЦЖ-оститов составляет 3,5 на 100 тыс.
вакцинированных по России и 4,0 в г. Москве, что меньше показателя
заболеваемости туберкулезом детей в 4 раза по России и в 2 раза по г. Москве.
Частота БЦЖ-лимфаденитов составляет на 100 тыс. вакцинированных 15,5 по
России и 5,0 по г. Москве, холодных абсцессов – 8,6 и 10,0 соответственно.
3. Клинические проявления и характер течения осложнений после
иммунизации БЦЖ/БЦЖ-М у детей зависят от их форм, возраста ребенка, сроков
возникновения и диагностирования осложнений, места проведения вакцинации.
-
К факторам риска развития осложнений вакцинации БЦЖ/БЦЖ-М относятся: наличие сопутствующей патологии у ребенка, проведение иммунизации в амбулаторных условиях и дефекты иммунитета. Неонатологам и педиатрам следует проводить отбор детей на вакцинацию, учитывая сопутствующую патологию новорожденного. Повышение охвата вакцинацией до 95% (в соответствии с Национальным календарем профилактических прививок) можно обеспечить только при мониторировании факторов риска.
-
В основе значительной части (91,6%) осложнений (БЦЖ-лимфаденитов, БЦЖ-оститов) лежат преходящие нарушения иммунного ответа за счет внешних факторов, а не обусловленные генетически первичным иммунодефицитом.
6. При диагностике и дифференциальной диагностике осложнений
вакцинации БЦЖ/БЦЖ-М в комплексе с микробиологическими,
патоморфологическими исследованиями необходимо применение молекулярно-
генетических методов (ПЦР в реальном времени) и проб с аллергеном
туберкулезным рекомбинантным, которые обеспечивают диагностическую
эффективность на уровне 95,5% и 99,0% соответственно.
7. Осложнения после вакцинации БЦЖ/БЦЖ-М следует рассматривать как
локальный специфический процесс, врачам общей лечебной сети и фтизиатрам
необходимо действовать по единому алгоритму, с соблюдением этапности
диагностики, лечения и наблюдением за пациентами.
Апробация результатов исследования
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 22 научно-практических мероприятиях различного уровня, в том числе на VIII Российском съезде фтизиатров «Туберкулез в России: год 2007» (Москва, 2007); научно-практической конференции с международным участием «Туберкулез у детей и подростков» (Москва, 2009); III ежегодном Всероссийском конгрессе по
инфекционным болезням ЦНИИЭ (Москва, 2011); Всероссийской научно-
практической конференции «Совершенствование медицинской помощи больным
туберкулезом» (Санкт-Петербург, 2011); IV ежегодном Всероссийском конгрессе
по инфекционным болезням ЦНИИЭ (Москва, 2012); I конгрессе Национальной
ассоциации фтизиатров «Актуальные проблемы и перспективы развития
противотуберкулезной службы в Российской Федерации» (Санкт-Петербург,
2012); II конгрессе Национальной ассоциации фтизиатров (Санкт-Петербург,
2013); межрегиональной научно-практической конференции
«Совершенствование организации противотуберкулезных мероприятий в условиях Крайнего Севера и Дальнего Востока» (Якутск, 2013); I Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы профилактики, диагностики и лечения туберкулеза у детей и подростков» (Москва, 2013); II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы профилактики, диагностики и лечения туберкулеза у детей и подростков» (Москва, 2014); на научно-практической конференции «Современные направления противодействия и стратегии лечения ВИЧ-инфекции» (Ялта, 2014); III, IV конгрессах Национальной ассоциации фтизиатров (Санкт-Петербург, 2014, 2015); III ежегодной конференции московских фтизиатров «Профилактика заболеваний как основа для снижения смертности от туберкулеза в мегаполисе» (Москва, 2015);
III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы профилактики, диагностики и лечения туберкулеза у детей и подростков» (Москва, 2015); на научно-практической конференции с международным участием «Инновационные технологии в диагностике и лечении туберкулезной инфекции у детей, подростков и взрослого населения» (Владикавказ, 2016); межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы противотуберкулезной помощи детям и подросткам» (Казань, 2016); IV ежегодной конференции московских фтизиатров «Государство, медицина и общество в борьбе с туберкулезом в столице» (Москва, 2016);
Научно-практической конференции «Инновационные технологии в диагностике и
лечении туберкулезной инфекции» (Ростов-на-Дону, 2016); III Всероссийской
научно-практической конференции с международным участием «Социально
значимые и особо опасные инфекционные заболевания» (Сочи, 2016);
V конгрессе Национальной ассоциации фтизиатров (Санкт-Петербург, 2016);
XV конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы
инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» (Москва, 2016).
