Роль нервных и гуморальных факторов в срочной регуляции b-адренореактивности миометрия человека и животных Морозова, Марина Алексеевна

Введение к работе

Актуальность темы. В последнее время становится общепризнанным (Циркин В.И. и соавт., 1986, 1991, 1996,1997; Дуда И.В., 1989; Помаскин И.Н., 1990; Абрамченко В.В., 1996; Братухина СВ. и соавт., 1996; Братухина СВ., 1997; Дворянский СА. и соавт., 1996, 1997; Шушканова Е.Г., 1997; Дворянский С.А., 1998; Осокина А.А., 1998; Сизова Е.Н, 1998; Туманова Т.В., 1998; Гусева Е.В., 1999), что ведущее место в процессе торможения сократительной деятельности матки (СДМ) при беременности занимает Р-адренорецепторный ингибирующий механизм. При этом ингибирование спонтанной и вызванной СА миометрия обеспечивается взаимодействием катехоламинов (адреналина, норадреналина) и эндогенного Р-адреномиметика (ЭБМ) с р-адренорецепторами (Р-АР) миоцитов матки на фоне повышенной Р-адренореактивности миометрия при беременности. Однако вопрос о роли катехоламинов гуморального и медиаторного происхождения в активации Р-АР миометрия, а также о механизмах регуляции р-адренореактивности миометрия остаются нерешёнными. Так, до настоящего времени неясен механизм и значение явления «физиологической десимпатизации» миометрия человека и животных при беременности, известного из работ Шаляпиной В.В. и соавг. (1988), Ракицкой В.Г. и соавт. (1990). Вместе с тем, нами в 1995 году были выявлены Р-адреномодулирующие свойства различных разведений сыворотки крови человека. В последующем это явление стало предметом детальных исследований (Циркин В.И. и соавт., 1995, 1996, 1997; Братухина СВ. и соавт., 1996, 1997; Братухина СВ., 1997; Шушканова Е.Г. и соавт., 1995, 1996, 1997; Шушканова Е.Г., 1997; Циркин В.И., Дворянский С.А., 1997; Сизова Е.Н. и соавт., 1996, 1997; Дворянский СА. и соавт., 1997; Дворянский С.А., 1998; Осокина А.А. и соавт., 1996, 1997; Осокина А.А., 1998; Сизова Е.Н., 1998; Туманова ТВ. и соавт., 1997, 1998; Туманова Т.В., 1998; Гусева Е.В., 1999). Их результаты свидетельствуют о том, что в различных биожидкостях человека и животных содержатся эндогенные сенсибилизатор и блокатор Р-адренорецепторов (ЭСБАР и ЭББАР) прямого действия, а также эндогенные модуляторы р-адренореактивности косвенного действия. При этом, как показано Тумановой Т.В. (1998), Р-адреносенсибилизирующий эффект биожидкостей воспроизводится тремя аминокислотами - гистидином, тирозином и триптофаном.

В связи с этим возникли предположения:

1. Органы или ткани, содержащие р-АР, могут сами продуцировать адре-номодуляторы прямого и/или косвенного действия и тем самым участвовать в ауторегуляции адренореактивности.

2. «Физиологическая десимпатизация» миометрия есть результат обратимой конверсии медиатора адренергических нервов на такой, который повышает р-адренореактивность миометрия и таким образом способствует торможению СДМ при беременности. Таким медиатором может стать исходное звено в синтезе катехоламинов - тирозин. Восстановление хода синтеза медиато-

ров адренергических терминалей в конце беременности (обратная конверсия) способствует повышению СДМ и, тем самым, индукции родового процесса.

Исходя из этого, были определены цель и задачи данной работы.

Цель исследования. Изучить роль нервных и гуморальных факторов в срочной регуляции адренореактивности миометрия человека и животных на разных этапах репродуктивного процесса и с этих позиций исследовать явление «физиологической десимпатизации» миометрия при беременности.

Задачи исследования:

3. Оценить адреномодулирующую активность сыворотки крови женщин с учётом этапа репродуктивного процесса.

4. Изучить способность гладких мышц и эфферентных нервов матки человека и крысы (вне и во время беременности) продуцировать р-адреномодуляторы прямого действия.

5. Изучить возможность норадреналина, адреналина и дофамина как медиаторов эфферентных нервов оказывать прямое адреномодулирующее действие на миометрий.

Научная новизна. Дана детальная количественная оценка проявления Р-адреномодулирующих эффектов 10, 50, 100, 500, 10³ - 10¹² -кратных разведений сыворотки крови мужчин, небеременных, беременных (25 - 33 нед., 36 - 40 нед.) женщин и рожениц. Показано наличие в крови Р-адреномодуляторов прямого действия, уровень которых зависит от пола, а у женщин - от этапа репродуктивного процесса. Подтверждена гипотеза о предродовом повышении уровня эндогенного р-адреноблокатора (ЭББАР) в сыворотке крови, что позволяет рассматривать этот фактор в качестве одного из индукторов родовой деятельности. Установлено, что чувствительность изолированного миометрия крысы к катехоламинам как ингибиторам ССА, а также длительность десенси-тизации, развивающейся вследствие их взаимодействия с Р-АР, неодинакова и убывает в последовательности: адреналин - дофамин - норадреналин. Доказано, что в концентрациях 10"¹² - 10"⁵ г/мл норадреналин, адреналин и дофамин обратимо снижают Р-адренорсактивность миометрия крысы. При этом адреналин уменьшает чувствительность миометрия только к адреналину, норадреналин - только к адреналину, а дофамин - к дофамину (аутодесенсибилизация), адреналину и норадреналину (гетеродесенсибилизация). Это позволяет рассматривать катехоламины (прежде всего дофамин) в качестве наиболее вероятных претендентов на роль эндогенного Р-адреноблокатора прямого действия.

