Содержание к диссертации
Введение
РАЗДЕЛ I Обзор литературы 20
1.1. Проблема этиологии и патогенеза шизофрении с позиций функциональной морфологии и нейрофизиологии головного мозга 20
1.1.1. Нейроморфологические изменения головного мозга при шизофрении 21
1.1.2. Морфофункциональные изменения при шизофрении 25
1.1.3. Возможности и ограничения использования результатов нейровизуальных методов исследования в психиатрии 27
1.1.4. Нейрофизиологические исследования функционального состояния мозга при шизофрении 30
1.2. Нейробиологические основы развития шизофрении: гипотезы и модели 35
1.2.1. Клинические феномены проявления функциональной асимметрии полушарий мозга при шизофрении 38
1.2.2. Биохимические основания клинических проявлений функциональной асимметрии при шизофрении 45
1.2.3. Нейробиологические основания оценки купирования симптомов шизофрении в современной психофармакотерапии 48
1.3. Нейрокогнитивные расстройства в структуре психопатологической симптоматики при шизофрении 52
РАЗДЕЛ 2 Методическое обоснование исследования и общие характеристики исследуемых групп 65
2.1. Общая методология нейрокогнитивного подхода при изу- чении клиники шизофрении 2.1.1. Методологические проблемы применения объективных и субъективных методов в диагностике и оценке эффективности лечения шизофрении 2.1.2. Методические проблемы диагностики и оценки состояния нейрокогнитивных функций при шизофрении 2.1.3. Концептуальная модель позитивно-негативной шизофрении и психометрический подход к ее оценке
2.1.4. Нейропсихологический подход к проблеме церебральной репрезентации психических функций
2.1.5. Обьективизация эффективности терапии шизофрении
2.2. Материалы и методы исследования
2.2.1. Организация выборки исследуемых пациентов и процедура исследования
2.2.2. Характеристика методов исследования
РАЗДЕЛ III Клинико-психологическое исследование б шизофрении на этапах патологического процесса
3.1. Клинико-психометрическое описание шизофрении
3.1.1. Клинико-психометрический статус при параноидной шизофрении
3.1.2. Клинико-психометрический статус больных при простой форме шизофрении
3.1.3. Клинико-психометрический статус при кататонической шизофрении
3.2. Результаты нейропсихологического исследования высших психических функций (ВПФ) при шизофрении
3.2.1. Нейропсихологический синдром состояния ВПФ при параноидной шизофрении
3.2.2. Нейропсихологический синдром состояния ВПФ при простой форме шизофрении 143
3.2.3. Нейропсихологический синдром состояния ВПФ при ката-тонической форме шизофрении 147
3.3. Динамическая оценка нейрокогнитивных функций в структуре психометрического и нейропсихологического статуса больных при шизофрении 154
3.4. Метод экспресс-диагностики нейрокогнитивных нарушений в структуре клинических проявлений шизофрении 173
РАЗДЕЛ IV Нейрокогнитивные расстройства в структуре клинических проявлений шизофрении 183
4.1. Биоэлектрическая активность мозга при шизофрении 183
4.1.1 Биоэлектрическая активность мозга больных шизофренией 183
4.2. Многомерный математико-статистический анализ психофизиологических оснований гетерогенности нарушений при шизофрении 198
4.2.1. Типологический подход 199
4.2.2. Осевой подход 208
4.3. Модель патогенетических механизмов развития нейроко-гнитивных расстройств в структуре психопатологических симптомов при шизофрении 215
РАЗДЕЛ V Эффективность фармакотерапии нейрокогнитивных расстройств при шизофрении 234
5.1. Сравнительное исследование эффективности фармакотерапии шизофрении с разной степенью выраженности нейрокогнитивных расстройств 234
5.2. Клинико-диагностическая оценка эффективности атипичных антипсихотических препаратов в купировании основных групп симптомов при шизофрении 237
5.3. Значение экстрапирамидных расстройств в прогностической оценке эффективности и адекватности проводимой психофармакотерапии 246
5.4. Проблема резистентности к терапии при шизофрении 254
5.4.1 Клинический статус больных шизофренией с отрицательной резистентностью 257
5.4.2 Нейропсихологические и нейрофизиологические корреляты резистентности к терапии при шизофрении 261
5.5. Возможности медикаментозной коррекции нейрокогни-тивных расстройств 271
Выводы 284
Заключение 287
Список использованных источников 302
- Возможности и ограничения использования результатов нейровизуальных методов исследования в психиатрии
- Нейропсихологический подход к проблеме церебральной репрезентации психических функций
- Результаты нейропсихологического исследования высших психических функций (ВПФ) при шизофрении
- Значение экстрапирамидных расстройств в прогностической оценке эффективности и адекватности проводимой психофармакотерапии
Введение к работе
Актуальність теми. Пріоритет доказової методології в сучасній медицині визначає значимість науково-дослідницьких задач, вирішення яких сприяє суттєвому підвищенню якості діагностики, лікування і профілактики психічних розадів (Н.А. Марута, 2001; С.І. Табачніков, 2002; Л.Н. Юрьева, 2002;
В.Я. Пішель, 2006; Т.А. Доброхотова, 2007).
