Введение к работе
Актуальность данного исследования определяется тем, что она посвящена изучению вопросов защиты сократительной функции сердца от длительного эмоционального стресса тесноты двумя путями:
с помощью адаптации к сгрессу повторными кратковремегашми неповреждающими стрессорными воздействиями;
применением активатора стресс-лимитирующей ГАМК-ергической системы - вальпроата натрия (ВГ1).
Известно, что природа стрессорного повреждения изучается в различных лабораториях мира (К.В. Судаков, 1991; Н.А. Фомин, 1991; Ф.З. Меерсон, В.И. Павлова, 1992; Ю.М. Захаров; R.N. McBurney, 1984).
Однако механизмы адаптации к длительному эмоциональному стрессу тесноты (связанному с умепьшением площади вольеры в 4-5 раз) до настоящего времени остаются неясными.
В последние годы было показано, что стрессорные и ишемические повреждения сердца, а также сопровождающие их аритмии, нарушения сократительной функции сердца могут быть ограничены или предупреждены с помощью предварительной адаптации организма к кратковременным неповреждающим стрессорным воздействиям (Ф.З.Меерсон, 1981-1990), Действительно, адаптация к умеренным воздействиям увеличивает резистентность сердца к стрессорным и другим повреждениям. Так, установлено, что адаптация к стрессу предупреждает нарушения сократительной функции сердца и повышает резистентность сердца к реперфузионным (Меерсон Ф.З., Малышев И.Ю., 1990) и кальциевым повреждениям (Малышев И.Ю., Меерсон Ф.З., 1990), к действию токскческих концентраций катехоламинов (Малышев И.Ю., 1989). При изучении механизмов данного защитного эффекта адаптации сложилось представление о стресс-лимитирующих системах организма.
Смысл этого представления состоит в том, что важным фактором адаптации организма к стрессорным ситуациям окружающей среды, из которых нельзя уйти путем реакций избавления, является активация центральных регуляторных механизмов, которые при действии стрессорных факторов тормозят выброс рилизинг-факторов, и, как следствие, выброс
кортикостероидов и катехоламинов. В головном мозге определенные системы нейронов осуществляют синтез и выделение таких медиаторов, как ГАМК, дофамин, серотонин, опиоидные и другие пептиды. При этом наиболее значительная роль в реализации стресса принадлежит лимбической системе и эмоциогенным зонам гипоталамуса, а также восходящим и нисходящим ветвям ретикулярной формации (И.И.Вайнштейн, 1979; П.В.Сергеев, 1987). Доказана тригерная роль холинергической системы ЦНС в развитии стресс-реакции (Ю.Б.Дешевой, 1981; К.В. Судаков, 1991). При многократном повторении стрессорной ситуации функциональные возможности этих систем возрастают, они начинают эффективно ограничивать длительность и ингенсивность стресса, а, значит играют роль в адаптации организма к стрессорным ситуациям.
Аналогичным образом на уровне клеток могут ограничивать чрезмерные эффекты катехоламинов системы адешшнуклеотиды, простагландины, антиоксиданты. Согласно этому представлению можно понять роль конкретных стресс-лимитирующих систем н защитном эффекте адаптации к стрессорным ситуациям.
Таким образом, стресс-лимитирующие системы, сопряженные со стресс-
реализующими снстемами-гилоталамо-гипофизарно-адреналовой и
симпатической системами, активируются при любом стрессорном воздействин и ограиичивают ингенсивность и длительность стресс-реакции (Меерсон Ф.З., Пшешгдкова М.Г., 1988). Активация этих систем происходит как на уровне центральной нервной системы, так и на уровне периферических органов и выражается в активации биосиотеза и накоплении медиаторов стресс-лимитирующих систем в мозге и на периферии. Так, в головном мозге происходит активация опиоидергической (Меерсон Ф.З., Дмитриев А.Д. и др., 1985), дофаминергической (Анохина И.П. и др, 1985), холинергической (Feldman S., ConfortiN., 1980), серотоішнергической (Kvetnansty R. et a!., 1975; Анохина И.П. и др., 1985) систем, а на уровне оргапов-мишеней активация антиоксидантної! системы (Меерсон Ф.З. и др., 1987), системы простагландинов (Wallace I., Cohen М., 1984 ; Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г., 1988) и адеиозина (Anderson S. М. et al., 1988). Следовательно, активация стресс-лимитирующих систем в процессе адаптации к стрессу является одним ИЗ- механизмов, обеспечивающих увеличение резистентности организма к повреждающим факторам. Это означает, что адаптация к стрессу и другие факторы, активирующие стресс-лимитирующие системы, могут быть использованы для защиты сердца не только от стрессорных, но и от ишемических повреждений.
