Введение к работе
Актуальность проблемы. Известными регуляторами физиологических функций организма млекопитающих являются аминокислоты и их производные, к которым относятся многие медиаторы центральной и периферической нервной системы, например, глицин, глутамат, ГАМК, но-радреналин, серотонин, дофамин и др.
Одной из таких аминокислот является аргинин. Его физиологические эффекты и, в частности, воздействие на функции центральной нервной системы, изучены очень фрагментарно. Практически отсутствуют работы, в которых исследуется действие аргинина на поведение животных. Между гем, в 1987 году было показано совершенно новое свойство L-аргишша как физиологически активного вещества. Он оказался эндогенным источником оксида азота (NO), который является важнейшей сигнальной молекулой в оргаїпізме человека и животных (Moncada S., 1992; Реутов В.П. и др., 1997). Кроме того, нельзя исключить, что аргинин обладает и собственной биологической активностью, не связанной с биосинтезом N0.
В настоящее время в медицине широко применяются препараты, действие которых связано с выделением NO или блокированием его синтеза. Особенно распространены лекарства-доноры NO, которые применяются при коррекции сердечно-сосудистых расстройств. Также доказано участие N0 в генезе различных нервнодегенеративных заболеваний и предприняты попытки их коррекции при помощи препаратов, влияющих ча синтез N0.
Таким образом, можно с полной уверенностью утверждать, что исследование влияния L-аргинина на некоторые функции центральной іервной системы является актуальным с точки зрения понимания как фундаментальных основ деятельности мозга, так и практического приме-чения в клинической практике.
Целью исследования является изучение нейротропных эффектов эн-югенного предшественника NO - L-аргинина - и анализ механизмов вы-шленных эффектов с целью определения возможной роли NO в их генезе.
Задачи исследования. В нашу задачу входило изучеіпіе влияния пе-юрального введения различных доз L-аргинина на поведение белых фыс:
-
Изучить характер воздействия различных доз L-аргинина и его функциональных антагонистов на спонтанное поведение крыс.
-
Изучить характер воздействия различных доз L-аргинина и его функциональных антагонистов на ориентировочно-исследовательское поведение и тревожность.
-
Изучить характер воздействия различных доз L-аргинина и его функциональных антагонистов на обучение экспериментальных животных с положительным и отрицательным подкреплением.
-
Исследовать анальгетическую активность L-аргинина в различных дозах.
-
Определить уровень содержания оксида азота (NO) в различных структурах мозга крыс после введения исследуемых доз L-аргинина.
-
Исследовать влияние L-аргинина на показатели системной гемодинамики крыс.
-
Сделать заключение о возможных механизмах воздействия L-аргинина на поведение животных.
Научная новизна. Впервые систематически и комплексно исследовано воздействие ряда доз L-аргинина на различные формы поведения белых крыс. Впервые использован пероральный способ введения, как наиболее естественный для аминокислот путь попадания в организм. Особое значение имеет корректный выбор доз аминокислоты, так как аргинин постоянно поступает в организм крысы с пищей.
Показано, что L-аргинин в диапазоне доз от 50 до 500 мг/кг приводит к усилению ориентировочно-исследовательского поведешы, ухудшеншо обучения с положительным подкреплением, снижению болевой чувствительности и другим изменениям в поведении.
Доказано, что выявленные изменения являются следствием увеличения концентрации N0 в головном мозге крыс в результате введения L-аргинина. Сделано заключение о том, что изменения в поведении не являются следствием воздействия L-аргинина на сердечно-сосудистую систему, а связаны с дополнительным образованием NO в коре больших полушарий мозга крыс.
Теоретическая и практическая значимость работы. Теоретическая значимость работы заключается в том, что впервые систематически исследовано воздействие L-аргинина на механизмы центральной нервной системы, участвующие в регуляции различных форм поведения, и сделано заключение, что в основе эффектов L-аргинина лежит его свойство образовывать N0. Впервые получены дшшые о возможности получения значимых изменений поведения под действием L-аргинина, вводимого в дозах, не намного превышающих количество этой аминокислоты в суточном рационе крыс. Полученные данные желательно учитывать при клиническом использовании лекарств-доноров NO, например, кард-иотропных средств. Тот факт, что функциональные антагонисты L-аргинина - блокаторы синтеза NO - также оказывают воздействие на по-
ведение животных, открывает возможности для поиска и разработки но-зых средств для коррекции нервнодегенеративпых расстройств.
Апробация работы. Результаты работы были изложены на международной научной конференции "Традиционная медицина и питание" (Мо-:ква, 1994), на 1-ом Европейском Фармакологическом конгрессе (Милан, 1995), на 1-ом съезде Российского научного общества фармакологов [Волгоград, 1995), на 1-ом конгрессе Немецкого Общества Нейронаук [Берлин, 1996), на 6-ом международном съезде Европейского Общества 10 изучению фармакологического воздействия на поведение (Кальяри, 1996), на 27-й и 28-й конференции Международного общества изучения товедения (Канкун, 1996 и Сан Диего, 1997), на 1-ом Российском конгрес-;е по патофизиологии (Москва, 1996), на 2-ом съезде Европейской Лссо-шации Нейронаук (Страсбург, 1996), на 6-ом Международном конгрессе 10 биологической психиатрии (Ницца, 1997), на 6-ом съезде Международной Ассоциации по Нейротоксиколопга (Венгрия, 1997), на XXXIII Интернациональном конгрессе физиологических наук (Санкт-Петербург, 1997) и на 2-ой Финско-Русской зимней физиологической школе (Фин-тяндия, 1998). Диссертация была апробирована на заседании кафедры физиологии человека и животных Биологического факультета МГУ.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит із введения, обзора литературы, описания материалов и методов, изло-кения результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов и лиска литературы. Работа изложена на 181 страницах, содержит 31 ри-:унок и 34 таблицы. Список цитированной литературы включает 232 источника.