Введение к работе
Акту_альность_проблемы: Исследование нейрохимических и молекулярных основ интегративной деятельности головного мозга в процессах адаптации животных к условиям окружающей среды является одним из актуальных направлений нейроСиологии. Попу-ляционная иерархия животных, основанная на доминировании одних особей над другими, представляет собой эволюционно древнюю форму групповых отношений (Мантейфель,1987) и носит адаптивный характер, так как позволяет поддерживать относительную устойчивость популяционной структуры, упорядочивает конкуренцию и способствует сохранению условий оптимальных для существования вида (Слоним,І986;[ІІилов, 1991). У мелких грызунов популяцион-ная иерархия, как правило формируется по деспотическому типу с преобладанием самца доминанта (Уждавини,1980; Дьюсбери, 1981), который, помимо регулирования внутрипопуляционных отношений, вносит наибольший вклад в размножение (Науменко и др, 1983; Осадчук, Науменко, 1986; Осадчук, 1990) и тем самым в формирование генофонда популяции. Доминантное поведение особи в популяции представляет собой видоспецифическую программу, выражающуюся в комплексе сложных поведенческих актов, центральные механизмы его формирования чрезвычайно сложны и мало изучены.
Исследования социального поведения лабораторных мышей показали, что распределение самцов мышей по иерархическим классам в искусственно созданных микропопуляциях зависит от генотипа животного (Осадчук и др,1981). Кроме того, были выделены две инбредные линии мышей РТ и CBA/Lac, контрастные по уровню доминирования. Однако, характер наследования доминантного типа поведения в популяции оставался неизвестным. Несмотря на то, что роль нейромедиаторов головного мозга в регуляции конкретных поведенческих актов, определяющих доминантный фенотип животного, таких как двигательная активность (Mason, 1981; Gottfrles, 1989), агрессивность (Вальдман, Пошивалов, 1984; Bell, Неррег, 198Т) активно исследуется, нейрохимия и нейрогенетика доминантного поведения до сих пор мало изучены.
В экспериментах с применением ингибиторов ферментов биосинтеза катехоламинов и комбинации нейротоксинов было доказано, что ведущая роль в формировании этого типа поведения у самцов лабораторных мышей принадлежит катехоламиновым
системам головного мозга (Серова, Науменко, 1987; Серова, 1988; Серова, Науменко,1990). Наряду с этим было установлено, что содержание катехоламинов в головном мозге (Серова, Науменко, 1990) и активность ключевого фермента их биосинтеза - тирозингидроксилазы (Юдин, Днгало,1988), как и способность к доминированию в популяции, зависят от генотипа животного. Более того, между детерминированным генотипом содержанием норадреналина в гиппокампе, стриатуме и заднем мозге и доминантным поведением самцов мышей в популяции была обнаружена корреляционная связь (Серова, Науменко, 1990). Однако, содержание норадреналина в головном мозге является интегральным показателем и отражает баланс между синтезом и деградацией этого нейротрансмиттера. Наиболее точным и адекватным с точки зрения нейрохимии поведения было бы изучение связи между активностью ферментов, участвующих в этих процессах и детерминированным генотипом доминантным поведением в популяции.
Цль_и_задачи_исследдвания^ Основной целью работы было: изучение связи между активностью тирозингидроксилазы, уровнями катехоламинов головного мозга и доминантным поведением самцов лабораторных мышей в популяции.
Были сформулированы следующие задачи: 1). Исследовать связь между активностью тирозингидроксилазы и способностью к доминированию у самцов мышей разных генотипов. 2). Выяснить характер наследования доминантного типа поведения в популяции и некоторых поведенческих характеристик, необходимых для его проявления.
3). Проанализировать уровни норадреналина, дофамина и активность тирозингидроксилазы у гибридов первого поколения, полученных от скрещивания двух контрастных по способности к доминированию линий мышей.
4). Изучить влияние социального стресса на активность тирозингидроксилазы в головном мозге у самцов мышей высокодоминантной и низкодоминантной линий и их гибридов первого поколения. 5). Оценить экспрессию гена тирозингидроксилазы в головном мозге самцов мышей с различной способностью к доминированию при социальном стрессе.
