Введение к работе
Актуальность темы. Экспериментальное исследование структурно-функциональной и нейрохимической организации подкрепляющих механизмов мозга является одной из важнейших проблем физиологии высшей нервной деятельности. Согласно современным представлениям, подкрепляющие, системы мозга относятся непосредственно к механизму эмоций и играют ведущую роль в осуществлении оценочной, переключательной и подкрепляющей функций, лежащих в основе всей ВНД индивида (Симонов, 1993; Судаков, 1995; Le Moal, Simon, 1991). В настоящее время широко исследуется участие нейромедиаторных систем, в частности рецепторов головного мозга, в реализации функций подкрепляющих систем мозга (Звартау, 1989; Талалаенко, 1989; Phillips, Rbiger, 1994).
Внутримозговые системы подкрепления являются основной мишенью широкого спектра нейротропных средств при многих заболеваниях центральной нервной системы (Marwah, 1987). Поэтому исследования в данном направлении имеют не только важное теоретическое значение для решения фундаментальных проблем нейробиологии, но и практическую направленность с целью разработки новых подходов к диагностике и лечению сложных нервнопсихических заболеваний у человека, а также синтеза новых лекарственных препаратов.
Подкрепляющие эмоциональные механизмы мозга обладают высокой степенью функциональной пластичности, являются механизмом сугубо индивидуальной адаптации, поэтому характер и качество афферентных поступлений в онтогенезе определяют особенности Их внутрицент-ральной организации и опосредуют вей высшую нервную деятельность особи (Вартанян, Петров, 1989; Лебедев и др, 1995). Вопрос о том, как различные внешние факторы ИЛИ Их отсутствие (в частности, дефицит внутривидовых контактов в раннем онтогенезе) влияют на формирование подкрепляющих механизмов мозга, представляется одной из ключевых проблем в понимании организации И саморазвитии центральных механизмов адаптивного Поведения. Наиболее интересным в этом плане явля-
ется исследование участия основных нейромедиаторных систем обеспечения внутримозговых подкрепляющих механизмов (дофамин-, норадре-налин-, серотонин-, ГАМК- и пептидергических) и их взаимодействия в условиях ограничения индивидуального опыта в онтогенезе. Данные лите ратуры (Le Moal, Simon, 1991; Phillips et al., 1994) констатируют, что в настоящее время этот вопрос изучен явно недостаточно и требует дополнительного экспериментального анализа.
К настоящему времени выяснено, чю нейрохимическим субстраюь реакции самостимуляции является преимущественно дофаминоргическаї мезокортиколимбичоская система мозга, локализованная главным образом в вентральной области покрышки (ВОП) и медиальной префронталь-ной коре (МПК) (Phillips et al., 1992). Особый интерес представляет анализ структурно-функциональной и нейрохимической реорганизации подкрепляющих систем мозга при повреждении структур мезокортиколим-бической системы в раннем онтогенезе.
Цолью настоящей работы являлось изучение структурно-функциональной и нейрохимической организации внутримозгового механизма по ложитольного подкрепления у крыс, выращенных в сообществе и в условиях частично сенсорной и полной внутривидовой изоляции (с различны! индивидуальным опытом).
Задачами настоящей работы являлось:
-
Исследование участия дофамин-, норадроналин-, серотонин-, ГАМК-пептидергических систем в реализации механизма внутримозгового под' крепления у крыс, выращенных в сообщество и в условиях изоляции от сородичей, с помощью метода самостимуляции латерального гипоталамуса.
-
Исследование особенностей реорганизации механизма внутримозгового подкрепления у крыс с повреждениями мезокортиколимбических дофаминертических структур в раннем онтогенезе, выращенных в сообществе или в изоляции. .
-
Сопоставление центральных механизмов реорганизации (компенсации) системы положительного подкрепления у крыс с различным индиви
дуальным опытом с/или без повреждений мезокортиколимбических структур в раннем онтогенезе.
Научная новизна. Впервые показало, что характер изменений механизмов внутримоэгового подкрепления при ограничении индивидуального опыта в онтогенезе имеет преимущественно дофаминергичоскую природу. В ее основе лежит дисбаланс пре- и постсинаптических элементов мезокортиколимбической системы мозга. При использовании селективных агонистов и антагонистов дофаминергической системы показано, что у животных, выращенных в изоляции, наблюдается повышение чувствительности Д2 дофаминовых и частично 5-НТ2 серотониновых рецепторних систем. Наиболее выраженно внутримозговые механизмы подкрепления модулируются различными синаптотропными агентами на фоне активации дофаминергической системы мозга или после повреждения мезокортиколимбических структур в раннем онтогенезе. Данный феномен характерен для животных, выращенных в изоляции.
