Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Клинические и нейробиологические аспекты изучения общих (первазивных) расстройств развития (ПРР) 13
1.1. Клиническая характеристика ПРР 13
1.2. Нейробиологические исследования ПРР 20
Глава II. Возрастные особенности формирования ЭЭГ у здоровых детей дошкольного и школьного возраста 34
II.1 .Особенности ЭЭГ детей младшего возраста 34
II.2.ЭЭГ у детей 4-6лет 41
II.3. ЭЭГ детей 6-7 лет 42
II.4.ЭЭГ детей 7-10 лет 43
II.5.ЭЭГ детей и подростков 11-16 лет 44
Часть 2. Экспериментальное исследование 46
Глава III. Материал и методы исследования 46
III.1. Характеристика материала исследования 46
III.2 Методы исследования 49
III.3. Статистический анализ 50
Глава IV. Возрастные особенности ЭЭГ здоровых детей. Результаты и обсуждение 51
IV. 1. Формирование ЭЭГ у детей дошкольного возраста 51
IV.1.1. ЭЭГ здоровых детей 3-4 лет 52
IV. 1.2. ЭЭГ здоровых детей 4-6 лет 58
IV.1.3. ЭЭГ здоровых детей 6-7 лет .65
IV.1.4 Связь параметров ЭЭГ с особенностями дермато глифического рисунка кисти 69
IV.Формирование ЭЭГ у детей школьного возраста 72
IV.2.1. Характерные особенности ЭЭГ у детей в возрасте 7-18 лет 73
IV.2.2. Исследование особенностей ЭЭГ у детей 7-12 лет по данным ЭЭГ картирования 84
IV.2.3. Особенности реактивных изменений ЭЭГ у детей школьного возраста 91
IV.3 Обсуждение результатов исследования 94
IV.3.1. Связанные с возрастом изменения ЭЭГ детей и подростков 94
IV.3.2.Критические периоды онтогенеза 104
IV.3.3.Связанные с полом особенности ЭЭГ здоровых детей 107
IV.3.4.Изменения ЭЭГ, обусловленные течением периода полового созревания 109
IV.3.5. Аномальные формы активности в ЭЭГ здоровых детей 111
Глава V. Непроцессуальные формы первазивных расстройств развития 118
V. 1. Синдром Аспергера 118
V. 1.1 .Клиническая характеристика синдрома 118
V. 1.2. Динамика состояния при синдроме Аспергера 120
V. 1.3. Этиология и патогенез синдрома Аспергера 121
V. 1.4.Характеристика материала исследования 123
V. 1.5.0собенностиЭЭГ- у детей с синдромом Аспергера 123
V. 1.5.1.Визуальный анализ ЭЭГ 123
V. 1.5.2.Данные количественного анализа ЭЭГ 127
V. 1.5.3.Возрастные изменения ЭЭГ у детей с синдромом Аспергера 133
V. 1.5.4. Обсуждение 139
V.2. ЭЭГ у детей с синдромом Каннера 145
V.2.1. Обзор клинических данных по синдрому Каннера 145
V.2.2 Характеристика материала исследования 146
V.2.3.Результаты исследования ЭЭГ у детей с синдромом Каннера 146
V.2.3.1.Особенности ЭЭГ у детей с синдромом Каннера по данным визуального анализа 147
V.2.3.2.Реактивные изменения ЭЭГ 150
V.2.3.3.Данные количественного анализа ЭЭГ 150
V.3. Сравнительный анализ ЭЭГ у детей с синдромом Аспергера и синдромом Каннера 153
Глава VI . Исследование ЭЭГ у больных с синдромом ломкой хромосомы X 157
VI.1. Клиническая характеристика синдрома 157
VI.2. Методика и материал исследования 162
VI.3. ЭЭГ детей с синдромом ломкой хромосомы X в возрасте 4-8 лет 162
VI.4.ЭЭГ больных в возрасте 9-14 лет 167
VI.5 .Обсуждение 171
Глава VII. ЭЭГ детей с синдромом Ретта 180
VII.1 Клиническая характеристика синдрома 180
VII.2.Литературные данные по элетроэнцефалографическому изучению больных с синдромом Ретта 185
VII.3 Материал исследования 188
VII.4 Исследования ЭЭГ у детей с синдромом Ретта 189
Глава VIII. ЭЭГ детей с инфантильным психозом 206
VIII.1. ЭЭГ детей с инфантильным психозом (тяжелое течение) 206
VIII.2. ЭЭГ детей со среднепрогредиентным течением инфантильного психоза 207
VIII.3.Особенногсти ЭЭГ у детей с началом заболевания после трех лет 211
Глава IX Сравнительный анализ особенностей ЭЭГ в исследованных группах детей 214
IX. 1.Типологический анализ ЭЭГ .215
IX.2.Профиль изменения ЭЭГ в отдельных полосах частот 218
IX.3 Возрастная динамика формирования ЭЭГ 219
Заключение 225
Выводы 229
Литературный указатель 232
- Нейробиологические исследования ПРР
- Характерные особенности ЭЭГ у детей в возрасте 7-18 лет
- Клиническая характеристика синдрома
- Возрастная динамика формирования ЭЭГ
Введение к работе
Электрофизиологическое исследование детей с психической пато-ией представляет значительный интерес, как для фундаментальной ірофизиологии, так и для прикладной клинической электроэнцефало-фии детского возраста, позволяя приблизиться к пониманию функци-ірования ЦНС. Основоположники электроэнцефалографии полагали, ) с помощью этого метода можно будет получить данные о функцио-ііііюм состоянии головного мозга и оценить его нарушения при психикой патологии (Н. Berger, 1924, М.Н. Ливанов, 1934, 1940). Однако ис-дования ЭЭГ больных с выраженными психическими расстройствами, связанными с органическим поражением ЦНС, не обнаружили види-ч нарушений в виде локальной и/или генерализованной медленновол-шіі активности и прочих изменений, которые встречались бы с боль-ґі частотой, чем в популяции здоровых людей.
