Введение к работе
Актуальность исследования. Современный уровень представлений о процессах обучения и памяти включает в себя два основных, равнозначно важных подхода: нейрохимический, описывающий механизмы работы мозга как на уровне синап-тических медиаторов, так и на уровне гуморальных биохимических факторов, и электрофизиологический, основанный на моделях электрических взаимодействий, в основе которых лежит способность нервной системы к восприятию и распространению потенциалов. Оба подхода имеют длительную историю и значительные успехи [ Р.И.Крутиков, 1981; М.Н.Ливанов, 1975; W.R.Klemm, 1992; ]. Тем не менее, если биохимический механизм потенциала действия уже хорошо изучен, то биохимическая основа суммарной электрической активности, особенно ее пространственной организации, которая является одним из принципов работы мозга [М.Н.Ливанов,1972], еще не совсем ясна. Развитие в последние годы возможностей вычислительной техники вызвало к жизни новую волну исследований биоэлектрических потенциалов мозга, большое значение стало уделяться многоканальной записи и картированию ЭЭГ, в том числе и для нейрофармакологических исследований [ К. Itil 1989; М.Нюер 1992;]. Пространственный подход, именно как системный и интегральный, является, по-видимому, наиболее адекватным для изучения фармако-ЭЭГ. Потребности медицинской практики и фармакологии стимулируют интенсивный поиск соответствий между показателями электрической активности головного мозга и нейрохимическими процессами [W.Hermarm,1991]. Более того, появились реальные возможности вьщснить вклад различных нейрохимических механизмов в формирование пространственной организации электрической активности мозга [Н.Е.Свидерская,1985, Н.С.Курова и др. 1989, 1992; В. Saletu et all., 1993]. Поэтому на
настоящем этапе развития исследований мозга представляется чрезвычайно важным объединение в одной и той же работе нейрофизиологического и нейрохимического подходов для проведения детального сопоставления ряда амплитудно-частотных пространственных показателей ЭЭГ с данными о состоянии нейрохимических систем, в частности системы биогенных аминов.
Главной целью исследования был поиск соответствия между показателями пространственной организации электрических потенциалов мозга и состоянием нейрохимических систем, а также характерных признаков изменений этого состояния. Для достижения этой цели применялся ряд фармакологических воздействий на систему биогенных аминов и регуляторных пептидов. Кроме того, применяли и другие активирующие и седативные препараты. В ходе исследования необходимо было решить следующие конкретные задачи:
а) определить степень вариабельности каждого из
используемых показателей пространственной организации
электрической активности вне фармакологических воздействий;
б) определить реактивность ЭЭГ-показателей в ходе
фармакологических вмешательств, а также специфические
особенности изменений пространственной организации
электрической активности мозга при вмешательстве в
функционирование различных нейрохимичесюгх систем;
в) на основе полученных дашгых и известных фактов о
фармакокинетике использованных препаратов сформировать
представления о влиянии динамики нейрохимических
процессов на пространственные паттерны биопотенциалов
мозга.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Пространственная организация электрической
активности мозга интактного животного образует стабильные и характерные паттерны, флуктуации которых связаны с изменением его функционального состояния.
2.Блокада синтеза норадреналина дисульфирамом, и возникающие вследствие этого нарушения когнитивных функций, ассоциируются с нарушением пространственных
отношений биопотенциалов: понижением уровня
пространственной синхронизации за счет уменьшения синхронизированного тета-ритма и дезорганизацией паттернов множественной энтропии.
3. Повышение уровня катехоламинов путем системного введения прекурсора дофамина усиливает пространственную синхронизацию потенциалов за счет усиления высоко-синхронизированного тета-ритма и, в то же время, повышает пространственную неоднородность электрических процессов.
4.Применение нейропептидов различных групп, обладающих ноотропными свойствами, не оказывает выраженного влияния на пространственную синхронизацию биопотенциалов вне измененного фона нейромедиаторов, и вызывает узко локальные изменения множественной энтропии. Напротив, на фоне измененного уровня катехоламинов пироглутамил-содержащие дипептиды оказывают выраженное избирательное действие.
5.Любое нейрофармакологаческое вмешательство формирует специфический пространственный паттерн электрической активности мозга, который является отражением "образа" восприятия этого воздействия и может запоминаться и воспроизводиться.
Научная новизна. В диссертации реализован
принципиально новый подход к пониманию пространственной
организации электрической активности головного мозга как
системе процессов, поддерживаемых различными
нейрохимическими механизмами. Показано, что нормализация таких наиболее часто используемых ЭЭГ-показателей как спектральный состав и когерентные отношения, не может быть достаточным критерием для решения вопроса о возвращении мозга в исходное состояние после нейрофармакологического вмешательства. С использованием метода множественной энтропии показана роль нелинейных процессов в постранственной организации электрической активности мозга, что оказалось наиболее важным для исследования пептидэргической системы.
Прием воздействий с применением однократных и хронических фармакологических вмешательств дает новые
доказательства способности мозга "запоминать" фармаколо
гически индуцированный статус и позволяет подойти к
пониманию механизма эффекта "плацебо" как
умовнорефлекторному.
Научно-практическое значение. Примененный в работе подход к анализу электрической активности мозга с использованием группы показателей позволяет выявлять пространственные характеристики ЭЭГ в случае нелинейности и нестационарности исходного сигнала. Это представляется особенно важной для фармако-ЭЭГ. Так, в случае вмешательства в систему биогенных аминов анализ нелинейных характеристик пространственной организации ЭЭГ позволяет точнее определить динамику изменений состояния мозга, а в случае вмешательства в работу пептидэргической системы является единственно информативным. На основании данных по сумме показателей удалось выявить специфическое нормализующее действие пироглутамил-содержащего дипептвда ТГС-20 при понижении уровня катехоламинов в мозге, и специфическое нормализующее действие пироглутамил-содержащего дипептида ТГС-33 при его повышении.
Результаты работы могут быть использованы для изучения влияния и области применения новых нейротропных лекарственных средств, в том числе для анализа их действия с точки зрения привыкания, терапевтической резистентности и лекарственной зависимости.
Структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературных данных, главы, содержащей изложение методики исследования, в том числе математических парадигм, трех глав, содержащих анализ собственных экспериментальных данных и их обсуждение, заключения, выводов, указателя библиографических источников. Работа изложена на 124 страницах машинописного текста, включает 34 рисунка и 3 таблицы. Список литературы содержит 161 источник: из них 54 - отечественных, 107 - иностранных.
Апробация работы. Результаты исследования были доложены на конференции молодых ученых ИВНД и НФ в 1991 г., на 5-м Международном конгрессе по биологической психиатрии во Флоренции 1991 г., на 18-м Международном
Конгрессе Коллегии Психофармакологов в Ницце 1992 г., на Конференции "Ритмы, Синхронизация, Хаос в ЭЭГ", посвященной памяти академика М.Н.Ливанова, в Москве, 1992 г., на Международном Совещании по Картированию ЭЭГ-ВП в Варшаве в 1993 г. Основное содержание диссертации изложено в 10 публикациях.