Провідними напрямками сучасної нейропсихіатрії є вивчення механізмів патогенезу психічних розладів; виділення їх диференційно-діагностичних маркерів, які підвищують надійність ранньої діагностики; розробка нових терапевтичних моделей, котрі сприяють ефективності лікування, збільшують період ремісії та елімінують наслідки соціальної інвалідності (C. Arango, 1999; Т.А. Доброхотова, 2000, 2006; Р.Д. Энсилл, 2001; В.П. Самохвалов, 2003;
G. Kempermann, 2004; EСNР, 2005; C. Tenn, 2005; А.М. Бачеріков, 2006;
В.С. Бітенський, 2007).
Шизофренія залишається центральною проблемою в психіатрії протягом багатьох десятиліть, що зумовлено не тільки високою поширеністю захворювання серед загальної популяції (біля 1%), але і вираженим економічним збитком, повязаним із соціально-трудовою дезадаптацією та інвалідизацією хворих (C. Arango, 1999; Л.Н. Юрьева, 2001; В.П. Самохвалов, 2003;
А.С. Аведисова, 2004; G. Kempermann, 2004; H. Mohler, 2004; И.Я. Гурович, 2005; EСNР, 2005; A.A. Fingelkurts, 2005; S.S. Newton, 2005; C. Tenn, 2005;
С.Н. Мосолов, 2006; В.Я. Пишель, 2007; О.А. Гильбурд, 2007). В звязку з цим найбільше значення набувають дослідження, присвячені загальним біологічно важливим зрушенням в організмі хворого (Т.Б. Дмитриева, 1998; Р.Д. Єнсилл, 2001;О.С. Чабан, 2003; L.H. Tecott, 2005; C. Tenn, 2005; А.С. Тиганов, 2007). Слід зазначити, що базові нейронауки не вирішили усіх проблем шизофренії, але суттєво розширили методологічні і методичні основи її інтерпретації.
Завдяки активному впровадженню в клінічну практику сучасних методів діагностики шизофренії стало можливим співвідношення феноменологічних проявів психічних розладів з особливостями нейронального функціонування, церебрального метаболізму, міжпівкульових структурно-функціональних взаємовідношень та механізмами дії психотропних препаратів (L.D. Selemon, 1999; А.Н. Бачериков, 2003; А.П. Чуприков 2003; С.О. Кабанов, 2003; G.M. Davis, 2003; W.A. Phillips, 2003; В.А. Абрамов, 2004; А.С. Аведисова, 2004;
И.Я. Гурович, 2004; Н.Г. Незнанов, 2004; О.К. Напрєєнко, 2005; А.Б. Смулевич, 2005; R.W. Buchanan, 2005; S.R. Marder, 2005; B.J. Sadock, 2005; Т.А. Доброхотова, 2006; В.Д. Мишиев, 2006; С.Н. Мосолов, 2006; М.Ю. Попов, 2006; О.Г. Сиропятов, 2007).
В останні роки особлива увага при вивченні цього захворювання приділяється когнітивним і/або нейрокогнітивним порушенням, які мають велике значення в загальній структурі симптоматики шизофренії (J.M. Gold, 1993;
Т.Е. Goldberg, 1995; M.F. Green, 1996; B. Gallhofer, 1999; D.I. Velligan, 1999;
М.В. Магометова, 2000; А.С. Аведисова, 2001, 2002; И.Я. Гурович, 2001;
С.Н. Мосолов, 2001; С.О. Кабанов, 2003; S.M. Mariani, 2004; M.M. Kurtz, 2005). Разом з цим до останнього часу суперечним залишається питання щодо категоріальної диференціації когнітивних і нейрокогнітивних порушень при шизофренії.
Відсутність загальної концепції ролі і внеску нейрокогнітивних розладів у структуру психопатологічних симптомів при шизофренії суттєво обмежує діагностичні і лікувальні можливості в сучасній клінічній практиці.
Вищесказане підкреслює актуальність і доцільність проведення дослідження, присвяченого вивченню патогенетичних механізмів, клініко-типологічних аспектів діагностики нейрокогнітивних порушень при різних формах шизофренії, критеріїв підбору і контролю лікувальної схеми. Для реалізації подібного дослідження адекватним представляється підхід, який поєднує в собі методологічні можливості психіатрії, нейропсихології і нейрофізіології.
Звязок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана у відповідності з основними напрямками наукових досліджень кафедри психіатрії, психотерапії, наркології з курсом загальної і медичної психології Кримського державного медичного університету імені
С.І. Георгієвського і повязана з темами: «Еволюційні, генетичні, нейрофізіологічні, етнічні і комунікаційні аспекти психічних розладів» (№ державної реєстрації 0102U001051), «Клінічний і патогенетичний поліморфізм психічних і поведінкових розладів» (№ державної реєстрації 0107U001254).
Мета і завдання дослідження. Мета дослідження – удосконалити діагностику та підвищити ефективність лікування хворих на шизофренію на основі комплексного патогенетичного дослідження нейрокогнітивних розладів в структурі психопатологічних проявів різних форм захворювання.
У відповідності з метою роботи були визначені наступні завдання:
Систематизувати загальні закономірності патогенетичних механізмів нейрокогнітивних розладів при шизофренії на основі існуючих природнонаукових методологічних підходів до їх вивчення.
Дослідити структуру психопатологічних проявів у хворих з різними формами шизофренії (простою, параноїдною і кататонічною) на основі реалізації комплексного (психометричного, катамнестичного, нейропсихологічного і нейрофізіологічного) підходу.
Розробити і впровадити в клінічну практику методи діагностики нейрокогнітивних розладів при шизофренії.