Не увенчалась успехом и попытка выявить особые ЭЭГ-феномены, >актерные для различных психических заболеваний. Это положение :лужило основанием негативного отношения к диагностическим воз-;кностям ЭЭГ в психиатрии. Исследование же ЭЭГ у детей с психичес-і патологией осложняется еще и тем, что в детском и подростковом ірасте идет интенсивное созревание ЦНС. Более того, этот процесс не-к:йный и осложняется наличием возрастных кризов, в которые проис-іят существенные изменения морфо-функциональных систем мозга, вязи с этим исследование ЭЭГ здоровых детей само по себе представ-:т актуальную проблему.
За последние годы накоплен большой материал, касающийся исследо-шя нейроморфологических (Т.А. Цихместеренко, 1988; В.А. Васильева, Ю, 1990; Y. Klekamp, 1991; О.С. Адрианов, 1992,1993) и нейрофизиологи-:кпх (O.-Eeg Olofsson 1970; Д.А. Фарбер, 1972-1999; P. Matthis, 1980; -і. Фишман 1989; Н.В. Дубровинская, 1990,1999; Веденеева, 1998) харак-іистик нормального онтогенеза. Показаны изменения характера и тем-* формирования независимых ритмических компонентов ЭЭГ у детей лого возраста, отражающие особенности созревания мозговых структур, пако эти данные, полученные с помощью разнообразных методов анали-крайне слабо используются в клинике детской психиатрии. В частности, (язи с тем, что современные клинические подходы требуют жесткой стан-ггизации и унификации данных параклинических исследований. Поэто-нейрофизиологические исследования, показывающие диагностически формативные отличия ЭЭГ здоровых и психически больных детей весь-немногочисленны (Ф.А. Лейбович, 1975; Small, 1977; DeMyer, 1981; lagne, 1989; E.Niedermeyer, 1986,1997).
В связи с этим, задача выяснения механизмов развития мозга ч века в норме и при психической патологии, как и проблема выявле нейрофизиологических коррелятов психических расстройств, еще р ки от своего решения. Среди путей решения этих проблем можно BJ лить методы длительного наблюдения за выбранной когортой испы мых, введение жестких критериев отбора нормативных групп по дані клинического обследования детей, четкую нозологическую квалиф цию групп детей с психической патологией, стандартизированные ы ды детального количественного анализа ЭЭГ. Очевидно, что с помої визуального анализа ЭЭГ невозможно оценить все многообразие изм ний, происходящих во множестве частотных диапазонов в разных зс коры головного мозга. Существует несколько методов количествен! анализа ЭЭГ. Наиболее распространенным в настоящее время явл» метод ЭЭГ-картирования позволяющий количественно оценить ЭЭ1 раметры в различных зона коры головного мозга. Отсутствие надеж границ, объединяющих различные ритмические диапазоны в соотвс вии с их функциональным значением, затрудняет использование с дартных частотных полос и требует анализа узких поддиапазонов.
Несомненно, что использование максимально широкого спектр рактеристик ЭЭГ у здоровых детей разного возраста может служить о вой, на которую можно будет накладывать рисунок биоэлектрическо; тивности мозга у детей с психической патологией.
Выявить закономерности возрастной динамики ЭЭГ при норма) или патологически протекающем онтогенезе и разработать научно с нованные подходы к определению нейробиологических механизмов вазивных расстройств развития.
1. На основании изучения возрастных изменений количественны раметров ЭЭГ (в том числе, в узких частотных диапазонах) исс? вать основные этапы формирования ЭЭГ у здоровых испытуе в возрасте от 3 до 20 лет.
-
Оценить особенности возрастных изменений различных) полосных составляющих ЭЭГ, полученных в результате ЭЭГ-ка рования у детей 3-12 лет, исследованных с интервалом в 1 год ( новном лонгитудинально).
-
Проследить динамику формирования ЭЭГ на возрастном ш вале 7-20 лет на основании лонгитудинального изучения коли» венных характеристик ЭЭГ.
-
Проанализировать особенности ЭЭГ, связанные с полом испытуемых и течением периода полового созревания.
-
На основе полученных материалов создать базу ЭЭГ — данных здоровых детей 3-12 лет.
-
Выявить особенности нарушения онтогенетических закономерностей в формировании ЭЭГ и наличие патологических ЭЭГ — феноменов у детей с разными формами психической патологии: синдром Лспергера, синдром Каннера, синдром ломкой хромосомы X (синдром Мартина-Белл), синдром Ретта, инфантильный психоз.
В ходе работы создана база нормативных ЭЭГ данных, охватываю-ш возрастной период от 3 до 12 лет и позволяющая сопоставлять ЭЭГ-пные —детей разного пола и возраста.