Повреждения мезокортиколимбических структур в раннем онтогенезе компенсируются только у животных, выращенных в сообществе. Социальная изоляция крыс от сородичей резко повышает чувствительность дофаминергической системы мозга, причем в большей степени у животных с повреждениями мезокортиколимбических структур в раннем онтогенезе.
Практическая значимость. Полученные данные вскрывают структурно-функциональную и нейрохимическую природу нарушений механизма положительного подкрепления, возникающего вследствие дефицита индивидуального опыта в раннем онтогенезе. Показано, что последствия повреждений структурно-специфичных мозговых систем, обеспечивающих реализацию эмоционально-мнестической функции мозга, в раннем онто-генезе могут нивелироваться обогащением индивидуального опыта, что необходимо иметь в виду в практике реабилитации. Данные имеют важное значение для разработки целенаправленных методов нейрофизиологической и фармакологической коррекции эмоциональных наруиюний я клинике и в педагогической (дефектологической) практике. Полученные результаты о специфичности включения определенных рецепторов голов-
ного мозга в регуляцию механизма виутримозгового подкрепления в онтогенезе позволяет вести направленный синтез и по-новому использовать новые лекарственные препараты для лечения психонервных заболеваний эмоциональной природы у человека. В частности, показана перспектива применения поптидергических средств, именно синтетического аналога моланостатина алаптида и арг-8-вазопрессина, при нарушениях эмоционально-мотивационной сферы.
Положения, выносимые на защиту.
-
Социальная изоляция в раннем онтогенезе приводит к структурно-функциональным и нейрохимическим перестройкам в организации виутримозгового механизма положительного подкрепления, которые имеют преимущественно дофаминоргическую природу. В основе указанных перестроек лежит дисбаланс пре- и постсинаптичоских элементов мезо-кортиколимбической системы мозга, в частности повышение чувствительности Д2 дофаминовых рецепторных систем.
-
Использование синаптотропных агентов, влияющих на норадрон-ергическую, серотониноргичоскую, ГАМК-ергичоскую и опиоидную системы мозга, не выявляет различий в механизмах внутримозгоиого подкрепления у крыс, выращенных в сообществе и в Изоляции, за исключением 5-НТ2 серотонйнергических роцопторов, чувствительность которых повышается у крьіс-изолянтов. Различия в нейрохимических механизмах реализации виутримозгового подкрепления у крыс, выращенных в сообществе и в изоляции от сородичей, наблюдаются только в условиях активации дофаминоргической системы мозга фонамином.
-
Повреждения мезокортиколимбических структур в раннем онто-генезе компенсируются у животных, выращенных и сообществе. Социальная изоляция крыс от сородичей резко повышает чувствительность дофа-минергической системы мозга у животных с повреждениями данных структур в раннем онтогенезе.
-
Нейропоптиды (apr-8-вазопрессин) и их антагонисты (налоксон) не оказывают существенного влияния на механизмы самостимуляции в условиях ограничения индивидуального опыта в онтогенезе. Их действие
проявляется после повреждения мезокортиколимбической системы мозга. Исключение составляет аналог меланостатина алаптид, действие которого на самостимуляцию, обусловлено, по-видимому, выражонной дофаминергической активностью.
Апробация материалов диссертации. Материалы диссертации изложены и обсуждены на: 1) конференции "Механизмы регуляции физиологических функций" (г. Санкт-Петербург, 1992); 2) Международной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения академика Сергея Викторовича Аничкова "Нейрофармакология на рубеже двух тысячолетий" (г. Санкт-Петербург, 1992); 3) Российской научной конференции "Антиги-поксанты и актопротекторы: итоги и перспективы" (г. Санкт-Петербург, 1994); 4) Международной конференции по стрессу и поведенческой медицине (г. Прага, 1994), 5) IV Всероссийской конференции "Нейроэндо-кринология-95" (г. Санкт-Петербург, 1995); 6) Первом Европейском конгрессе по фармакологии (г. Милан, 1995); 7) XXIV и XXVI Конгрессах Международного общества психонейроэндокринологов (г. Таормина,1993 и г. Мюнхен, 1995).
Диссертация апробирована на заседании Физиологического отдела им.И,П.Павлова НИИЭМ РАМН.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 работ.
Структура и объем диссертации. Диссертация содержит введение, обзор литературы, методы исследования, четыре главы с описанием собственных экспериментов, обсуждение полученных данных, заключение, выводы и список литературы. Работа изложена на fc.Q страницах машинописного текста, содержит 16 таблиц и 15 рисунков. Библиографический указатель включает,// отечественных и^таарубежных источников.