Апробация диссертации состоялась 16 ноября 2016 г. на заседании Научного совета НИИ фтизиопульмонологии Первого МГМУ им. И.М.Сеченова.
Личный вклад автора
Автором самостоятельно разработан план, определены цель и задачи исследования. Основные этапы диссертационной работы (библиографический поиск, анализ статистических данных за 2004–2014 гг., сбор, обработка, анализ и обобщение клинического материала) выполнены лично соискателем. Автором разработан дизайн исследования, проведен поиск и анализ литературы, осуществлено ведение, обследование и лечение 358 детей с различными проявлениями осложнений вакцинации БЦЖ/БЦЖ-М. Участвовала в проведении иммунологических исследований, в диагностике, лечении и диспансерном наблюдении за пациентами с осложнениями иммунизации. Провела сбор и анализ Федеральной отчетно-статистической формы «Акт расследования осложнения», «Карта регистрации больного после иммунизации туберкулёзной вакциной» за 2000–2013 гг. – 3359 карт по субъектам Российской Федерации. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.
По инициативе автора организована госпитализация больных детей с осложнениями вакцинации в детское отделение ГБУЗ «МНПЦ борьбы с туберкулезом ДЗМ», им консультированы дети с осложнениями иммунизации, направленные на госпитализацию, с определением тактики ведения и лечения. Соискателем лично сделаны выводы и разработаны практические рекомендации.
Внедрение результатов исследования
Основные положения диссертации внедрены в учреждения здравоохранения РФ, практику работы ГБУЗ «Московский научно-практический центр борьбы с туберкулезом Департамента здравоохранения города Москвы», детского отделения НИИ фтизиопульмонологии «Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М.Сеченова», а также в учебный процесс кафедры фтизиопульмонологии ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский университет имени Н.И. Пирогова».
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 69 научных работ, из них
19 статей в изданиях, включенных ВАК при Минобрнауки России в Перечень рецензируемых научных изданий, 3 монографии в соавторстве, 1 клинические рекомендации.
Объем и структура диссертации
Противотуберкулезная вакцинация в России и ее перспективы
Предложена тактика вакцинопрофилактики туберкулеза у иммунокомпрометированных детей и детей с отягощенным перинатальным анамнезом. Разработан комплекс методик для своевременного выявления, дифференциальной диагностики и выработки оптимальной тактики лечения осложнений вакцинации БЦЖ/БЦЖ-М.
Научно-практическая значимость работы На основании полученных результатов исследования разработан комплекс мероприятий, направленных на повышение безопасности вакцинопрофилактики. Внесены изменения в приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации в части противотуберкулезной вакцинации детей «Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям» (Национальный календарь прививок 125-н, от 24 марта 2014 г.).
Изданы Федеральные клинические рекомендации по вакцинопрофилактике туберкулеза у детей, которые были утверждены 03.10.14 г. на Всероссийской научно-практической конференции Российским обществом фтизиатров и Национальным научным обществом инфекционистов с международным участием «Туберкулез и ВИЧ-инфекция – угроза двойной эпидемии. Актуальные вопросы профилактики, диагностики и лечения». В них отражены вопросы по лечению, диагностике, дифференциальной диагностике осложнений с использованием новых методов иммунодиагностики (проба с аллергеном туберкулезным рекомбинантным – Диаскинтест, исследование гуморального и клеточного иммунитета), молекулярно-генетических методов (полимеразная цепная реакция – ПЦР в реальном времени). Результаты исследования представляют практический интерес для врачей фтизиатров, педиатров, иммунологов, неонатологов, хирургов, инфекционистов и организаторов здравоохранения.