Розробити теоретичну інтегративну модель патогенезу нейрокогнітивних розладів при шизофренії.
Дослідити ефективність терапії шизофренії на основі вивчення внеска нейрокогнітивних розладів у феномен міжіндивідуальної чутливості до проводимої антипсихотичної терапії.
Розробити патогенетично обгрунтований метод медикаментозної корекції нейрокогнітивних розладів при шизофренії.
Впровадити та оцінити ефективність розроблених методів діагностики і терапії.
Обєкт дослідження – нейрокогнітивні розлади у хворих на шизофренію.
Предмет дослідження – патогенетичні механізми нейрокогнітивних розладів у структурі психопатологічних проявів шизофренії; методи діагностики і лікування нейрокогнітивних розладів у пацієнтів з простою, параноїчною, кататоничною формами шизофренії.
Методи дослідження: клініко-психопатологічний, клініко-катамнестичний, психодіагностичний, нейропсихологічний, нейрофізіологічний, статистичний.
Основним діагностичним методом дослідження був клініко-психопатологічний. В його рамках проводилось інтерв'ю, аналізувалися стан хворого під час обстеження: провідні скарги; соматичний, неврологічний і психічний статуси; динаміка психічного стану в процесі лікування.
Клініко-катамнестичний метод включав в себе вивчення анамнезу та історії захворювання: особливості спадкової обтяженості психічною патологією, наявність пре-, анте – і постнатальної патології, мінімальних неврологічних порушень раннього онтогенезу, характер поведінки в школі, відношення до навчання; особливості дебютування психотичних порушень; динаміку клінічної картини всього періоду захворювання з виділенням провідної симптоматики; психопатологічну характеристику попередніх приступів захворювання, їхню кількість; якість та особливості ремісійних періодів; наявність і характер дефіцитарних змін особистості; обєм і характер отриманої стаціонарної і амбулаторної психіатричної допомоги, ефективність проведеного лікування.
З метою стандартизованої оцінки психічних розладів застосовували: шкалу PANSS (С.Н. Мосолов, 2001), шкалу оцінки тяжкості захворювання CGI-S, шкалу загального клінічного враження про зміни стану CGI-I. Дані шкали використовувались як оціночний, але не діагностичний інструментарій дослідження. Їх використання допомагало оцінити ступінь виразності основних психопатологічних симптомів у групі досліджуваних пацієнтів.
Оцінку стану вищих психічних функцій (ВПФ) проводили за традиційною схемою нейропсихологічного обстеження, розробленою в школі О.Р. Лурії
(Э.Г. Симерницкая, 1985; Е.Д. Хомская, 1994; А.В. Семенович, 1997;
Л.И. Вассерман, 1997, 2006, 2007). Порушення оцінювали якісно і кількісно. Кількісна оцінка одержаних в експерименті даних характеризувала ступінь виразності порушень функції.
Для дослідження нейрофізіологічних аспектів і функціонального стану мозку застосовано комп'ютерну електроенцефалографію (ЕЕГ) (програма Expert ТМ; електроенцефалографи серії «Expert», 2006). Аналізували наступні характеристики ЕЕГ: 1) індекс альфа – і бета – частотних діапазонів поканально (в %); 2) амплітуду хвиль альфа – і бета – частотних діапазонів поканально
(в мкВ); 3) коефіцієнт активації (КА) (Э.В. Мельник, 1998; C.Colombo, 1989;
R. Hoffman, 1991).
Математико-статистичний аналіз даних здійснювався за методами описової статистики (визначення середнього по групі і стандартного відхилення); непараметричної статистики (таблиця поєднаних ознак з використанням
ч2-критерію, критерію Вілкоксона і критерію Манна-Уїтні). Статистичну обробку результатів проводили з використанням статистичного пакету BIOSTAT (універсальний пакет для медичних досліджень), адаптованого для роботи
на ПК в операційній системі Windows. З метою проведення багатомірного статистичного аналізу використовували спеціалізований статистичний пакет SPSS for Windows (версія 13.0).
Наукова новизна отриманих результатів. Вперше на підставі багаторічного клінічного дослідження науково обгрунтовано, розроблено і реалізовано інтегративний підхід, який поєднує в собі методологічні можливості психіатрії, нейропсихології і нейрофізіології. Вперше розроблена модель патогенетичних механізмів нейрокогнітивних розладів у структурі психопатологічних симптомів при шизофренії, яка реалізує принципи міждисциплінарного підходу, що поєднує психометричні, нейрофізіологічні і нейропсихологічні методи обстеження та їх інтерпретації в єдиному полі клінічного аналізу феноменології хвороби.
Вперше отримано докази наявності звязку між певними порушеннями нейрокогнітивних функцій і структурою психопатологічних проявів відповідної форми шизофренії. Зокрема, показано, що при кататонічній формі шизофренії синдромоутворюючим є модально-неспецифічний фактор порушення психічної діяльності; при простій формі шизофренії – фактор дифузних модально-специфічних порушень; при параноїдній формі шизофренії – фактор порушення вибірковості психічних процесів. Для всіх форм шизофренії відмічена дія латерального фактору, який корелює з виразністю психопатологічної симптоматики.
Вперше виділено показники фонової електричної активності мозку і реактивних змін потужності основних ритмів ЕЕГ при функціональному навантаженні, що мають диференційно-діагностичне значення для оцінки функціональних порушень мозкової активності при різних формах шизофренії.
