Введение к работе
Актуальность проблемы. Адаптаїшя к условиям окружающей среды является одной из основных проблем физиологии. Среда реакций организма, определяющих его адаптацию, особое место занимает стресс, и из тех систем и органов, которые вовлекаются в стрессорную реакшпо, важную роль играет птоталамо-птофизарно-адренокортикальная система (ГГАКС). Увеличение в крови гормонов ГГАКС является постоянным и надежным индикатором стресса. Продуцирующиеся при стрессе гормоны ГГАКС обеспечивают повышение аддптащюшіьіх возможностей организма.
С представлешіями о том, что ГГАКС обеспечивает рост адаптационных возможностей организма, расходится оценка действия гормонов этой системы на слизистую оболочку желудка (СОЖ). Вот уже более 40 лет господствует представление, согласно которому гормоны ГГАКС оказывают повреждающее действие на СОЖ.
Внимание к проблеме взаимоотношения гормонов ГГАКС и процесса образования язв в желудке привлек Ганс Селье (1936), объединив активацию коры надпочечников и язвы желудка (наряду с инволюцией тимико-лнмфатического аппарата) в триаду, характеризующую обший адаптационный синдром. Исследовашгя этих взаимоотношений особенно актуальны в плане выяснения роли гормонов ГГАКС в регуляшш процессов, обеспечивающих поддержание целостности слизистой оболочки желудка.
Основой для формирования точки зрения об ульцерогенных свойствах гормонов ГГАКС явились клинические наблюдения. После первых сообщений об использовании глюкокортикоидов в клинике появились сведения о нежелательных побочных эффектах этих гормонов в виде обострения старых или возшікновения новых язв желудочно-кишечного тракта (Gray et al., 1951; Sandweiss, 1954; Hart et al., 1955; Keyrilainen et al., 1958). Представление об ульцерогенных свойствах глюкокортикоидов, возникшее в клинике при использовании их в больших дозах, в дальнейшем нашло поддержку и в исследованиях на животных, в которых также применялись большие дозы гормонов (Лнповскнй, 1969; Robert et al., 1975; Бергер, 1980; Black, 1988).
Мнение об ульцерогенных свойствах экзогенных кортикостероидов распрострашшось и на эндогенные, выделяющиеся при стрессе, кортикостероиды (Gray, 1964; Weiss, 1971; Murphy et al., 1979) и на ГГАКС в целом, которая стала рассматриваться как гормональный "путь", передающий из мозга в желудок сигналы, которые приводят к повреждению СОЖ при стрессе (Gray et al., 1951, 1954; Gray, 1958). Точка зрения об ульцерогенных свойствах гормонов ГГАКС остается общепринятой до сих пор (Aggarwal et al., 1994; Shimizu et al., 1994; Christensen, Jensen, 1994).
Таким образом, на основании данных, согласно которым за введением кортикостероидов следует образование язв желудка, было сделано заключение о том, что кортикостероиды являются ульцерогешшми гормонами. Однако заключение это имеет весьма уязвимый момент. При анализе причин язвообразования после введения больших доз экэогешплх кортикостероидов не пршшмаются во внимание те изменения в состоянии ГГАКС, которые происходят под влиянием экзогенных гормонов. В силу того, что ГГАКС охвачена контуром отрицательной обратной связи, экзогенные кортикостероиды вызывают торможение продукшш собственных гормонов, а при больших дозах приводят к длительному угнетению функции ГГАКС, продолжающемуся еще долго после того, как экзогенные гормоны выводятся из крови (см.: Филаретов, 1987; Филаретов и др., 1994). Исходя из этого, мы выдвинули следующую гипотезу: образование язв желудка после введения больших доз кортикостероидов обусловлено тем, что под влиянием экзогенных гормонов тормозится продукция эндогенных (Филаретова, 1988). Именно недостаток собственных, эндогенных, кортикостероидов мы рассматриваем в качестве причины язвообразования после введения больших доз кортикостероидов.