Основные положения, выносимые на защиту: 1. Первичная иммунизация БЦЖ/БЦЖ-М предупреждает развитие прогрессирующих и осложненных форм туберкулеза, способствует снижению показателя заболеваемости туберкулезом детей. Туберкулез у детей раннего возраста, вакцинированных БЦЖ/БЦЖ-М, имеет благоприятное течение с преобладанием малых, неосложненных форм. 2. При общей частоте осложнений первичной иммунизации БЦЖ/БЦЖ-М 11,2 на 100 тыс. вакцинированных в целом по России и 17,5 в г. Москве частота тяжелых осложнений в виде БЦЖ-оститов составляет 3,5 на 100 тыс. вакцинированных по России и 4,0 в г. Москве, что меньше показателя заболеваемости туберкулезом детей в 4 раза по России и в 2 раза по г. Москве. Частота БЦЖ-лимфаденитов составляет на 100 тыс. вакцинированных 15,5 по России и 5,0 по г. Москве, холодных абсцессов – 8,6 и 10,0 соответственно. 3. Клинические проявления и характер течения осложнений после иммунизации БЦЖ/БЦЖ-М у детей зависят от их форм, возраста ребенка, сроков возникновения и диагностирования осложнений, места проведения вакцинации. 4. К факторам риска развития осложнений вакцинации БЦЖ/БЦЖ-М относятся: наличие сопутствующей патологии у ребенка, проведение иммунизации в амбулаторных условиях и дефекты иммунитета. Неонатологам и педиатрам следует проводить отбор детей на вакцинацию, учитывая сопутствующую патологию новорожденного. Повышение охвата вакцинацией до 95% (в соответствии с Национальным календарем профилактических прививок) можно обеспечить только при мониторировании факторов риска. 5. В основе значительной части (91,6%) осложнений (БЦЖ-лимфаденитов, БЦЖ-оститов) лежат преходящие нарушения иммунного ответа за счет внешних факторов, а не обусловленные генетически первичным иммунодефицитом. 6. При диагностике и дифференциальной диагностике осложнений вакцинации БЦЖ/БЦЖ-М в комплексе с микробиологическими, патоморфологическими исследованиями необходимо применение молекулярно генетических методов (ПЦР в реальном времени) и проб с аллергеном туберкулезным рекомбинантным, которые обеспечивают диагностическую эффективность на уровне 95,5% и 99,0% соответственно. 7. Осложнения после вакцинации БЦЖ/БЦЖ-М следует рассматривать как локальный специфический процесс, врачам общей лечебной сети и фтизиатрам необходимо действовать по единому алгоритму, с соблюдением этапности диагностики, лечения и наблюдением за пациентами. Личный вклад автора
Автором определены цель и задачи работы, дизайн исследования, проведен поиск и анализ литературы, осуществлено ведение, обследование и лечение 358 детей с различными проявлениями осложнений вакцинации БЦЖ/БЦЖ-М. Участвовала в проведении иммунологических исследований, в диагностике, лечении и диспансерном наблюдении за пациентами с осложнениями иммунизации. Провела сбор и анализ отчетно-статистической формы «Акт расследования осложнения», «Карта регистрации больного после иммунизации туберкулёзной вакциной» за 2000-2013 год – 3359 карт по субъектам РФ. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.