Показано, что перфузаты изолированного миометрия беременных и небеременных женщин, беременных и небеременных крыс обладают Р-адрено-модулирующей, утеростимулирующей (в том числе м-холиномиметической) и утероингибиторующей (в том числе Р-адреномиметической) активностью по отношению к изолированному миометрию небеременных крыс. Выраженность эффектов зависит от видовой принадлежности, характера СА полосок-доноров (существенные изменения этих эффектов выявлены при трансмураль-ной электростимуляции миометрия), а также от этапа репродуктивного процесса донора биоптата. Установлено, что вероятность проявления Р-

адреносенсибилизирующего эффекта перфузатов миометрия беременных женщин снижается по мере перфузии полосок-доноров, однако достоверно возрастает при электростимуляции. Эти данные позволили сформулировать представление о наличии в миометрии беременных женщин нервных термина-леи, способных продуцировать Р-адреномодуляторы прямого действия (ЭС-БАР и ЭББАР) и тем самым участвовать в регуляции СДМ путём изменения адренореактивности миометрия. На основе полученных результатов и данных литературы предложена рабочая гипотеза, рассматривающая явление «физиологической десимпатизации» миометрия при беременности как результат конверсии медиатора в адренергических терминалях. Показано, что при трансмуральной электростимуляции изолированного миометрия беременных женщин происходит задержка генерации вызванного очередной пачкой импульсов сокращения (вплоть до момента окончания серии электростимулов). Предположено, что данный эффект обусловлен появлением в миометрии женщин при беременности эфферентных азотергических тормозных нервов.

Практическая значимость. Обнаружение адреномодулирующей способности сыворотки крови послужило основой для разработки теории об адре-номодуляторах прямого и косвенного действий и нашло отражение в исследованиях Дворянского С.А., Шушкановой Е.Г., Братухиной СВ., Осокиной А.А., Сизовой Е.Н., Тумановой Т.В., Гусевой Е.В. Ими показано, что Р-адреномодуляторы прямого и косвенного действия влияют на силу Р-АРИМ, определяющего СДМ при беременности, а также причастны к развитию акушерской патологии (слабость родовой деятельности, гестоз). Представления о появлении в миометрии женщин при беременности ЭСБАР-ергических нервов и эфферентных тормозных нервов позволяют поставить вопрос о необходимости их морфологической и гистохимической идентификации, о распространённости и значении этих нервов в условиях нормы и патологии, а также об их участии в модуляции хемореактивности органов и тканей.

Внедрение. Результаты работы легли в основу научных исследований, проводимых на кафедре акушерства и гинекологии Кировской государственной медицинской академии, на кафедре анатомии и физиологии Вятского государственного педагогического университета, а также на кафедре медико-биологических дисциплин этого же университета (выполнено 8 диссертационных работ). Полученные данные используются в учебном процессе указанных кафедр и на кафедре нормальной физиологии Кировского государственного медицинского института. Основные положения работы отражены на страницах ведущих российских физиологических журналов и в монографии Цир-кина В.И. и Дворянского С.А. «Сократительная деятельность матки (механизмы регуляции)».

Апробация работы. Результаты работы представлены на XVI и XVII съездах Российского общества физиологов им И.П. Павлова (Пущино, 1993; Ростов-на-Дону, 1998), на международном симпозиуме "Эколого-физиологические проблемы адаптации" (Москва, 1994, 1998), на I Международной конференции «Хроноструктура и хроноэкология репродуктивной функции» (Москва, 2000), на научных конференциях «Актуальные вопросы

клинической педиатрии, акушерства и гинекологии» (Киров, 1992,1993,1994), «Кислотно-основной и температурный гомеостаз» (Сыктывкар, 1997), «Артериальная гипертензия: экспериментальные и клинические аспекты» (Санкт-Петербург, 1995), «Актуальные проблемы современной биохимии» (Киров, 1996), Всероссийской научной конференции, посвященной 150-летию со дня рождения И.П. Павлова (Санкт-Петербург, 1999), а также на научных конференциях Вятского государственного педагогического университета (1994 -1999).

Положения, выносимые на защиту

6. В сыворотке крови и в перфузатах миометрия женщин содержатся эндогенные модуляторы р-адренореактивности прямого действия - эндогенный сенсибилизатор и эндогенный блокатор (3-адренорецепторов ф-АР), способные изменять (3-адренореактивность тест-объекта (миометрия небеременных крыс). Их содержание зависит от этапа репродуктивного процесса, и одним из источников их продукции являются терминали ад-ренергических нервов.

7. Дофамин обладает выраженной Р-адреноблокиругощей активностью, что позволяет рассматривать его в качестве эндогенного блокатора Р-АР.

8. «Физиологическая десимпатизация» и процессы регуляции р-адренореактивности миометрия взаимосвязаны. Экспериментально обосновано представление о возможном механизме десимпатизации как последовательной и обратимой конверсии адренергического медиатора (норадреналин - тирозин - дофамин - норадреналин) в миометрии человека и крысы при беременности и в родах, обеспечивающей оптимальную сократительную деятельность матки на различных этапах репродуктивного процесса.

Объём и структура диссертации. Работа изложена на 160 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, заключения и выводов, содержит 68 таблиц и 60 рисунков. Указатель литературы содержит 133 работы отечественных авторов и 169 работ зарубежных исследователей.