Впервые проведено длительное (более 9 лет) лонгитудинальное следование возрастных изменений ЭЭГ у сравнительно большой (39 чешек) когорты здоровых испытуемых, позволившее проследить как ста-жление индивидуальных типов ЭЭГ, так и изменения частотных харак-ристик ЭЭГ, происходящие в определенные периоды онтогенеза, оказана стабильность организованного и десинхронного типов в норме і длительном (более 9 лет) отрезке онтогенеза.
Впервые была продемонстрирована определенная связь индивиду-ьного паттерна ЭЭГ с особенностями генетически детерминированно-дерматоглифического рисунка гребневой кожи кистей рук у здоровых те п.
Впервые в нашей стране описаны особенности ЭЭГ у детей с синдро->м ломкой хромосомы X и синдромом Ретта. У этих больных впервые ,іл выявлен, функционально определен и описан медленный сенсомо-ірньїй ритм.
Использование нормативной базы данных для анализа.ЭЭГ у детей тсихической патологией позволило описать особенности ЭЭГ, не выяв-ісмьіе при визуальном анализе и коррелирующие со степенью сохранно-и психических и моторных функций или степенью тяжести их пораже-
1Я.
Было обнаружено, что стадия распада высших психических функції не сопровождается появлением в ЭЭГ "патологических", с точки зре-!я клинической ЭЭГ, феноменов. В этот период в ЭЭГ отмечалось умень-гние величины спектральной плотности (СП) в широкой полосе частот, іксимальное в диапазоне доминирующего ритма, что ставит вопрос :праведливости традиционного подхода к оценке отклонений ЭЭГ от >рмы.
Была показана связь между соотношением низкочастотных и вы кочастотных компонентов альфа-ритма с успешностью когнитивной р телыюсти: самые высокие значения этого показателя наблюдались у бс ных с синдромом Аспергера, имеющих высокий уровень интеллекта.
Одним из важных итогов исследования явилось создание базы н мативных данных. Она включает в себя результаты ЭЭГ-картирования, ЭЭГ детей в возрасте от 3 до 12 лет. Математическое обеспечение ба разработанное А.А. Митрофановым (Система «BRAINSYS»), открыв возможность проводить как индивидуальное, так и групповое сравнеї данных ЭЭГ с "возрастной нормой". Программа написана в стандарті формате, что позволяет использовать полученные нами данные в лю( компьютерных системах количественного анализа ЭЭГ.
Были получены количественные характеристики множества пі метров ЭЭГ в каждом возрасте. Это дало возможность оценивать степ отклонений ЭЭГ от "возрастной нормы" у конкретного больного, что ( бенно важно в психиатрической клинике, где в большинстве случаев не содержит "патологических" форм электроактивности.
Обнаруженные особенности ЭЭГ у детей с разными видами пс] зивных расстройств развития позволяют использовать метод колич венной ЭЭГ для дифференциально-диагностических уточнений и оце результатов лечебно-коррекционных мероприятий. Комплекс характе стик ЭЭГ и их закономерная возрастная динамика могут быть индик; ром нормально или патологически протекающего онтогенеза.
Выявленная зависимость ЭЭГ от стадии полового созревания ук; вает на необходимость при анализе ЭЭГ в клинической практике учі вать этот показатель.
Длительное ЭЭГ и клиническое наблюдение за когортой здоро детей позволило оценить прогностическое значение отдельных пат нов ЭЭГ. Так, наличие "пик-волновых" комплексов в ЭЭГ ребенка без нических проявлений эпилепсии служит маркером возможных орган ских нарушений. Наличие выраженных регуляторных нарушений в г высоких, либо более низких значений СП отдельных частотных пс ЭЭГ по сравнению с нормой может быть признаком нарушения деят ности нейромедиаторных систем мозга. Трансформация организоваї го типа ЭЭГ в десинхронный указывает на дезинтеграцию структу] функциональных систем мозга на корковом уровне.
Основные материалы диссертации доложены автором и обсуждены Всесоюзном физиологическом съезде (Кишинев, 1987), Всероссий-эм съезде психиатров России (Москва, 1994), Международном симпози-е "Физиологические и биохимические основы активности мозга" ;шкт-Петербург, 1994), Юбилейной конференции памяти Л.А. Новико-ґі (Москва, 1995), Первом и втором Всемирных Конгрессах по синдро-Ретта (Ґетеборг, Швеция, 1996 и Кураизава, Япония, 2000), 2-ой междуродной медицинской конференции по терапии нейропсихических юлеваний (Унтерах, Австрия, 1997), Первом международном симпозиу-"Электрическая активность мозга: математические модели и аналити-ские методы" (Пущино, 1997), I международной конференции памяти ?. Лурия (Москва, 1997), XXXIII Международном конгрессе физиологи-ских наук (Санкт-Петербург, 1997), на V Международной конференции овременное состояние методов неинвазивной диагностики в медици-" (Москва, 1998), на 7-й научной конференции научного общества по учению поведенческих фенотипов (Кембридж, Великобритания, 1997), і Всемирном конгрессе по детской неврологии (Блед-Любляна, Слове-я, 1998), на конференции "Механизмы структурной, функциональной іейрохимической пластичности мозга" (Москва, 1999), на конферен-и "Оптимизация функций сердца и мозга" (Тамбов, 2000), на конферен-и "Новое в пластичности нервной системы" (Москва, 2000), на заседа-ях Физиологического общества. Работа обсуждена на заседании еного Совета Научного центра психического здоровья РАМН в 1999 г., межотделенческой конференции НЦПЗ РАМН в мае 2000 г. Официаль-я апробация работы прошла на заседании кафедры высшей нервной дельности Биологического факультета Московского государственного іверситета им. М.В. Ломоносова в июне 2000 г.