Клиническая характеристика обследованных детей
Заседание 2007 г. было посвящено мониторингу безопасности вакцин, в том числе и вакцины БЦЖ. В настоящее время во всем мире используются несколько вакцинных штаммов бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ). Эти вакцины имеют различные генетические, физические и химические свойства. Данные, изученные ГККБВ, указывают на различия в профилях реактогенности и иммуногенности при введении вакцины детям грудного и более старшего возраста. При этом имеющиеся данные не достаточны для выработки рекомендаций по поводу преимуществ какого-либо одного штамма над другими.
Комитет также рассмотрел данные исследования, проведенного Институтом Пастера в Париже, целью которого была оценка чувствительности различных штаммов БЦЖ к антибиотикам. Все исследованные штаммы (российский БЦЖ-I (SI, Индия, и BB-NCIPD, Болгария), токийский 172-1, датский 1331, Glaxo ST 1077, Connaught and Moreau RDJ) имели чувствительность к изониазиду, рифампицину, этамбутолу и стрептомицину. Все штаммы были устойчивы к пиразинамиду и D-циклосерину, что соответствует результатам других исследований. Кроме того, эти результаты подтверждают обоснованность современной практики, когда применение пиразинамида или D-циклосерина при диссеминированной БЦЖ-инфекции не рекомендовано.
Членам ГККБВ на рассмотрение был представлен краткий обзор результатов разработки модели, позволяющей сопоставлять пользу и риск, связанные с отсрочкой вакцинации БЦЖ у ВИЧ-инфицированных грудных детей. Было отмечено, что необходимо с особой тщательностью продумать, каким образом полученные результаты исследований могут найти свое отражение в политике осуществления вакцинопрофилактики. Очень важно, чтобы любые рекомендации, в основу которых лягут результаты этой работы, могли быть реализованы в контексте программ плановой иммунопрофилактики населения. Было также подчеркнуто, что эта модель должна учитывать региональные различия в эпидемиологии, системах управления и политических решениях, принятых по вопросам ВИЧ-инфекции и туберкулеза [266].
ГККБВ рекомендовал проводить консультации с Рабочей группой ВОЗ по БЦЖ-вакцинам, а также с подкомитетом по вакцинам Партнерства "Остановить туберкулез" для более широкого обсуждения клинических аспектов, связанных с применением различных БЦЖ-вакцин, поднимая в ходе дискуссий и такие вопросы, как, например, контроль качества вакцин и генетические различия различных штаммов БЦЖ.
Комитет подчеркнул, что наиболее серьезным вопросом безопасности, который может найти отражение в политике вакцинации, является потенциальная возможность развития диссеминированной БЦЖ-инфекции у детей с нарушенным иммунитетом при введении вакцин, изготовленных из определенных вакцинных штаммов, а не реактогенность вакцины при применении в обычной целевой популяции [150, 155, 162, 216].
На восьмом заседании Глобальный консультативный комитет по безопасности вакцин 11–12 июня 2003 г. рассмотрел вопросы, касающиеся безопасности иммунизации иммунокомпрометированных пациентов, с обращением особого внимания на иммунизацию вакциной БЦЖ: побочные реакции, связанные с интраназальным введением вакцин и действия, предпринятые к настоящему времени ВОЗ с целью прогнозирования и предупреждения этих рисков; безопасность вакцин, содержащих мертиолят, и продолжающиеся усилия ВОЗ в осуществлении мониторинга этой ситуации; обмен информацией между производителями вакцин, контролирующими органами и населением по вопросам безопасности вакцин; а также современные данные о возможном побочном влиянии плановой иммунизации детей на их выживание. Что касается выживания детей после иммунизации, ГККБВ пришел к заключению, что нет никакой дополнительной информации, которая подтверждала бы гипотетический повышенный риск смертности среди детей после иммунизации, и подтвердил ранее сделанный вывод об отсутствии доказательных данных в пользу наличия такой связи [156].