Вперше проведено масштабне дослідження ефективності фармакотерапії нейрокогнітивних порушень при шизофренії. При цьому виявлено звязок між виразністю нейрокогнітивних розладів та ефективністю антипсихотичної терапії. Показано, що виражені порушення нейрокогнітивних функцій корелюють з низькою ефективністю проводимої психофармакотерапії. Вперше здійснено клініко-порівняльне дослідження лікувальної ефективності атипових антипсихотичних препаратів з урахуванням ролі таких перемінних, як структура психопатологічної симптоматики і функціональна зацікавленість у патологічному процесі певних зон головного мозку. Виділено клініко-психопатологічні і нейропсихологічні показники формування у хворих на шизофренію резистентності до призначаємої антипсихотичної терапії.
Вперше проведено дослідження ефективності додаткової ноотропної терапії нейрокогнітивних розладів у хворих на шизофренію. Зокрема, показано вплив ноотропних препаратів на структуру як клінічних, так і нейрокогнітивних симптомів.
Практичне значення одержаних результатів. Практичне значення результатів дисертаційного дослідження полягає в підвищенні якості діагностики і лікування хворих на шизофренію, як складової частини вдосконалення інтегративної медичної допомоги населенню. В ході дисертаційної роботи науково обґрунтовано, розроблено, запропоновано та впроваджено у клінічну практику методи комплексного діагностичного дослідження нейрокогнітивних розладів при шизофренії з урахуванням їх патогенезу. Виділені дисертантом синдромоутворюючі фактори на клініко-описовому, психометричному, нейропсихологічному і нейрофізіологічному рівнях аналізу психопатологічної симптоматики є диференційно-діагностичними ознаками для різних форм шизофренії, що дозволяє суттєво підвищити ефективність діагностики і терапії шизофренії в клінічній практиці та знизити витрати, пов’язані з цим захворюванням.
Отримані дисертантом дані дозволяють здійснити патогенетичний підхід до терапії нейрокогнітивних розладів при шизофренії. Видзначення звязку виразності нейрокогнітивних розладів та ефективності антипсихотичної терапії при шизофренії необхідно для пошуку і розробки ефективних схем психофармакотерапевтичної корекції нейрокогнітивних порушень. Оцінка ступеня виразності нейрокогнітивних розладів у хворих на шизофренію перед початком медикаментозної терапії дозволяє оцінити передбачуваний ефект психофармакотерапії.
Отримані дані щодо біогенетично детермінованого характеру нейрокогнітивних дисфункцій, їх чутливісті до особливостей раннього онтогенезу (як органічного, так і соціально-психологічного) і до дії церебральних патогенетичних факторів
у цілому, можуть бути використані як засіб оптимізації профілактичної
і психокорекційної роботи з «групою ризику».
Вперше запропоновано метод експрес-діагностики, який окрім оцінки ступеня виразності нейрокогнітивних порушень зорово-просторових уявлень у хворих на шизофренію, дозволяє кваліфікувати загальну структуру психопатологічної симптоматики і прогнозувати з високою точністю ймовірності можливі лікувальні ефекти антипсихотичної терапії.
Впровадження результатів дисертаційного дослідження в клінічну практику буде сприяти подальшому удосконаленню і підвищенню ефективності діагностики та терапії хворих на шизофренію. Результати дослідження і сформульовані висновки призначені для застосування в практичній роботі психіатрів, психотерапевтів, медичних психологів, а також для підготовки кваліфікованих кадрів з вищеназваних спеціальностей на етапах переддипломної і післядипломної освіти.
Вперше розроблені в рамках дисертаційного дослідження методи комплексної діагностики і терапії нейрокогнітивних розладів (НКР) при шизофренії впроваджені в работу Запорізької обласної психіатричної лікарні; міського психоневрологічного диспансеру м. Запоріжжя; Дніпропетровської клінічної лікарні ім. Мечнікова; міської психоневрологічної лікарні № 14 м. Дніпропетровськ; Дніпропетровської обласної клінічної психіатричної лікарні (КЗ ДОКПБ); Київської міської психіатричної лікарні № 2; КРЗ «Психіатрична лікарня № 1» м. Сімферополь; Кримської республіканської психіатричної лікарні № 5; Одеської обласної клінічної психіатричної лікарні № 1; Херсонської обласної психіатричної лікарні, лікувально-діагностичний процес УкрДержНДІ МСПІ; Миколаївської обласної психіатричної лікарні № 1; Миколаївської обласної психоневрологічної лікарні № 2.
Результати дисертаційної роботи використані в підготовці матеріалів до навчальних посібників «Психиатрия», «Психиатрическая клиника», «Psychiatry. Manual for medical students», «Нейропсихологія (Лекції та додаткові матеріали курсу)», а також впроваджені в навчальний процес кафедри психіатрії, психотерапії, наркології з курсом загальної і медичної психології КДМУ.
Особистий внесок здобувача. Дисертант самостійно виконала аналітичний огляд джерел науково-медичної інформації у відповідності з темою дисертації, розробила відповідний інструментарій дослідження, особисто обстежила всіх пацієнтів і респондентів групи порівняння, сформувала бази даних одержаних результатів дослідження, здійснила їхню статистичну обробку, аналіз та інтерпретацію. Здобувач особисто розробила всі основні теоретичні положення дисертаційної роботи, здійснила їхнє експериментальне дослідження і практичне впровадження. Дисертанту належить розробка методики комплексної діагностики НКР і методики терапевтичних заходів.
