Введение к работе
Ухе на первых этапах исследования нонопептидергической гипо-таламо-гипофизарной нейросекреторной системы (ГГНС) у млекопитающих, продуцирующей нонапептидные нейрогормоны-вазопрессин (ВП) и окситоцин (ОТ), возникло предположение о том, что функция этой системы не ограничивается регуляцией водного-солевого обмена и тонуса гладкой мкскулатуры сосудов и внутренних органов ( Поленов, 1962). В пользу этого предполокения говорили гистофизиологические наблюдения косвенно свидетельствовашие об активном выведении из задней доли гипофиза (ЗДГ) в общий кровоток нейрогормонов ГГНС при многообразных стрессорных воздействиях и определенных физиологических состояниях организма: в процессе размножения, при метаморфозе, миграции и др. у многих видов позвоночных яивотных (Войткевич, 1967, Поленов, І968, Arehavekaya et al,1984).. .Эти наблюдения привели к выводу о важности ГГНС в осуществлении адаптационных реакций организма.
Представления о функциональном значении ГГНС и ее нейрогор-ионов, ВП и ОТ, расширяется и до-сего времени. Появились данные о нейротропных эффектах ВП и ОТ, об их влиянии на процессы памяти, на терморегуляцию,.на различные стороны метаболизма (Вяйцман, 1983; Langhans,l988; pittman et ai.,1988 ). Чожно считать доказанным влияние ВП и ОТ на кортикотропную функцию аденогипофиза, на кору надпочечников ( Baiia et ai.,1985; Hinson et al.,1985 ; Buckineham,i987 ) имеются убедительные данные о действии этих нейрогормонов на стероидогенные элементы половых органов ( Conrad et al.,-1988;TahrWoutei,Fointis,1988 ). В ТО же время,' НЄ-з*»отря на многочисленные исследования, которые начались уке в эС-х годах ( Garcia et ai.,1964 ; Алешин, Губский, 1983), о взаимосвязях ГГНС и гипофизарно-тироидной системы имеются лигаь весь-m .неопределенные заключения, не позволяющие ни сформулировать <еткое представление, ни опровергнуть предположение и возможности влияния ГГНС на функцию щитовидной шзлезы (ЕЛ).
Механизм нейрогормонсльной регуляция ;гд, как показывают сов-)ег,генные исследования ( Greon,i987 ), не исчерпывается влиянием :иролибериітродуцпрупих гипоталомически::' центров на тиротропоци-с.ы адепогппофиза и таким путем далэо на стимуляцию !"Я (гштотала-го-гипофизорно-тироиднзя система). В различных эт'сперииенталышх
и патологических условиях показано, что функционирование ЩК не всегда определяется содержанием ТТГ в крови, не во всех случаях сохраняется, характерная для нормы, отрицательная обратная связь между состоянием ЩК и тиротропоцитов аденогипофиза. О существовании обратной связи между содержанием в крови ТТГ или тироидиых гормонов и функционированием тиролиберинпродуцирующих центров гипоталамуса до сих пор вообще не существует убедительных данных. Меяду тем, понимание нейрогормональных механизмов регуляции Щ представляет не только теоретический интерес, но чрезвычайно важно для решения задач практической медицины.
Таким образом, решение вопроса о роли ГГНС в регуляции ЩК необходимо как для более полного понимания функционального значения ГГНС, ее роли в осуществлении сложных адаптивных реакций организма, так и для углубления и расширения представлений, о механизме регуляции гипофизарно-тироидной системы.
ЦЕЛЬЮ ИССЛЕДОВАНИЯ было выяснение механизма влияния ГГНС на гипо-
физарнр-тироидную систему,. значения основных нонапептидергических
гипоталамических центров, супраоптического (СОЯ) и паравентрикуляр-
ного ядер (ПВЯ), в этих процессах, а также исследование вопроса о
существовании обратных связей между гипофизарно-тироидной систе
мой и функциональным состоянием, различных звеньев ГГНС. В соответ
ствии с этим были поставлены следующие
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
I.Проанализировать реакцию гипофизарно-тироидной системы у крыс . с интактным гипофизом и у гипофизэктомированных крыс на различные стрессорные воздействия, изменяющие функциональное состояние ГГНС и уровень эндогенных нонапептидных нейрогормонов в крови.
2.Изучить влияние экзогенных нонапептидных нейрогормонов на ЩЕ у крыс при наличии гипофиза и после гипофизэктомии.
3.Исследовать реакцию тироцитов в фрагментах ЩЖ на введение нонапептидных нейрогормонов в инкубационную среду.
^.Рассмотреть функциональное состояние ГГНС, раздельно вазопрес-синергических (ВПЕ) и окситоцинергических (ОТЁ) элементов в экспериментальных условиях, направленных на изменение активности гипо- ' физарно-тироидной системы.
5..Сравнить реакцию ЩК и коры надпочечников на стрессорные воздействия у гипофизэктомированных крыс в условиях различного содержания ВП в крови для выяснения специфичности влияния нонапептидных
нейрогормонов на периферические эндокринные железы.