Согласно нашей гипотезе, кортикостероиды, выделяющиеся при стрессе, защищают СОЖ от тех повреждений, которые вызывает стрессор. Это означает, что из нашей достаточно частной гипотезы вытекает более общее представление о ГГАКС как о системе, принимающей участие в поддержании целостности СОЖ, представление, которое противоречит общепринятому мнению о повреждающем влиянии гормонов ГГАКС на СОЖ.
В связи с приведенными выше соображениями возникает проблема пересмотра значения гормонов ГГАКС для процессов, протекающих в СОЖ.
Действительно ли гормоны конечного звена ГГАКС - кортикостероиды, продуцирующиеся при стрессе, способствуют повреждению СОЖ или же, наоборот, они защищают СОЖ от повреждений, возникающих при действии стрессора?
Актуальность исследований регуляции процессов, протекающих в СОЖ, гормонами важнейшей адаптационной системы - ГГАКС - несомненна. Она определяется как теоретическими, так и практическими соображениями. В теоретическом плане изучение влияния гормонов ГГАКС на СОЖ - это путь познания систем и механизмов обеспечения целостности слизистой оболочки в физиологических условиях. Выяснение роли гормонов ГГАКС, продуцирующихся при стрессе, в процессах, протекающих при этом в СОЖ, чрезвычайно важно с точки зрения изучеїшя патогенеза стрессорных язв желудка, поиска правильных подходов для их предотврашешш и лечения.
Цель и задачи работы. Цель работы - исследование ролл ГГЛКС и обеспечении защиты СОЖ от повреждений, возникающих при стрессе. Задачи исследования.
1 .Изучить значение центрального звена ГГЛКС - паравешрикулярного ядра СГТВЯ) гипоталамуса - для зашиты СОЖ от поврекденин при стрессе.
2.Исследовать влияние нарушения передачи гормонхтьных сигналов от ІІВЯ к надпочечникам на процессы поддержания целостности СОЖ.
3. Изучить значение кортикостероидов в обеспечении процессов по одержання иелостпости СОЖ при стрессе.
4.Проверить нашу гипотезу о том, что введение больших доз кортикостероидов вызьшает язвообразовшпіе в желудке в ищу угнетения продукшш эндогенных кортикостероидов.
5.Исследовать влияние блокады глюкокортихоидных рецепторов во время действия стрессора на процесс язвообразования в желудке.
б.Выяснить механизм, опосредуюппгії влияние кортикостероидов на СОЖ. В качестве ключевого фактора, определяющего язвообразоваїшс при стрессе, изучить кровоснабжение желудка: оценить влияние кортикостероидов на кровоток в микрососудах желудка при язвообразованни, вызванном водно-иммсрсиоїшьім стрессом.
Научная новизна. Показано, что ГГАКС осуществляет гормональную регуляцию процессов, обеспечивающих целостность СОЖ. Получены прямые доказательства того, что гормоны конечного звена ГГЛКС - кортикостероиды, выделяющиеся во время сгресса, защищают СОЖ от повреждений, возникающих при стрессе.
Обнаружено, что блокада центрального или периферического звеїп.ев ГГАКС приводит к усилению образования повреждений СОЖ при стрессе.
Показано, что образовшше язв желудка после введения больших доз кортикостероидов обусловлено угнетением стрессорной продукшш кортикостероидов, вызванным экзогенными гормонами.
Обнаружено, что предотвращение эффекта кортикостероидов на органы-мишени путем блокады гшококортикоидных рецепторов во время стресса их антагонистом RV 38486 усиливает вызванное стрессом повреждение СОЖ.
Выявлен механизм, опосредующий защитный противоязвенный эффект кортикостероидов на СОЖ. Установлено, что кортикостероиды увеличивают локальный кровоток в желудке и их действие при стрессе направлено на предотвращение тех нарушешш кровоснабжения желудка, которые вызывает стрессор.
Полученные данные позволили сделать новое заключите о действии
кортнкостерочдоп на СОЖ. Кортикостероиды, выделяющиеся при стрессе,
защищают СОЖ от повреждений; этот противоязвенный эффект опосредуется улучшением кровотока в желудке под влиянием кортикостероидов.