Особистий внесок здобувача в публікаціях в наукових спеціалізованих виданнях, затверджених ВАК України, які написані у співавторстві, був наступним. В роботах № 5, 6 із списку наукових праць, написаних спільно з
Н.В. Вербенко, автором поставлені мета і завдання дослідження, виконано основний аналіз наявної медичної інформації, здійснено збір та інтерпретацію одержаних даних, розроблено методологічні підстави до основних дослідницьких направлень; в праці № 11, опублікованій спільно з Н.В. Вербенко і в праці № 23, опублікованій спільно з В.П. Самохваловим, М.В. Вербенко, особистий внесок дисертанта полягав у розробці методів дослідження, одержанні основних інформаційних матеріалів та їх аналізі, підготовці висновків дослідження; в праці № 7 із списку наукових праць, написаній спільно з І.О. Строєвською, і в праці № 12, написаній спільно зі Т.А. Парфеновою, автором поставлені мета і завдання досліджень, виконано основний аналіз наявної медичної інформації, здійснені збір та інтерпретацію одержаних даних, сформульовані висновки досліджень.
В патентах на винахід № № 24, 25, опублікованих спільно з Н.В. Вербенко, автором отримані основні інформаційні матеріали, проведено їхній аналіз та підготовлені висновки винаходів.
Апробація результатів дисертації. Основні положення і висновки дисертаційного дослідження доповідались на наступних конференціях, симпозіумах і семінарах: «А.Р. Лурия и психология 21 века» (Москва, 2002); «Біопсихосоціальна модель як нова парадигма розвитку психіатрії в Україні» (Сімеїз, 2002); «Актуальні проблеми впровадження засад доказової медицини в психіатричну, наркологічну, та судово-психіатричну, психотерапевтичну практику» (Ялта, 2004); «Актуальні питання клінічної медицини та післядипломної освіти» (Ялта, 2004); «Актуальні проблеми судової психіатрії та наркології» (Київ, 2006); «Когнітивні розлади при старінні» (Київ, 2006); Всеросійській науково-практичній конференції з міжнародною участю «Профессиональное гигиеническое обучение. Формирование здорового образа жизни детей, подростков и молодежи» (Москва, 2006); «Четвертая Крымская психиатрическая диагностическая конференция 2006»; «Питання психосоматики, психотерапії та медичної психології» (Дніпропетровськ, 2007); «Пятая Крымская психиатрическая диагностическая конференция 2007»; VII-й міжрегіональній науково-практичній конференції «Опыт и проблемы социальной работы с детьми, молодежью, и молодыми семьями в современных условиях», (Росія, 2007); «Конференция, посвященная 200-летию Крымской республиканской психиатрической больницы № 1» (Сімферополь, 2007); на засіданнях Кримської республіканської асоціації психіатрів, психотерапевтів і психологів (2003, 2004, 2006, 2007 рр.).
Публікації. Матеріали дисертації викладені в 1 монографії, 38 наукових працях, в тому числі 21 статті у спеціалізованих виданнях, затверджених ВАК України, з них 16 одноосібних, 2 деклараційних патентах на винахід, та 3 –
в матеріалах конференцій і симпозіумів.
Возможности и ограничения использования результатов нейровизуальных методов исследования в психиатрии
Впервые в украинской психиатрии на основании многолетнего клинического исследования научно обоснован, разработан и реализован ин-тегративный подход, сочетающий в себе методологические возможности психиатрии, нейропсихологии и нейрофизиологии, на основе которого впервые осуществлено систематическое междисциплинарное исследование нарушений нейрокогнитивных функций и патогенетических механизмов их развития при шизофрении.
Впервые получены доказательства наличия связи между определенными нарушениями нейрокогнитивных функций и структурой психопатологических проявлений соответствующей формы шизофрении. В частности, показано, что при кататонической форме шизофрении синдромообразующим является модально-неспецифический фактор нарушения психической деятельности; при простой форме шизофрении – фактор диффузных модально-специфических нарушений; при параноидной форме шизофрении – фактор нарушения избирательности психических процессов. Для всех форм шизофрении отмечено действие латерального фактора, который коррелирует с выраженностью психопатологической симптоматики.
Впервые выделены показатели фоновой электрической активности мозга и реактивных изменений мощности основных ритмов ЭЭГ при функциональной нагрузке, имеющие дифференциально-диагностическое значение для оценки функциональных нарушений мозговой активности при разных формах шизофрении.
Впервые выделены в структуре психопатологических и нейрокогнитив-ных нарушений при шизофрении компоненты, определяющие содержатель но-структурную специфику имеющихся нейрофизиологических, нейропси-хологических и поведенческих нарушений. Впервые проведено масштабное исследование эффективности фармакотерапии нейрокогнитивных нарушений при шизофрении. При этом выявлена связь между выраженностью нейрокогнитивных расстройств и эффективностью антипсихотической терапии. Показано, что выраженные нарушения нейрокогнитивных функций коррелируют с низкой эффективностью проводимой психофармакотерапии.
Впервые проведено клинико-сравнительное исследование лечебной эффективности трех атипичных антипсихотических препаратов – клозапина, рисперидона, оланзапина – с учетом роли таких переменных, как структура психопатологической симптоматики и функциональная заинтересованность в патологическом процессе определенных зон головного мозга.