По теме диссертации опубликовано 77 работ в российских и междуродных журналах, сборниках, материалах конференций, съездов, сим-зиумов. Из них 22 статьи в журналах, глава в монографии, получено 2 ідетельства на изобретение. Работа частично поддержана грантом TAS-97№ 1916
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ
Нейробиологические исследования ПРР
Морфологические исследования у больных с аутизмом.
Многочисленные морфологические исследования больных аутизмом не обнаружили выраженных патологических нарушений. Некоторые авторы отмечают, что у больных с аутизмом может быть увеличен или уменьшен объем мозга. Доля больных с увеличенным объемом составляет в среднем 16%-20 %, причем, в этой группе не выявляется связи между размерами головы, уровнем развития, наличием эпилепсии и тяжестью аутистической симптоматики. Микроцефалия чаще встречается в группе аутистов с низким уровнем развития (УО) и составляет также 15 % -20% по данным разных авторов.(Fombonne et al, 1999).Все области мозга нормально сформированы, желудочки существенно не увеличены в размерах, белое вещество нормально миелинизировано. Не обнаружено нейродегенеративных нарушений, новообразований и кровоизлияний (Gillberg, 1992,1995,Arm, 1992,1995, Belichenko, 1994), хотя у небольшой части больных, отнесенных к этой категории, были обнаружены структурные нарушения в височной области ( Taylor DC, 1999). В другой работе было показано, что среди большой популяции детей с дизгенезиями коры и гиппокампа, выявленными с помощью МРТ, у 10% детей был поставлен диагноз «аутизм». Еще больший процент аутистов (50%) был обнаружен среди слепых детей с врожденной ретинопатией сетчатки. Все эти дети были умственно отсталыми. Авторы считают, что столь высокий процент нарушений обусловлен значительным поражением мозга и не связан со слепотой (Ek et al.,1998). Описаны два случая, когда поражение затылочно - височных зон коры сочеталось с аутизмом и зрительной агнозией: один - у девочки 13 лет, другой - у мальчика 2-х лет. Представляют интерес для понимания структурных нарушений при аутизме работы, выполненные на близнецах. Были проанализированы данные МРТ двух монозиготных близнецов, один из которых был аутистом. При использовании данных количественного МРТ-исследования было выявлено уменьшение размеров хвостатого ядра, миндалины, гиппокампа и червя мозжечка у больного по сравнению со здоровым братом. При этом оба ребенка отличались от нормы уменьшением рамеров задней височной области и лобных долей мозга (Kates et al.,1998). Анализ литературы показывает, что несмотря на противоречивые данные, полученные разными авторами, общим результатом всех исследований является уменьшение размеров мозолистого тела, независимо от степени умственной отсталости (Manes F et al, 1999), и уменьшение или увеличение по сравнению с нормой объема мозга (Goldberg J et al 1999), в зависимости от сохранности высших корковых функций. Исследование размеров мозжечка и отдельных его частей выявляет уменьшение размеров червя (Levitt et al, 1999). В обзоре 1998 г. Сайтон пишет, что можно выделить две подгруппы аутизма, которые различаются по наличию гипоплазии или гиперплазии червя мозжечка (Saiton,1998). У других авторов описываются нарушения теменной доли мозга и задней части мозолистого тела, где концентрируются волокна, идущие из теменных долей мозга. Как известно, мозжечок принимает участие в широком спектре моторных и немоторных реакций, в частности, в контроле внимания как у взрослых (Townsend J. et al. 1999), так и у детей (Harris NS,1999) Исследование базальных ганглиев показало увеличение размеров хвостатых ядер у больных аутизмом с высоким IQ (Sears et al,1999). Авторы считают, что эти нарушения могут быть связаны со стереотипиями и манеризмами у больных с аутизмом. В других работах показано уменьшение размеров хвостатых ядер (Reiss,1993; Kates et al, 1998), общего размера базальных ганглиев (Muracami,1992), объема лобной коры( Muller et al, 1998,Kates,1998, Abel et al ,.1999) . Это те области, которые связаны с основными симптомами аутизма: нарушением речи, моторного контроля и эмоциональной лабильностью. Значительно меньше исследований выполнено на аутопсийном материале. При нейропатологическом исследовании мозга 6-ти взрослых больных с аутизмом у 4-х были нарушения в коре головного мозга и стволе на уровне нижних олив. В мозжечке было обнаружено значительное уменьшение количества клеток Пуркинье (Baily et al,1998). С помощью метода Гольджи ряд авторов(СогпгЪгс1, 1994, Arm, 1995, Belichenko, 1997) показали уменьшение числа пирамидных нейронов, увеличение их плотности и уменьшение длины дендритов, особенно в лобной, височной и моторной коре. Все эти изменения чаще встречались у больных с наиболее выраженными интеллектуальными и моторными нарушениями. Наибольший интерес представляют работы, в которых изучаются отдельные синдромы. Так у больных с синдромом ломкой хромосомы X описано уменьшение размеров червя мозжечка и увеличение размеров 1У желудочка. СПЭТ выявляет гипоперфузию преимущественно в лобных зонах коры (Guerreiro et al,1998). ЭЭГ данные свидетельствуют о нарушениях лобных и теменных зон коры. Авторы делают заключение о том , что при этом синдроме в патологический процесс вовлечены значительные области ЦНС: мозжечок, базальные лобные отделы , теменная кора. По данным литературы эти же области вовлечены и при аутизме.