Вместе с тем, к началу данного исследования вопрос о возможное использования активации конкретной стресс-лимитирующей системы для защиты сердца при действии длительного эмоционального стресса оставался неизученным.
Однако неизвестно, можно ли путем механизмов адаптации к кратковремешгьш сгрсссорным воздействиям предупредить нарушения ритма, сократительной функции сердца при действии длительного эмоционального стресса, при ишемии, инфаркте миокарда, которые часто являются результатами действия ДЭС. Недостаточно также изучены механизмы кардиопротекторного действия адаптации к стрессам. Так, не изучалось состояние ГАМК-ергической системы при кратковременной адаптации к ДЭС; не изучалась возможпость защиты сердца от ишемических повреждений с помощью факторов, активирующігх стресс-лимитирующие системы организма па уровне центральной нервной системы, а именно, активаторов тормозных систем головного мозга- ГАМК-ергической вальпроатом натрия.
В соответствии с этим цель настоящего исследовании состояла в том, чтобы сопоставить два цуги защиты сократительной функции сердца при действии ДЭС: во-первых, изучить механизм адаптации к кратковременным иеповреждающим стрессорным воздействиям; во-вторых, изучить механизмы применения активатора ГАМК-ергической сисгемы - вальпроата натрия.
В рамках этой общей поставленной цели решались следующие конкретные задачи:
-
Изучение сократительной функции сердца, нарушения ритма при влиянии длительного эмоционального стресса и влияния ДЭС, осложненного экспериментальной ишемией у животных.
-
Изучение влияния длительного эмоционального стресса на активность ГАМК-ергической системы в коре больших полушарий головного мозга.
-
Изучение влияния адаптации к повторным, кратковременным, иеповреждающим иммобилизациогапам стрессорным воздействиям па выраженность аритмий у бодрствующих животных при действии ДЭС.
-
Выяснение механизмов адантации к повторным иеповреждающим стрессорным воздействиям на метаболизм ГАМК-ергической системы при ДЭС.
-
Выяснить, как влияет предварительное введение активатора ГАМК-ергической системы вальпроата натрия на ферментемию при ишемии миокарда на фоке действия длительного эмоционального стресса.
Исследования проводились на базе лаборатории патофизиологии сердца Института общей патологии и патологической физиологии РАМН (г. Москва), кафедры физиологии Челябинского государственного педагогического университета.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ определяется основными результатами:
Показано, что при длительном эмоциональном стрессе происходит угнетение сократительной функции сердца, это нарушение переходит в необратимую стадию при втором стрессоре - экспериментальной ишемии миокарда, которая выражается резким падением давления - в 4 раза, НФС - в 3 раза.
Впервые дана количественная оценка состояния метаболитов ГАМК-ергической системы, при действии ДЭС тесноты. Показана активация центральной тормозной системы, о чем свидетельствует увеличение в больших полушариях головного мозга активности ГДК (фермента, синтезирующего ГАМК из глютаминовой кислоты) в 1,5 раза, содержание ПС и ГАМК уменьшилось па 1/3.
Впервые показано защитное антистрессорное, кардиопротекторное действие ВН, который предотвращает падение давления (АД), ЧСС, нормализует сократительную функцию сердца (так АД увеличилось на 38,3%, ЧСС - на 14%, ИФС - на 35,5%, а скорость сокращения соответственно на 47,1%).