Научная новизна. В работе впервые, на 6-ти инбредных линиях мышей статистически корректно показана связь между
способностью особи к доминированию в популяции и уровнем активности ключевого фермента биосинтеза катехоламинов тирозингидроксилазы в стриатуме и заднем мозге. Наряду с этим, установлено, что доминантный тип поведения в популяции, а также высокая агрессивность, низкий процент поражений в межсамцовых столкновениях, высокая двигательная активность и низкая эмоциональность в тесте "открытое поле" передаются по наследству как доминантный признак.
В результате скрещивания высокодоминантной и низкодоминантной инбредных линий нами получена новая модельная группа высокодоминантных животных, генетически предрасположенных к доминированию - гибриды Fj. С помощью гибридных животных выделены некоторые индивидуальные поведенческие и нейрохимические характеристики, необходимые для доминирования в популяции.
Впервые корреляционным и гибридологическим анализом доказано, что для формирования предрасположенности к доминированию в популяции необходим высокий базальний уровень биосинтеза катехоламинов в стриатуме и заднем мозге.
Кроме того, установлено, что на начальном.этапе формирования иерархической структуры популяции у самцов мышей независимо от их зоосоциального ранта происходит активация процесса биосинтеза катехоламинов в гипоталамусе, стриатуме и заднем мозге, связанная с увеличением активности тирозингидроксилазы. При этом, у животных, генетически предрасположенных к доминированию увеличение активности фермента происходит более интенсивно, чем у генетических субординантов. Обнаружено так же, что параллельно с увеличением активности тирозингидроксилазы происходит увеличение уровня мРНК одноименного гена, то есть усиление его экспрессии. Таким образом, в нашей работе впервые была выявлена связь между активностью структурного гена ключевого фермента биосинтеза катехоламинов и доминантным поведением особи в популяции.
Нау_чногпрактическая_ценностьг Полученные результаты развивают теоретические представления о центральных нейрохимических механизмах регуляции сложных форм поведения, в частности, такой как доминирование в популяции, а также раскрывают связь между функциональной активностью гена, кодирущего ключевой фермент биосинтеза катехоламинов и социальным поведением жи-
вотного. Полученные факты о ведущей роли процессов биосинтеза катехоламинов в формировании предрасположенности особи к доминантному типу поведения открывают новые перспективы исследования возмокностей управления социальным поведением. Результаты исследования могут иметь практическое применение в экспериментальной медицине и психологии для коррекции отклонений в социальном поведении.
Апробация_работы^ Представленные в диссертации результаты были доложены и обсуждены на Международных и Всесоюзных симпозиумах и конференциях, в том числе на 3-ей школе семинаре по генетике и селекции животных (Новосибирск,1989), Международной конференции "Лабораторные животные для медико-биологических исследований" (Москва, 1990), 10-ой Всесоюзной конференции по эволюционной физиологии (Ленинград, 1990), на Международной конференции по этофармакологии (Прага, 1991), на 5-ом Международном симпозиуме "Катехоламины и другие нейротрансмиттеры при стрессе" (Смоленица, 1991), на 7-ом Международном катехолами-новом симпозиуме (Амстердам, 1992) и на отчетных сессиях Института цитологии и генетики СО РАН в 1991 и 1994 гг.
По теме диссертации опубликовано 14- печатных работ из них 5 статей в отечественной и одна в зарубежной печати.
Использу_емые_сокрац5ения1 РТ - самцы инбредной линии РТ; СВА - самцы инбредной линии CBA/Lac; Fj - гибридные самцы первого поколения, полученные от скрещивания линий РТ и CBA/Lac; НА - норадреналин; ДА - дофамин; ТГ - тирозингидроксилаза; мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (глава I), описания объектов и методов исследования (глава 2), изложения результатов собственных исследований (глава 3), обсуждения результатов (глава 4), выводов и списка литературы. Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста, содержит 12 рисунков и II таблиц. Список литературы включает 179 источников, в том числе 102 иностранных.