Анализ литературы по морфологическим нарушениям при аутизме показывает, что этой проблемой занимается ограниченное число научных коллективов. Большинство исследований выполнено с использованием МРТ и СПЭТ. Патоморфологические исследования, проведенные на аутопсийном материале, единичны. Интерес большинства исследователей сосредоточен на определенных структурах. Если расположить их в зависимости от количества проведенных исследований, то картина будет такая: мозжечок, мозолистое тело, гиппокамп и височные зоны коры , хвостатые ядра, лобные и теменные зоны коры ,базальные ганглии , цингулярная кора и ствол мозга. Обращает на себя внимание отсутствие четкой клинической квалификации групп; в лучшем случае больные подразделяются на высоко- и низкофункциональных, что затрудняет адекватное сравнение результатов. Это обусловлено трудностями отчетливого нозологического выделения разных форм аутизма из-за отсутствия генетических маркеров. Однако, с каждым годом возрастает число выделенных из общей группы больных аутизмом генетически однородных синдромов. В настоящее время около трети всех публикаций посвящено именно синдромальным формам аутизма. Это синдром Ретта, синдром ломкой хромосомы X и туберозный склероз, которые являются наиболее распространенными формами аутизма. Для каждой из этих форм аутизма имеются свои особенности нейроморфологических нарушений, но в целом, они ограничиваются кругом описанных выше структур мозга.
Несовпадения данных разных авторов, кроме этого, могут объясняться неодинаковостью методик вычисления объема различных структур мозга. Часть исследователей определяет этот показатель по отношению к контрольной группе, тогда как другая -по отношению к объему мозга у данного испытуемого ( что более адекватно). Применение разных методов в целом показывает , что даже при отсутствии уменьшения объема той или иной структуры мозга при МРТ исследовании , функция ее , определяемая с помощью СПЭТ может быть нарушена. С поправками на методические издержки можно говорить о том, что при аутизме любой природы нарушаются внутрикорковые связи различных зон коры, особенно теменных, лобных и височных, с другими отделами мозга (уменьшение размеров мозолистого тела, преимущественно, задних его отделов). Большинство исследователей отмечают нарушения и самих височных и теменных зон коры, а также гиппокампа. Важно отметить, что при органическом поражении этих зон коры (склероз, эмбриональные опухоли, дизгенезии) у довольно большого числа больных отмечаются симптомы аутизма. Интересно отметить, что преимущественно отмечается правостороннее поражение этих структур мозга. Нарушение морфологической структуры и функции мозжечка отмечено в подавляющем числе исследований, что может быть связано с нарушением моторных функций и внимания у подавляющего числа больных аутизмом.
Данные ПЭТ. При выполнении заданий , связанных с активацией слухоречевых зон, у взрослых больных с аутизмом с помощью ПЭТ изучался мозговой кровоток в разных структурах мозга. При выполнении невербальных заданий и во время экспрессивной речи была выявлена реверсия полушарной доминантности. На вербальные стимулы было отмечено уменьшение активации слуховых зон коры и выраженное снижение активации мозжечка (Muller et al.,1999). Эти данные позволяют предположить нарушение межполушарной доминантности для речи у больных с аутизмом. СПЭТ-исследование оказывается более чувствительным, чем МРТ. Так, в работе корейских исследователей (RyuYH,1999) у детей с аутизмом в возрасте 3-5 лет не были обнаружены изменения в теменно-височной коре, мозжечке, таламусе и базальных ганглиях, тогда как СПЭТ-исследование выявило существенное локальное снижение перфузии в этих зонах мозга.
Характерные особенности ЭЭГ у детей в возрасте 7-18 лет
Эта часть работы включает исследование общей картины ЭЭГ и ее количественных характеристик у 25 детей (12 девочек и 13 мальчиков), исследованных 4 раза с интервалом 3 года на протяжении 9 лет (1-10 классы обучения в школе). У 7 юношей ЭЭГ была дополнительно записана в возрасте 21 -22 года. Исследование мальчиков было начато тремя годами раньше, чем девочек, и на момент последнего интервью 4 из них окончили среднюю школу, 5 - техникум, 4 - ПТУ. 7 юношей служили в Армии, 4 закончили службу, 2 учились в ВУЗе. Из 12 девочек 10 окончили среднюю школу, 2 - ПТУ.