На этом заседании был рассмотрен вопрос о безопасности иммунизации вакциной БЦЖ людей c иммунологической недостаточностью. ГККБВ отметил наличие повторных сообщений о развитии местных или диссеминированных поражений, обусловленных вакцинным штаммом БЦЖ через несколько лет после иммунизации ВИЧ-инфицированных пациентов вакциной БЦЖ. Необходим более тщательный мониторинг таких побочных реакций на территориях с высокой превалентностью ВИЧ-инфекции, с обращением особого внимания на дифференциальную диагностику БЦЖ-инфекции и туберкулеза. В настоящее время не рекомендуется вносить какие-либо изменения в политику иммунизации, хотя необходимо постоянно оценивать соотношение между риском и выгодами от иммунизации, а надзор за ВИЧ-инфицированными пациентами, получившими вакцину БЦЖ, должен продолжаться не менее 5–7 лет. При разработке новых аттенуированных вакцин против туберкулеза следует особое внимание уделить вопросам специфической безопасности их применения у иммунокомпрометированных людей.
Сопоставление частоты выявления осложнений после вакцинации БЦЖ/БЦЖ-М с показателем заболеваемости туберкулёзом детей в РФ
Для осуществления научно-исследовательской, организационно методической и лечебной работы в области проведения мониторинга за осложнениями после туберкулезной вакцины БЦЖ/БЦЖ-М в 1995 г. был создан Республиканский Центр по осложнениям противотуберкулезной вакцины Минздрава России при НИИ фтизиопульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Анализ каждого ОПИБ, сведения, о которых были присланы из субъекта Российской Федерации, проводится специалистами-фтизиатрами Центра.
Мониторинг ОПИБ, проводимый с целью выработки управленческих решений, должен решать следующие задачи: – определение роли проблемы ОПИБ для определения значимости вакцинации БЦЖ/БЦЖ-М и периодической оценки оправданности проведения массовой иммунизации данной вакциной (по соотношению потенциального положительного её воздействия и риска возникновения осложнений). С этой целью необходимо систематически получать информацию о количестве зарегистрированных ОПИБ и рассчитывать частоту их возникновения среди вакцинированных детей; – оперативное реагирование на появление реактогенных серий вакцины и их изъятие из употребления; – выявление дефектов проведения вакцинаций по критерию выполнения условий хранения и применения вакцины БЦЖ; – проведение прикладных научных исследований с целью уточнения показаний и противопоказаний к вакцинации БЦЖ; – определение адекватности и результативности оказания медицинской помощи детям с ОПИБ. В настоящее время информация об ОПИБ получается из следующих источников: – форма ФСН № 33 «Сведения о больных туберкулёзом (далее – ф. № 33); – информация из Регистра ОПИБ, в которую вносятся сведения из карты регистрации больного после иммунизации туберкулёзной вакциной [94]. Сведения ф. № 33 позволяют получить информацию о детях с ОПИБ, взятых на диспансерный учёт по данному заболеванию в течение отчётного года. В данную форму потенциально могут не включаться случаи ОПИБ, выбывшие из региона до постановки на диспансерный учёт, либо не взятые на диспансерный учёт по иным причинам, ожидаемое количество которых невелико. Однако данная информация может содействовать решению только первой (эпидемиологической) задачи мониторинга, и не может содействовать решению остальных задач мониторинга.
Информация из Регистра ОПИБ потенциально может решать большинство задач мониторинга осложнений после иммунизации вакциной БЦЖ. Однако, поскольку информация для внесения в этот регистр получается с использованием почтовых отправлений, имелись сомнения в полноте и оперативности получения информации. Чтобы проверить гипотезу о полноте и оперативности внесения информации мы провели анализ сведений Регистра ОПИБ путём сопоставления сведений из него со сведениями ф. № 33, а также сопоставления сведений о сроках постановки диагноза ОПИБ с датой внесения информации в Регистр. Таблица 3.1
Сопоставление сведений о числе детей, взятых на диспансерный учёт по поводу ОПИБ в ф. № 33 (в целом и только в VA и VБ ГДН) и числе карт регистрации детей, внесенных в Регистр ОПИБ
В целом за все годы в Регистр ОПИБ внесена информация о 37,1% случаях ОПИБ у детей 0–14 лет, взятых на диспансерный учёт (максимум – в 2012 г. – 66,4%). Случаи внесения в Регистр ОПИБ информации об ОПИБ, выявленных у детей 15–17 лет, были единичными.