Впервые выделены клинико-психопатологические и нейропсихологиче-ские показатели формирования у больных шизофренией резистентности к назначаемой антипсихотической терапии.
Впервые проведено исследование эффективности дополнительной ноо-тропной терапии нейрокогнитивных расстройств у больных шизофренией. В частности, показано воздействие ноотропов на структуру как поведенческих, так и нейрокогнитивных симптомов. Теоретическое значение полученных результатов Разработана модель патогенетических механизмов развития нейроко-гнитивных расстройств в структуре психопатологических симптомов при шизофрении, которая реализует принципы междисциплинарного подхода сочетающего психометрические, нейрофизиологические и нейропсихологиче-ские методы обследования и соответствующие модели интерпретации в едином поле клинического анализа феноменологии болезни. Полученные данные о роли нейрокогнитивных расстройств в формировании психопатологи ческих проявлений шизофрении способствуют прояснению одной из наиболее дискутабельных проблем психиатрии – полиморфизма клинических проявлений, в частности, они позволяют понять механизмы формирования специфических и достаточно дифференцированных нейропсихологических симптомов в клинике общей психопатологии при шизофрении.
Результаты исследования расширяют имеющиеся представления о патогенезе шизофрении в контексте нарушенных механизмов цереброгенеза, в частности, позволяют объяснить генезис таких структурно-функциональных нарушений при шизофрении, как нейродегенерация, нарушения раннего развития мозга и поздние изменения в онтогенезе.
Данные о сравнительной эффективности типичной и атипичной антипсихотической терапии больных шизофренией с различными формами открывают новые перспективы в разработке идеи патогенетического подхода к лечению шизофрении и способствуют раскрытию терапевтического потенциала схемы дифференцированного назначения ноотропных препаратов для дополнительной терапии нейрокогнитивных расстройств при шизофрении в период ремиссии.
Впервые в украинской психиатрии на основании многолетнего клинического исследования научно обоснован, разработан и реализован ин-тегративный подход, сочетающий в себе методологические возможности психиатрии, нейропсихологии и нейрофизиологии, на основе которого впервые осуществлено систематическое междисциплинарное исследование нарушений нейрокогнитивных функций и патогенетических механизмов их развития при шизофрении.
Нейропсихологический подход к проблеме церебральной репрезентации психических функций
Результаты МРТ исследований пациентов с первым эпизодом шизофрении свидетельствуют о существенных различиях в толщине серого вещества коры головного мозга, преимущественно в лобных, височных и теменных отделах коры [90, 91]. Полученные результаты подтверждают наличие морфологических изменений головного мозга при шизофрении уже в начале заболевания преимущественно в регионах, связанных с функциональными нарушениями [92 - 96]. Обращает на себя внимание тот факт, что височные и лобные доли мозга в большей степени, чем теменные и затылочные затронуты процессом «утраты» серого вещества [97].
Имеются данные о таких нейроморфологических изменениях головного мозга больных шизофренией как: – уменьшение толщины и площади поверхности коры [98]; – снижение объемов белого вещества левого полушария, в частности, внутренней капсулы и фронто-темпоральной области [99]; – уменьшение объема с изменением формы мозолистого тела [100, 101]; – расширение (хотя и незначительное) желудочков и борозд мозга с увеличением объема цереброспинальной жидкости внутри их как наиболее часто выявляемая мозговая аномалия при шизофрении [102 – 104]. Крайне высока вероятность выявления такой мозговой аномалии у родственников пер 23 вой степени родства и у сиблингов больных (популяционный генетически обусловленный феномен) [105, 106].
На основании теоретического анализа и обобщения разнородных нейро-функциональных данных, полученных разными исследователями, была выдвинута гипотеза гипофронтальности («hypofrontality») при шизофрении [107].
Использование многочисленных нейроморфологических методов исследования позволило продемонстрировать разнонаправленный характер нарушений ультраструктуры и организации синаптических связей в мозге при шизофрении, а также региональную специфичность этих нарушений [108 -111]. Эти данные подтверждают существующие предположения о гетерогенности шизофрении и о важной роли нарушений синаптических связей в мозге в процессе развития (гипотеза о дизонтогенезе при шизофрении) [71].
В литературе имеются данные о различном характере синаптических изменений в случае преобладания негативных или позитивных симптомов болезни [111]. У больных шизофренией с преобладанием негативных симптомов установлено достоверное снижение размеров синаптических компонентов, а в случаях преобладания позитивных расстройств отмечено повышение размеров синапсов в префронтальной коре. Вышеуказанные изменения не коррелировали с постмортальным интервалом, возрастом, нейролептической терапией (оцениваемой по хлорпромазиновому эквиваленту). Полученные данные указывают на различия в механизмах формирования позитивных и негативных расстройств при шизофрении [108].
Установлена нейрохимическая специфичность изменений синаптиче-ских контактов в мозге больных шизофренией [109, 110]. Так, показано достоверное снижение числа синапсов на дофаминергических нейронах черной субстанции, свидетельствующее о нарушении регуляции активности этих нейронов со стороны других нейрохимических систем мозга как возможной причине дисфункции дофаминергической системы мозга при шизофрении. Выявлены ультраструктурные нарушения глютаматергических синапсов. Эти данные согласуются с литературными данными об атрофии пирамидных нейронов гиппокампа при шизофрении и с современными представлениями о дисфункции глютаматергической системы мозга при шизофрении и о вовлеченности гиппокампа в генезис позитивных расстройств [44]. Наибольшие изменения в организации синаптических связей обнаружены в группе больных с наследственной отягощенностью и в случаях с преобладанием негативных симптомов [108 - 111].