Теоретическое и практическое значение работы. Теоретическое значение проведенной работы заключается в новом понимании значения ГГАКС в гормональной регуляции процессов, обеспечивающих целостность СОЖ. Полученные результаты опровергают общепринятое мнение об ульцерогенных свойствах кортикостероидов и демонстрируют, что кортикостероиды, высвобождающиеся при стрессе, обеспечивают защиту СОЖ от повреждений. Это дает основание рассматривать кортикостероиды как противоязвенные гормоны.
Раскрыт механизм, опосредующий защитный эффект кортикостероидов на СОЖ. Выделяющиеся при стрессе кортикостероиды защищают СОЖ от повреждений за счет улучшения кровотока в ее микрососудах. Данные факты опровергают мнение о кортикостерондах как о гормонах, вызывающих нарушения міпфоциркуляции в желудке при стрессе.
Примененные нами приемы - разрушение ПВЯ гипоталамуса, иммунонейтрализация АКТГ, блокада ппококортикондных рецепторов, введение больших доз гидрокортизона, имплантация дексаметазона в гипоталамус - могут быть использованы в качестве новых моделей для получения язв желудка.
Получешгые результаты о кортикостерондах как противоязвенных гормонах могут иметь практическое приложение. При этом следует отметить два аспекта. Первый - продукцию кортикостероидов в условиях стресса не следует подавлять. Второй - следует изучить возможность применения кортикостероидов для предупреждения и лечения процесса язвообразования в желудке у человека.
Разработанные и примененные в работе методы изучения роли кортикостероидов в язвообразовании могут быть использованы для исследования эффектов этих гормонов на другие органы и системы.
Полученные данные целесообразно учитывать при составлешш лекционных курсов по физиологии и эндокршюлопш для медаццшских институтов и университетов.
Апробация работы. Представленные в диссертации материалы были
доложены на: международном симпозиуме по нейроэндокринолопш (Ленинград,
1985); конференции "Проблемы нейрогуморальної! регулящш деятельности
висцеральных систем" (Ленинград, 1987); XV Всесоюзном съезде физиологов
(Киппшев, 1987); конференцій! "Проблемы нейрогуморалыюй регуляции
деятельности висцеральных систем" (Ленинград, 1987); международном
совещании "Онтогенетические и генетнко-эволюциошше аспекты
нейроэндокршшой регуляшш стресса" -(Новосибирск, 1988); конференцій! молодых ученых и специалистов "Механизмы регулящш физиологических функций" (Лешшград, 1989); международном симпозиуме "Физиология
гнпофнзарно-адренокортнкалыюй системы" (Ленинград. 1990); симпозиуме "Нейробиологическне аспекты современной эндокринологии" (Москва, 1991); научном семинаре Института экспериментальной эндокринологии (Братислава, Словакия 1991); международном конгрессе общества патофизиологов (Москва, 1991); IX международном конгрессе по эндокринологии (Ниша. Франция. 1992); Ученом Совете Института физиологии им. Павлова РАН (Санкт-Петербург, 1993); заседании отдела физиологии висцеральных систем Института физиологии им. Павлова РАН (Санкт-Петербург, 1993); Всероссийской конференции "Современные проблемы транспорта кислорода в организме и "искусственная кровь" (Сшпсг-Петербург, 1993); Всероссігіїской конференшиї "Физиология микрощіркулящш и реологии крови" (Санкт-Петербург, 1994); III Европейском конгрессе по эндокринологии (Амстердам, Нидерланды, 1994); IY Всероссийской конференции "Нейроэндокринология - 95" (Санкт-Петербург, 1995); Петербургском обществе физиологов, биохимиков и фармакологов им. И.М. Сеченова (Санкт-Петербург, 1996).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 37 научных работ в отечественной и зарубежной печати, среди них обзор и 2 главы монографии.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, методического раздела, 5 экспериментальных глав, заключения и выводов; изложена на 203 страницах, иллюстрирована 41 рисунком и 4 таблшшмн. Список цитированной литературы содержит 314 источников.