Таким образом, информация в Регистре ОПИБ неполна, и изучение Регистра можно рассматривать не как изучение генеральной совокупности, а лишь как изучение репрезентативной выборки, представляющей 35,8% случаев ОПИБ, взятых на диспансерный учёт.
Оперативное реагирование на появление реактогенных серий вакцины и их изъятие из употребления возможно при достаточно оперативном и полном появлении информации в Регистр ОПИБ. Путь от выявления ОПИБ до её представления для анализа (информация в Регистре ОПИБ) включает в себя следующие этапы: – подтверждение диагноза ОПИБ. Как правило, это требует прохождения пациента и информации о нём от медицинской организации, оказывающей первичную медицинскую помощь до подтверждения диагноза ОПИБ, заполнения и почтовой отправки формы «Карта обследования вакцинированных и ревакцинированных БЦЖ и БЦЖ-М детей и подростков при осложненной реакции на месте прививки» (далее – Карта ОПИБ); – прохождение Карты ОПИБ по почте и внесение информации в Регистр ОПИБ оператором.
Информация из Регистра ОПИБ позволила проанализировать время, необходимое от выявления ОПИБ, до заполнения Карты ОПИБ, а также время, прошедшее от заполнения Карты ОПИБ до внесения информации в Регистр ОПИБ (табл. 3.2).
Сопутствующая патология, как фактор риска и причина осложнений
Клиническая картина ОПИБ зависит от выраженности морфологических изменений в момент выявления заболевания. Согласно предложенной Международным союзом по борьбе с туберкулезом ВОЗ в 1984 г. классификации, все ОПИБ подразделяются на категории: категория 1: воспалительные поражения, развившиеся в месте введения вакцины или в соответствующих региональных лимфатических узлах – инфильтраты, абсцессы, свищи, язвы и регионарные лимфадениты, включая парааортальные; категория 2: воспалительные поражения, развившиеся в результате гематогенного распространения бактерий вакцинного штамма вне зоны введения вакцины, которые подразделяются на подгруппы: 2-А (локальные (моноочаговые) поражения – оститы и мягкотканные изолированные абсцессы) и 2-Б (генерализованные (множественные) поражения с двумя и более локализациями, развившиеся у детей без синдрома врожденного иммунодефицита); категория 3: диссеминированная БЦЖ-инфекция с полиорганным поражением при врожденном иммунодефиците; категория 4: пост-БЦЖ-синдром – заболевания аллергического характера, возникшие вскоре после иммунизации БЦЖ в результате специфической сенсибилизации: узловатая эритема, кольцевидная гранулема, сыпь, келоид, увеиты.
В данной главе приводится клиническая характеристика отдельных видов осложнений и их лечение. Мы анализировали структуру ОПИБ с учетом формы, вида вакцины БЦЖ/БЦЖ-М, места проведения иммунизации (родильный дом, поликлиника), возраста детей на момент иммунизации, cроков от момента иммунизации до развития ОПИБ. Нами установлено влияние различных факторов: нарушение техники введения, наличие сопутствующей патологии в постнатальном периоде и других, как причину возникновения ОПИБ.
Осложнение после иммунизации туберкулезной вакцины следует рассматривать как локальный туберкулезный процесс, поэтому при установлении данной патологии фтизиатром проводится специфическая терапия - введение противотуберкулезных препаратов, иногда в сочетании с местным и хирургическим методами лечения, в условиях противотуберкулезного учреждения. Место проведения лечения определяли индивидуально в зависимости от выраженности клинических признаков и формы заболевания. Основные принципы лечения детей с осложнениями вакцинного процесса базировались на этиотропном, патогенетическом и хирургическом лечении. Лечение проводили по основным принципам химиотерапии (ХТ) туберкулеза, за исключением включения в схему режима ХТ пиразинамида (МБТ вакцинного штамма БЦЖ не чувствительны к пиразинамиду).