Впервые сформулировано представление о механизме участия ГГНС, отдельных ее звеньев, ВНЕ и ОТЕ элементов, в регуляции ЩК. Установлено, что ГГНС регулирует гипофиэарно-тироидную систему как трансаденогипофизарным путем (ВП и ОТ, вырабатываемые клетками ПВЯ, поступают из срединного возвышения в портальный кровоток и влияют на функцию тиротропоцитов аденогипофиза), так и па- , рааденогипофизарно (нонапептидные нейрогормоны клеток СОЯ поступают из ЗДГ в общий кровоток и могут непосредственно влиять на тироциты). Получены данные о существовании обратных связей между дорзомедиальным ядром гипоталамуса-тиротропоцитаїга передней доли гипофиза и ГГНС. Показано, что между концентрацией ТТГ в крови и функциональным состоянием ОТЕ клеток ПВЯ существует отрицательная обратная связь, а повышение уровня тиролиберина в крови приводит к снижению активности ВПЕ и ОТЕ клеток СОЯ. Впервые установлено, что включение в регуляцию ШД трансаденогипофизарного нейрогормонального механизма, тиролиберин - ТТГ, филогенетически более позднего и более совершенного, исключает возможность парааде-ногипофизарной стимуляции Щ нон'апептидными нейрогормонами, поскольку повышение уровня тиролиберина в крови тормозит выведение ВП (и, вероятно, ОТ) из задней доли гипофиза.
Впервые приведены доказательства возможности прямого влияния нонапептидных нейрогормонов на ПЩ у млекопитающих при отсутствии передней доли гипофиза ( in vivo - у гипофизэктомированных крыс, а также in vitro ).
Реальность и функциональное значение филогенетически древнего парааденогипофизарного пути регуляции гипоталамическими. нона-пептидными нейрогормонами щитовидной железы у млекопитающих показана в настоящей работе. Способность нонапептидных нейрогормонов ГГНС (ВП и ОТ) влиять непосредственно на функциональное состояние ЩЇ, установленная в экспериментах на крысах с интактным. гипофизом, подтверждается в опытах на гипофизэктомированных крысах, а также при исследовании фрагментов ЩЕ in vitro и доказывает существование парааденогипофизарного нейрогормонального механизма регуляции
Сопоставление реакции различных периферических эндокринных же-
лез (ЩІ и коры надпочечников) у гипофизэктомированных крыс выявило необходимость наличия в крови высокого содержания ВП (а возможно, и ОТ) для активации этих желез при стрессе, что говорит о неспецифичности филогенетически древнего эффекта непосредственной стииуляции периферических эндокринных желез нонапептидными нейро-горионаии. Наиболее яркое проявление этого эффекта у гипофизэкто-мированных крыс, т.е. при нарушении нормальной регуляции эндокринных желез посредством тропных гормонов аденогипофиза, подтверждает теорию Л.А.Орбели (1959) о проявлении филогенетически древних механизмов в условиях патологии.
Кроме того, показано, что функционирование филогенетически более молодого и совершенного трансаденогипофизарного механизма регуляции ЩЕ (тиролиберин - ТТГ) блокирует парааденогипофизарную регуляцию ЩЕ нонапептидными нейрогормонами: повышение уровня тиро-либерина в крови тормозит выведение ВП в капилляры ЗДГ. Таким образом, филогенетически древний .парааденогипофизарный механизм выполняет дублирующие функции при нарушении более совершенных филогенетически более поздних механизмов регуляции ЩЕ*
Выявление механизмов обратных связей между, гипофизарно-тиро-идной системой ы ГГНС подтверждает, что последняя может участвовать в регуляции Щ не только парааденогипофизарный, но и транса-деногипофизарным путем, т.е. влияя на тиротропоциты передней-доли гипофиза, в регуляции которых принимают участие клетки ПВЯ.
Анализ функционального состояния ЕЩ и коры надпочечников и характера их реакции на стрессирующие воздействия у животных с ин-тактным гипофизом и в разные сроки после гипофиээктомии при различном исходной функциональном состоянии эндокринной системы приводит к предположению о сложном комплексном эффекте нейрогормонов, гормонов периферических эндокринных желез и нейротрансмиттеров, взаимодействие между которыми буымируется на уровне клетки-мишени. Такой подход к анализу функционирования эндокринных желез дает основание для нового направления исследований - изучения многофакторной регуляции эндокринных органов.
Сопоставление функциональных свойств гипоталвмических нона-пептвдных нейрогормонов (как известных ранее, так и впервые выявленных в нашей' работе) с особенностями функционирования других филогенетически древних нейрогормонов (соматостатина, тиролиберина) выявило общие закономерности в их функционировании, что позволяет
отнести ВП и ОТ также к числу аденогипофизотропных гипоталаыичес-ких нейрогормонов. Кроме того, данные о парааденогипофизарном непосредственном влиянии нонапептидных нейрогормонов на различные периферические гндокринные железы (как литературные, так и собственные) дополнены наблюдениями ряда авторов о возможности прямого влияния других гипоталамических нейрогормонов (соматостатина, ти-ролиберина,. кортиколиберина) на периферические эндокринные железы ( Zerek-Melen et al.,1988; Aguilera et al., 1985; Iversen,Lau -berg,198$. Это дает основание расширить понятие о парааденогипофи-зарной регуляции периферических эндокринных желез (Поленов, 1962, 1979) и рассматривать этот механизм регуляции желез как свойственный не только нонапептидныы нейрогормонам, но как общее свойство либеринов и статинов.
Полученные в работе результаты помогают понять механизм взаимодействия ГГНС, передней доли гипофиза и периферических эндокринных желез, который необходимо учитывать при использовании нейрогормонов (ВП, ОТ, тиролиберина) в практической медицине, а также углубляют понимание патогенеза многих эндокринных заболеваний. Результаты исследований гипофизэктомированных животных в различные периоды после операции, изучение"реакции гипофизэктомированных крыс на стресс.орные воздействия могут быть использованы при обосновании терапии больных с нарушениями функций гипофиза.
Материалы диссертации включены в курсы лекций по гистофизио-логии эндокринной системы в Киевском государственном университете, по сравнительной гистофизиологии эндокринной системы в Ленинградском государственном университете, в курс лекций по физиологии человека и животных Астраханского государственного пэдагогичеокого института им. Кирова и Ставропольского";государственного педагогического института.