Исследовалась ЭЭГ в стандартных диапазонах частот отдельно у мальчиков и девочек. Для анализа результатов помимо обычных методов статистического анализа был применен квантильно -ранговый метод, позволивший проводить индивидуальный анализ всего комплекса ЭЭГ данных. Это давало возможность отнести ЭЭГ каждого испытуемого, в зависимости от соотношения медленных форм активности и активности альфа - полосы частот, к одному из 5 основных классов: «оптимальная норма», « умеренное отклонение» в сторону высоких или низких значений изучаемых показателей и «выраженное отклонение». Подробно методика была изложена нами ранее ( Н.Л.Горбачевская, Л.Ф.Кожушко,1990). Визуальный анализ ЭЭГ. При визуальном анализе ЭЭГ в первую очередь обращает на себя внимание высокая индивидуальная сохранность типологии ЭЭГ на протяжении 9 лет исследования. На рисунках 10- 16 представлена возрастная динамика ЭЭГ у 3-х детей, представленная у каждого 4-мя электроэнцефалограммами, записанными в возрасте 7- 8, 10-11, 13-14 и 16-17 лет. На рисунках видно, что несмотря на то, что уровень медленноволновой активности, ее соотношение с альфа -ритмом и зональные особенности последнего изменялись на этом возрастном интервале, тип ЭЭГ в целом сохранялся на всем изученном временном отрезке.
Если оценивать общую картину возрастных изменений ЭЭГ на этом отрезке онтогенеза, то можно отметить две основные тенденции: возрастное изменение отношений альфа- и сенсомоторного ритмов, и различия в ЭЭГ между мальчиками и девочками.
Наиболее «правильные» по пространственной организации ЭЭГ наблюдались у девочек в 7-8 лет, а у мальчиков в 10-11 лет, что наглядно продемонстрировано на рис. 10 и 11 .В этот возрастной период у детей отмечен отчетливый затылочный градиент альфа-ритма. Альфа-ритм имеет довольно высокую амплитуду 70-90 мкВ и значительно маскирует нерегулярные медленные колебания.
Начиная с 10 лет у девочек и с 13 лет у мальчиков происходит определенное сглаживание зональных различий за счет активации сенсомоторного ритма. Последний был тестирован моторными пробами и был хорошо выражен у 68 % испытуемых.
В возрасте 10-11 лет у девочек и 13-14 лет у мальчиков в ЭЭГ усиливаются вспышки островершинных альфа- тета волн, несколько повышается индекс тета- активности, более заметными становятся вспышки ритмической бета-активности в лобно- центральных зонах коры. Медленная активность не увеличивается по амплитуде, но становится более заметной из-за снижения амплитуды альфа-ритма в затылочных зонах коры. В отдельных случаях амплитуда сенсомоторного ритма настолько увеличивалась, а затылочного ритма - уменьшалась, что фокус ритмической активности перемещался в центральные зоны коры. С возрастом выраженность сенсомоторного ритма уменьшалась, восстанавливалось правильное зональное распределение, с отчетливым затылочным фокусом. Причем, у мальчиков затылочно-лобный градиент альфа-активности лучше выражен, чем у девочек. К 16-17 годам в ЭЭГ уменьшается количество острых волновых форм, вспышек альфа-тета колебаний. Анализ количественных параметров ЭЭГ.
Изучение частотных характеристик альфа - ритма на всем исследованном интервале показало, что амплитуда альфа-ритма с возрастом уменьшается (достоверные различия были получены между значениями амплитуды в 8 лет 21 год). Во всех исследованных возрастах амплитуда затылочного альфа ритма была выше у мальчиков, но различия достигали уровня достоверности только в возрасте 10-11 лет. Между 7 и 11 годами у девочек наблюдалось достоверное уменьшение амплитуды, а к 14 годам - ее небольшой прирост. Амплитуда колебаний альфа- диапазона в центральных зонах коры уменьшалась, преимущественно, у мальчиков. Достоверные различия наблюдаются у них между 7 и 17 годами (Р 0,02). Между 8 и 11 годами у девочек и 11 и 14 годами у мальчиков отмечен прирост амплитуды в этих зонах коры, что происходит за счет активации сенсомоторного ритма. В табл. 8 представлены достоверные различия значений альфа - индекса в затылочных и центральных зонах коры у мальчиков и девочек на протяжении 9-й летнего наблюдения. Как видно из таблицы, в затылочных зонах коры у мальчиков значимое увеличение альфа -индекса обнаружено в 11 лет по сравнению с 8 годами, а у девочек между 14 и 11 годами. В центральных зонах, напротив, значимые изменения у девочек происходят в возрасте 11 лет, тогда как у мальчиков - в 14 лет. Таким образом, как визуальный, так и количественный анализ ЭЭГ показывают, что мальчики повторяют те же изменения биоэлектрической активности, что и девочки но с задержкой на 2-3 года.
Поскольку в этой серии исследования проводились с интервалом в три года, возникла необходимость уточнить выявленные закономерности на более коротких возрастных отрезках онтогенеза. Для этого были исследованы несколько групп детей с интервалом в 1 год. У них, помимо ЭЭГ, проводились также и нейропсихологические исследования.
Клиническая характеристика синдрома
Характерная триада симптомов включает в себя умственную отсталость, нарушение поведения и фенотипические особенности: удлиненное лицо с большими оттопыренными ушными раковинами и макроорхизм (Мариничева и др.1983, Денисова, 1984, Казанцева и др.,1994, Мариничева, 1995).
Умственная отсталость, характерная для этого синдрома, чаще всего оценивается, как умеренная или выраженная. Однако, существует широкая вариация коэффициента интеллектуальности у таких больных. 10-15% из них имеют глубокую олигофрению (IQ 13 единиц), столько же -легкую умственную отсталость. В небольшом проценте случаев встречаются мальчики с нормальным интеллектом, имеющие трудности в изучении математики и трудности поведения. Различия интеллектуального уровня нередко встречаются в одной и той же семье.