Вальпроат натрия значительно увеличил резистентность сердца к максимальной изометрической нагрузке.
При сравнении двух систем нодхода к защите сердца выяснилось, что введение активатора ГАМК-ергической системы ВН является более эффективным.
ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ состоит в обосновании представления о роли стресс-лимитирующей ГАМК-ергической системы в защите сердца от ишемических повреждений миокарда при действии длительного эмоционального стресса.
Установлена возможность ограничения ишемических повреждений с помощью активатора ГАМК-ергической системы - вальпроата натрия.
ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ определяется тем, что она обеспечивает экспериментальное обоснование для разработки эффективных методов профилактики сократительной функции сердца при действии длительного эмоционального стресса, определяет возможность использования известного антиконвульсанта, не применявшегося в кардиологии, активатора ГАМК-ергической системы - вальпроата натрия с целью предупреждения нарушения сократительной функции при двух стрессах: длительно-эмоционального тесноты и ишемии миокарда.
Результаты выполненных исследований используются в лекционном материале по курсам «Здоровый образ жизни», «Физиологая человека и животных», в спецкурсе «Физиология адаптационных процессов» в Челябинском государственном педагогическом университете, в Челябинской медицинской академии, в НИИ общей патологии и патологической физиологии РАМН, в Курганском государственном университете.
-
Длительный эмоциональный стресс нарушает сократительную функцию сердца.
-
Стресс-лимитирующая ГАМК-ергическая система организма играет важную роль в нащите сердца от стрессовых, ишемических повреждений, а факторы, активирующие эти системы, могут быть
использованы для профилактики и терапии нарушений ритма сократительной функции сердца при двух стрессах: ДЭС и ИМ. 3. Предварительная адаптация к кратковременным стрессорным воздействиям предупреждает нарушения ритма при острой ишемии, показателей сократительной функции сердца при действии ДЭС.
АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ Материалы диссертации были представлены на Всероссийской конференции "Физиологические механизмы развития экстремальных состояний" (Санкт-Петербург, 1995); на конфсренциях по итогам НИР преподавателей, аспирантов ЧГПУ (1995-97); Межвузовском семинаре по итогам НИР (Челябинск, 1995-96г.); в лаборатории патофизиологии сердца Института общей патологии и патологической физиологии РАМН (1996-97г.); на заседании ВФО им. И.П. Павлова (Челябинск 1997г.).
По материалам диссертации опубликовано 10 работ.
СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ;
Работа состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, трех глав собственных исследований, выводов, списка литературы. Во введении обосновано актуальность работы, сформулирована ее цель и основные задачи, обоснована научная новизна исследования, теоретическая и практическая значимость полученных результатов.
Ниг^г^птятгткт тгэттп-ягрия на 1 4 1 г»тг%ят.ттгттяу А«аптиттґ\ттттг*иі
иллюстрирована 12 рисунками, 15 таблицами, библиография состоит из 118 отечественных и 99 шоприпыисточниковиштературы.
Диссертация изложена на 131 страницах машинописного текста, прирована 12 рисунками, 15 таблпцами, библиография состоит из
тппатттгт.їттпглгртт'і'їа'
а-ГБДГ - гидрооксибутератдегидрогеїша;
у-ГТ-глютаматгрансфераза;
АД - внутрижелудочковое давление;
АЛТ - аланиновая трансаминаза;
ACT - аспарагиновая трансаминаза;
ВН - вальпроат натрия;
ГЛМК - гамма-аминомасляная кислота;
ГАМК-Т - ГАМК-трансаминаза;
ГДК - глютаматдекарбоксилаза;
ПС - глютаминовая кислота;
ДЭС - длительный эмоциональный стресс;
ИМ - ишемия миокарда;
ИФС - интенсивность функционирования структур;
КФК - креатинин фосфакиназа;
ЛДГ - лактат дегидрогеназа;
сНС - симпатическая нервная система;
чес - частота сердечных сокращений;