Учитывая важную роль нарушения синаптических связей в когнитивных расстройствах, диссоциации интеллектуальных функций и эмоциональных реакций при шизофрении, полученные данные представляют интерес для развития имеющихся представлений о патогенезе шизофрении и новых подходов к лечению заболевания [33, 112-115].
Особый интерес вызывает возможность использования методов нейро-визуализации для исследования изменений, происходящих в головном мозге больных, в динамике – на протяжении определенного срока болезненного процесса. По мнению ряда исследователей, анатомо-функциональные нарушения при шизофрении предшествуют манифестации заболевания [116 -118]. Однако в динамическом статусе больных шизофренией отмечено изменение параметров плотности коры головного мозга: наряду с уменьшением объема серого вещества (чаще в начале заболевания) происходило и увеличение его плотности (в динамике) [119, 120]. Первопричину уменьшения объема серого вещества мозга связывают со снижением синаптической плотности вследствие действия генетически и перинатально обусловленных факторов и нарушением процессов синаптического сокращения в последующем (в период подросткового развития) [86].
Результаты нейропсихологического исследования высших психических функций (ВПФ) при шизофрении
В специальной литературе широко представлено мнение о выраженной зависимости между уровнем нейрокогнитивных нарушений при шизофрении и социальным дефицитом, а также функциональным исходом заболевания. Имеются многочисленные результаты исследований, подтверждающих высокую корреляцию уровня нейрокогнитивного функционирования с уровнем социальной адаптации больных с шизофренией [14, 33, 315, 318, 319]. Способность решать ежедневные жизненные проблемы, как показал в своем исследовании D.Velligan, имеет низкую корреляцию с симптоматикой заболевания. Однако когнитивный статус, который определялся по показателям состояния памяти, вербальной беглости, когнитивной лабильности и IQ, коррелировал с показателями социального и профессионального статусов пациентов [40].
Нарушения социальной адаптации, которые проявляются, прежде всего, в трудностях решения интерперсональных проблем, большинство отечественных авторов считают ключевым аспектом социального функционирования при шизофрении [33, 315-317, 320]. В рамках подобной интерпретации психосоциальное функционирование больных шизофренией тесно связано с первичными базовыми информационными процессами. Эти процессы (в частности, внимание) запускаются в пределах первых нескольких секунд после социальной стимуляции (в отличие от более сложных, например, требующих руководящих навыков) и именно они играют основную роль в опосредованном нарушении социального функционирования у больных шизофренией.
Важное значение результатов нейропсихологического тестирования больных шизофренией для оценки уровня их реального социального функционирования показано в обзоре M.Green [41]. Автор проанализировал исследования, посвященные проблеме нейрокогнитивного дефицита как предиктора функционального исхода заболевания. Кроме общих прямых корреляций была выявлена тесная связь между глобальным уровнем функционирования и данными специфических нейрокогнитивных тестов у больных шизофренией [37, 311]. Проблемы с исполнительными функциями (планирование, осуществление сложных двигательных программ) коррелируют с низким уровнем трудовых навыков [320]. Вопрос о взаимосвязи нейрокогнитивного дефицита и уровня социальной адаптации больных шизофренией представляется чрезвычайно значимым, так как точкой приложения усилий многих психиатров становится не только уменьшение выраженности позитивной и негативной симптоматики, но и улучшение показателей когнитивного функционирования таких больных [258].
Следует подчеркнуть, что часть нейрокогнитивных расстройств рас сматривается как собственно фактор риска для развития шизофрении, тогда как другая часть является всего лишь коррелятом клинико психопатологических нарушений или соответственно как маркеры предрасположенности и маркеры состояния. В последнее время внимание исследователей было привлечено к изучению связи нейрокогнитивного дефицита с позитивными и негативными симптомами заболевания, показателями социального функционирования и качеством жизни больного [321, 322]. Установлено, что негативные симптомы в большей степени коррелируют с когнитивным функционированием [301, 321], также установлена связь между рабочей памятью и позитивными симптомами [323]. Степень выраженности нейроко-гнитивного дефицита является предиктором успешности долгосрочного социального и терапевтического прогнозов заболевания [274, 303, 324, 325]. Предотвращение его прогрессирования на ранних этапах болезни способно повлиять на успешность лечебно-реабилитационной стратегии в целом [326 -328].
Традиционные антипсихотические средства не обнаружили благоприятного влияния на нейрокогнитивные функции больных шизофренией, а вызываемые ими побочные явления, в частности нейролепсия, даже приводят к ухудшению выполнения некоторых когнитивных тестов [329]. Новое влияние выявили атипичные антипсихотические средства, способные улучшать некоторые когнитивные функции у больных шизофренией [35, 92, 293, 321, 330, 333].
Установлено, что раннее выявление и эффективное лечение первых приступов шизофрении уменьшает «биологическую токсичность» процесса, сглаживает явления нейрокогнитивного дефицита, способствует ускорению наступления ремиссии и социальному восстановлению больных [112, 316, 334- 338].