Нарушения памяти. У больных с этим синдромом отмечается сохранность механической памяти и способность к запоминанию речевых штампов, при нарушении смыслового понимания речи и ее коммуникативной функции. По этой причине отложившиеся в памяти речевые штампы часто превращаются в набор пустых вербальных формулировок, а обобщения носят механический характер. По данным Френд (Freund,1999) у этих больных более всего страдает зрительная память и нарушена зрительно-моторная координация.
Психопатологические нарушения у больных с синдромом ломкой хромосомы X (ФРА-Х) варьируют от симптомов простой олигофрении до детской шизофрении, со спонтанно возникающим эпизодически тревожно-депрессивным состоянием и бредоподобным фантазированием (Денисова, 1984). У большинства больных отмечается относительная сохранность реакции на ситуационные факторы. Даже при глубокой умственной отсталости можно нередко наблюдать довольно стойкие и глубокие привязанности (Денисова, 19 84). Очень часто в психическом статусе больных отмечаются признаки раннего детского аутизма, такие как нарушение коммуникации, дефицит внимания, плохой глазной контакт. Среди мальчиков с ранним детским аутизмом по данным литературы (Bowen,1982) частота синдрома ломкой Х-хромосомы может достигать 20% .
Для них характерны стереотипные вычурные движения и гиперактивность, стереотипные гримасы. В периоде раннего детства у многих отмечена мышечная гипотония, генерализованная гиперрефлексия, координаторные нарушения Речевые особенности. У подавляющего большинства детей с данным синдромом наблюдается задержка речевого развития, ускоренный темп речи, персеверации, дизартрия (Мариничева и др. 1983; Денисова, 1984; Sudhalter еЪall990,1991.). Эпилептическая активность. Часть больных (20%) имеет в анамнезе эпилептические приступы, чаще эпизодические, единичные, в том числе на фоне фебрильных состояний, которые большинством авторов расцениваются как доброкачественные, со спонтанной ремиссией.
Клиническая картина синдрома у девочек существенно отличается от таковой у лиц мужского пола. Умственная отсталость у них выражена в меньшей степени, а ведущими являются поведенческие и личностные особенности. У них описываются аффективные нарушения, эмоциональная лабильность; трудности глазного контакта, сложности в усвоении школьной программы, они испытывают значительные затруднения в числовых операциях (Freund&Reiss, 1991; Mazzocco et al. 1992,1993). Морфологические исследования. При ядерно -магнитно-резонансном обследовании больных и носительниц были обнаружены: уменьшение размеров червя мозжечка, особенно его задней доли, варолиева моста, увеличение 4 желудочка; предполагают, что у них имеется дисфункция лобных долей и структур задней черепной ямки, а также изменения в коре больших полушарий, что подтверждается данными морфологических исследований - некоторое уменьшение массы мозга, умеренная атрофия коры в лобно-теменных отделах, аномальная структура пирамидных клеток, сидероз бледного шара (Reiss et al.,1992). Патогенез неврологических и психопатологических расстройств у детей с синдромом Мартина- Белл, до конца остается неясным. С учетом того, что феномен ломкости Х-хромосомы проявляется в среде, обедненной содержанием фолиевой кислоты, предполагают, что дефицит фолатов может иметь значение в патогенезе интеллектуального дефекта (Денисова, 1984) Этиология этого синдрома связана с нарушением синтеза белка FMR1-P, который, как предполагается, необходим для нормального функционирования холинэргической системы. Действие этого гена начинается еще внутриутробно, но заболевание будет манифестировать в определенный период развития, когда становится востребованной нарушенная изначально морфофункциональная система.
ЭЭГ исследования. Электрофизиологические исследования, проведенные у пациентов с этим синдромом, позволили выявить две основные особенности их ЭЭГ: 1) замедление биоэлектрической активности (Мариничева и соавт.,1983; Ласточкина и соавт.,1990; Bowen et al, 1978; Sanfillipo et al, 1986;Viereggeet al,1989; Wisniewski и др. 1991.), которое рассматривается, как признак незрелости ЭЭГ; 2) признаки эпилептической активности (спайки и острые волны в центральных и височных зонах коры), которые выявляются как в состоянии бодрствования (Finneli et al,1985; Gardner et al,1983; Mattei et al, 1981; Sanfillipo et al, 1986 и др.), так и в период сна (Musumeci et al, 1988-1991 ;Viereggeet al,1989).
При исследовании гетерозиготных носительниц мутантного гена у них выявили ряд морфологических, электроэнцефалографических и клинических особенностей, являющихся промежуточными между нормой и болезнью (Ласточкина и др., 1990) .
У большинства детей с этим синдромом отмечаются характерные изменения на ЭЭГ в виде отсутствия альфа-ритма и доминирования ритмической тета-активности высокой амплитуды (до 160 мкВ) в лобно-центрально-теменных областях коры частотой 5-7 Гц, занимающей от 30 до 90% записи. ((Горбачевская Н.Л., Денисова Л.В., 1983-1997).
Возрастная динамика формирования ЭЭГ
Отмечена неоднозначная возрастная динамика с определенным приближением к описанному у здоровых детей соотношения разных типов ЭЭГ для группы непроцессуальных форм ПРР, сохранение типологической структуры ЭЭГ у детей с Фра-Х и смена доминирующих типов активности у больных с СР на возрастном этапе 3-12 лет.
