Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Настоящее диссертационное исследование посвящено одной из актуальных проблем, стоящих перед психофармакологией, - механизму действия лекарственных средств, которые в англоязычной литературе обычно обозначаются термином антипсихотики, а в русскоязычной - нейролептики. Прошло более 40 лет с тех пор, как НЛ (список сокращений С. 4) начали с успехом применяться в психиатрической клинике, но природа их эффективности до сих пор остается нераскрытой. Этим, несомненно, затрудняется поиск новых, еще более эффективных препаратов.
Наиболее популярная, т.н. дофаминовая, гипотеза связывает терапевтический эффект НЛ с тем, что они блокируют дофаминовые рецепторы, снижая тем самым патологически повышенный тонус ДА-ергической системы мозга (Seeman et al., 1975, 1976; Grace, 1991, 1992; Leysen et al., 1993). Однако на пути дофаминовой гипотезы и ее позднейших модификаций стояла и стоит непреодолимая трудность: для блокирования рецепторов требуются минуты, а для изменения поведения больных - недели.
В ходе исследований коллектива Лаборатории сравнительной физиологам ИБР РАН был обнаружен ранее не известный способ действия НЛ - способность существенно снижать содержание ДА и/или 5-НТ в нервной ткани (Baker et al., 1995; Sakharov et al., 1996). Основные эксперименты проводились на далеких от человека модельных объектах (моллюски, аннелиды), но результаты экспериментов позволили сформулировать рабочую гипотезу, приложимую к клинической психофармакологии.
Непреходящая ценность сравнительно-физиологического подхода подтверждается всем прошлым опытом физиологии и фармакологии нервной системы, ведь именно использование беспозвоночных модельных объектов позволило обнаружить и доказать нейротрансмиттерную функцию таких важнейших сигнальных молекул, как 5-НТ, ДА, глутамат и ГАМ К. Также и при постановке задач данного диссертационного исследования имелось в виду, что результаты, полученные на модельном
беспозвоночном объекте, станут важным аргументом в пользу нового представления о механизме терапевтического действия НЛ.
ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью диссертационного исследования было ответить на два вопроса:
-
какие компоненты поведения и как меняются при хроническом действии CPZ и
-
соответствуют ли наблюдающиеся изменения поведения предположению, что их причиной является снижение активности 5-НТ-ергической системы.
При проведении поведенческих экспериментов в качестве простого модельного объекта исследования использовали пресноводного легочного моллюска - большого прудовика.
Конкретными задачами экспериментов было проанализировать изменения поведения прудовика при действии следующих веществ: CPZ, 5-НТ и его биохимических предшественников: 5-НТР и Т.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА. В работе разработана тест-система анализа поведения пресноводных легочных моллюсков. Использование метода поведенческого анализа впервые позволило четко показать нейротрансмиттер-ную направленность действия CPZ на поведение, динамику развития этих поведенческих эффектов. Проведенный поведенческий анализ показал, что хроническое воздействие CPZ направлено преимущественно или исключительно на 5-НТ-зависимые формы поведения, которые меняются так, как если бы имело место снижение активности 5-НТ-ергических нейронов. Впервые показано, что изменения поведения, вызванные влиянием хронического CPZ, частично или полностью компенсируются введением животному 5-НТ и/или его метаболических предшественников. Вызванные длительным воздействием CPZ изменения в поведении обратимы и, по-видимому, не являются следствием прекращения функционирования механизмов, ответственных за утилизацию метаболических предшественников, синтез и высвобождение нейронального 5-НТ,
Согласно ранее выдвинутой гипотезе, в основе терапевтического действия НЛ на поведение больных лежит способность этих лекарственных препаратов существенно снижать уровень нейрональных МА в патологически измененных участках ЦНС. Результаты проведенных экспериментов впервые показали, что именно такую основу имеет влияние CPZ на поведение модельного животного. Таким образом, примененные впервые методы фармакологии поведения позволили получить важные аргументы в пользу новой гипотезы о способе действия НЛ.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Практическое значение работы состоит, прежде всего, в перспективе клинического применения новых представлений, достоверность которых подтверждена проведенным исследованием. Кроме того, открывается возможность использования разработанной тест-системы оценки поведенческого состояния модельных моллюсков в экспериментах по тестированию различных фармакологических препаратов.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные материалы диссертации докладывались на молодежных конференциях ИБР им. Н.К. Кольцова (1995, 1997), на 4-ой и 5-ой конференциях Международного общества нейро-биологии беспозвоночных (ISIN) "Простые нервные системы" (Пущино, 1994; Москва, 1997).
Работа выполнена при поддержке Российского Фонда Фундаментальных исследований (проект №96-04-49181) и гранта INTAS-93-3504.
ПУБЛИКАЦИИ. По материалам диссертации опубликовано 2 статьи и тезисы 2 докладов.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, главы с изложением материала и методов исследования, главы результатов и их обсуждения (5 разделов), заключения, выводов и списка литературы. Изложена на-^^страницах машинописного текста, иллюстрирована 28 рисунками. Список литературы содержит //^источника.