В ряде исследований указывается, что атипичные антипсихотики эффективно воздействуют на продуктивную и негативную симптоматику, оказывая позитивное влияние и на нейрокогнитивный дефицит [40, 274, 307, 313, 339-341]. При этом уменьшение когнитивного дефицита не было связано только с редукцией позитивной и негативной симптоматики, побочными эффектами терапии или использованием антихолинергетических средств [307, 313, 342, 343].
Таким образом, в настоящее время нарушение нейрокогнитивных функций при шизофрении рассматривается в качестве отдельной составляющей болезни [132, 236]. Нейрокогнитивный дефицит рассматривается многими авторами как ведущий самостоятельный фактор при оценке социального и терапевтического прогноза больных шизофренией [31]. Иначе говоря, степень нарушения познавательных функций может являться предиктором дальнейшей социальной реабилитации больного в большей степени, чем выраженность негативных или позитивных симптомов. Наблюдаемые при этом «поведенческие» эффекты атипичных антипсихотиков: повышение уровня комплаентности (соблюдение режима приема этих препаратов), уровня социально-бытовой адаптации и функционирования, а также – качества жизни больных в целом и, как следствие, уменьшение числа рецидивов заболевания, вынуждали исследователей искать объяснительные модели действия препаратов [15, 343].
Значение экстрапирамидных расстройств в прогностической оценке эффективности и адекватности проводимой психофармакотерапии
Среди позитивных и негативных синдромов, типичных для больных данной группы, наиболее выраженный характер имели следующие: дезорганизация мышления; нарушения волевой сферы (в виде выраженного дефицита волевых побуждений и инициации, который отчетливо проявлялся в ситуациях необходимости принятия решений); нарушения поведения в целом (2=14,68; 0,0526=12,59). Среди клинических проявлений преобладают состояния кататонического возбуждения над ступором.
В качестве иллюстрации приведем выписку из истории болезни больного Д., 1978 г. рождения.
Наследственность отягощена идентичным психическим заболеванием у матери. Первый ребенок в семье. У матери отмечался выраженный токсикоз первой половины беременности. В анамнезе минимальные неврологические нарушения в первый год жизни в виде гипертонуса и пирамидной недостаточности. Сидеть начал в 7 месяцев, фразовая речь с 2,5 лет. Из перенесенных заболеваний отмечает - экссудативный диатез до 4-х лет. В школу пошел с 7 лет. До 7-го класса учился хорошо. В 8-9 классах отмечались нарушения поведения, часто конфликтовал с учителями и сверстниками. После окончания 10 классов работал на подсобных работах. Заболел остро. С февраля 2000 года после психотравмирующей ситуации (конфликт с девушкой) стал злобным, негативистичным, сквернословил, вел себя неадекватно, стереотипно повторял чужие фразы, гримасничал. Нарушился сон, аппетит, в связи с чем был доставлен в психиатрическую больницу. При поступлении отмечалось психомоторное возбуждение. На задаваемые вопросы отвечал не по существу, выкрикивал отдельные фразы, непонятные слова, гримасничал. После двухдневного лечения аминазином и галоперидолом отмечалась нейролептическая интоксикация. Препараты были отменены. Принимал аза-лептин. Стал более спокойным, на фоне проводимой терапии в отделении отмечались явления кататонического ступора. Острой продуктивной симптоматики не выявлялось. Выписан с улучшением, рекомендованной поддерживающей терапии не принимал. Вновь поступил в клинику с обострением состояния. В период обострения процесса отмечалась выраженная каталепсия, симптом Дюпре, наблюдались явления негативизма, мутизм. На фоне проводимой терапии (азалептин) отмечал ощущение пустоты в голове, был безразличным, в контакт практически не вступал, на вопросы отвечал лаконично, часто формально. Был выписан из больницы. Поддерживающего лечения не принимал. Состояние вновь ухудшилось. Появились нарушения поведения, был многоречивым, раздражительным, агрессивным по отношению к близким людям, практически перестал спать. Вновь поступает в больницу через два месяца после выписки. Осмотрен при поступлении.
Психическое состояние: Сознание не помрачено. Ориентирован в месте, времени, собственной личности. Инструкции выполняет после паузы. Отвлекаем. Во время осмотра то сидит в однообразной позе, то вскакивает, манерно ходит по кабинету, жестикулирует. Периодами громко смеется, или стереотипно произносит отдельные фразы. Например: «Утро-день-день-утро». Систематизированных бредовых идей и расстройств восприятия не выявляет. Отмечаются эхолалии, эхопраксии.
Соматическое состояние: Астенического телосложения. Достаточного питания. Кожные покровы обычной окраски, повышенной влажности. А/Д 125/85 мм рт. ст. Пульс 96 уд. в мин. Со стороны внутренних органов патологии не выявлено. Неврологическое состояние: Признаков органического поражения центральной нервной системы не определяется. Сухожильные рефлексы повышены, одинаковы на симметричных участках. Присутствуют стигмы дизэм-бриогенеза. Диагноз: Шизофрения, кататоническая форма. Оценка психопатологического статуса по шкале PANSS в период обострения (острый период – ОП) и на фоне терапии (ТФ) (табл. 3.9).
Назначенная фармакотерапия: рисперидон 4 мг. Изменение клинического статуса на фоне проводимой терапии имеет статистически достоверный характер (Uэмп.=166,3; U0,05=291; при n1=n2=28; p0,01). Повторное обследование через два месяца. Психическое состояние: продуктивной симптоматики не выявлено. Критика к перенесенному состоянию формальная. Фон настроения ровный.