При изучении результативности различных принципов лечения детей с различными клиническими формами ОПИБ анализировали следующие параметры: комбинацию назначенных противотуберкулёзных препаратов; наличие и вид хирургического пособия; длительность проводимой противотуберкулёзной терапии; побочные эффекты на проводимое лечение; длительность диспансерного наблюдения. Критерием включения в исследование была полнота сведений по конкретному из перечисленных параметров. Всего в исследование включено 358 детей с различными проявлениями осложнений после иммунизации.
Инфильтрат появляется через 4 – 6 недель на месте введения БЦЖ и представляет собой опухолевидное плотное образование более 12 мм в диаметре, безболезненное, нередко сопровождается реактивным увеличением регионарных лимфатических узлов. Это ОПИБ можно рассматривать как предшествующую стадию развития холодного абсцесса, свидетельствующую о своевременном выявлении осложнённого течения. Как правило, при правильном подходе к лечению без применения хирургического лечения достигается полное рассасывание инфильтрата, с формированием хорошо выраженного поствакцинального знака.
В нашем исследовании инфильтраты зарегистрированы у 18 из 162 пациентов, что составило 11,1% (95%ДИ: 6,7–16,4) от общего числа местных ОПИБ. В большинстве случаев – 12 из 18 (66,7%; 95%ДИ: 41,0–86,7) они развились у детей до 1 года жизни, у 10 (55,5%; 95%ДИ: 30,7–78,4) мальчиков и 8 (44,5%; 95%ДИ: 21,5– 69,2) девочек. В родильном доме было привито 4 (22,2%; 95%ДИ: 6,4– 47,6) ребенка, амбулаторно – 14 детей (77,8%; 95%ДИ: 52,4– 93,6). Всем детям введена вакцина БЦЖ-М. Отягощающие факторы на момент иммунизации имели 13 (72,2%; 95%ДИ: 46,5–90,3) детей. Сроки появления инфильтрата – 1,6 мес после иммунизации (межквартильный размах 25%–75%: от 1,5 до 2,0 мес). Характеристика жалоб и данные осмотра при инфильтратах представлена в таблице 5.1.
Наличие свищевой формы 0,0 0,0 Примечание. Наличие статистически значимых (p 0,05) различий с холодными абсцессами, язвами (табл. 5.2, 5.3).
Таким образом, для инфильтрата типично острое развитие небольшой (до 20 мм) местной реакции с гиперемией кожных покровов (синюшно-багрового оттенка) и подкожного уплотнения без выраженного болевого синдрома и температурной реакции.
У трети детей данный вид осложнений сопровождался реакцией со стороны лимфатических узлов в виде их увеличения до 1,0 см в диаметре; при этом они были безболезненные, не были спаянны с окружающей клетчаткой (т.е. отсутствовали признаки их воспаления).
В нашем исследовании дети с инфильтратами получали местное лечение в виде аппликаций с раствором димексида - 20,0 мл, рифампицина - 0,45 г, воды для инъекций - до 80,0 мл. Из 18 детей с инфильтратами все получили аппликации. Химиотерапия противотуберкулезными препаратами: изониазид 15 мг/кг массы внутрь была назначена 7 (38,9%; 95%ДИ: 18,3–61,8) детям. На длительность лечения назначение химиотерапии не повлияло (U=33,5; p=0,9). Длительность лечения инфильтратов: медиана 3 месяца (n=18), (25%–75% квартили: 3,0– 4,0). Хирургическое лечение не применялось. Побочных эффектов от проведенной терапии не было. Длительность диспансерного наблюдения детей с инфильтратами составила 10 мес (n=4), (25%–75% квартили: 9,5–13,8). Клинический пример ОПИБ в виде инфильтрата.