Возрастные изменения профиля узкополосных частотных диапазонов также показали отличную от нормы возрастную динамику.
Подводя общий итог результатов проведенного исследования, мы хотим остановиться еще раз на наиболее важных и интересных, на наш взгляд, аспектах данной работы. Анализ ЭЭГ у детей с психической патологией показал, что, несмотря на отсутствие в большинстве случаев "патологических знаков", практически у всех выделенных по клиническим критериям групп детей наблюдается определенная картина нарушений, как в типологии ЭЭГ, так и в амплитудно-частотной структуре основных ритмов.
Обнаруживаются также особенности возрастной динамики ЭЭГ, показывающие практически при каждом заболевании существенные отклонения от "нормальной"динамики здоровых детей.
Результаты спектрального анализа ЭЭГ, в целом, позволяют представить довольно полную картину нарушений зрительных и сенсомоторных ритмов при исследованных видах патологии. Так, оказалось, что тяжелые формы психической патологии, в отличие от легких, обязательно затрагивают те частотные диапазоны, которые доминируют у здоровых детей того же возраста. На наш взгляд самым важным результатом является обнаруженное уменьшение, по сравнению со здоровыми сверстниками, амплитуды спектальной плотности в определенных частотных альфа-диапазонах ЭЭГ при отсутствии существенного увеличения значений СП в дельта-частотном диапазоне. Эти данные указывают, с одной стороны, на неправомерность суждения о том, что при психических заболеваниях ЭЭГ может оставаться в границах нормы, а с другой стороны, показывают, что дефицит активности в так называемых "рабочих" диапазонах частот может отражать более значительные нарушения функционального состояния коры головного мозга, чем увеличение значений СП в медленных частотных диапазонах.
В клинической картине у больных всех исследованных групп выявлялась повышенная неуправляемая двигательная активность, что коррелировало с нарушениями в структуре сенсомоторных ритмов. Это позволило высказать предположение, что выраженная моторная гиперактивность имеет ЭЭГ проявления в виде уменьшения АСП в диапазонах альфа ритмов в центральных зонах коры. Причем, чем выше уровень распада высших корковых функций, тем более значительно выражены эти нарушения. Если рассматривать синхронизацию ритмики в этих зонах как неактивное состояние сенсомоторной коры (по аналогии со зрительным альфа-ритмом), то ее активация будет выражаться в депрессии сенсомоторных ритмов. По-видимому, именно такой активацией можно объяснить дефицит ритмов альфа-диапазона в центрально-лобных зонах коры, наблюдаемый у детей с СР и инфантильным психозом в младшем возрасте в период интенсивных навязчивых движений. По мере ослабления стереотипии в ЭЭГ отмечалось восстановление данных ритмов.
Выявленные изменения количественных характеристик ЭЭГ, отражающие, по-видимому, повышенную активацию сенсомоторной коры, у детей с гиперактивностью могут объясняться нарушением процессов торможения как на уровне коры головного мозга, так и на уровне подкорковых образований. Современные теории в качестве области анатомического дефекта при гиперактивности рассматривают лобные доли, сенсомоторную кору, стриатум и стволовые структуры. Позитронно-эмиссионная томография выявила у детей с гиперактивностью уменьшение метаболической активности в лобных зонах и базальных ганглиях и ее увеличение в сенсомоторной коре (Lou, Henriksen, 1984, 1989). Нейроморфологическое исследование с помощью ЯМР сканирования обнаружило уменьшение размеров хвостатого ядра (Castellanos, 1994), мозолистого тела (Hynd,1991) и правой лобной доли (Njiokiktjien Ch.,1991). Причем, если это уменьшение у гиперактивных детей не превышало 5-10 %,то у больных с синдромом Ретта дефицит размеров мозолистого тела и хвостатого ядра был больше 30%. Можно предположить, что в основе выявленых ЭЭГ нарушений в структуре сенсомоторных ритмов лежит дефицит систем тормозящего контроля моторной деятельности со стороны лобной коры. Это может приводить также к ослаблению тормозных кортикофугальных влияний на подкорковые структуры, в частности хвостатое ядро, что может быть причиной появления выраженной тета-активности частотой 5-7 Гц, адресованной коре головного мозга, в большей степени направленной в центральную проекцию моторной системы.
Следующим важным, на наш взгляд, аспектом проведенного исследования было выявление изменений в структуре зрительного альфа-ритма.
Возраст начала ИП и PC приходится на 8-30 месяцев жизни ребенка и совпадает с периодом значительных морфологических преобразований мозга (Васильева В.А. и др., 1996) и пиком постнатального лизиса по типу програмированной клеточной смерти (ПКС) нейронов в зрительной коре (Klecamp R., 1991). В это же время происходит существенное увеличение уровня аутоантител к фактору роста нервов (Клюшник Т.П.,1997).
Этот возраст является также возрастом наиболее существеных изменений биоэлектрической активности мозга. В ЭЭГ здоровых детей отмечено скачкообразное статистически значимое увеличение частоты затылочного альфа-ритма «в 14-15 месяцев жизни. После этого возраста в затылочных зонах коры у них доминирует ритмическая активность частотой 7-8 Гц. (Н.С.Галкина и соавт.1996) Проведенное специальное исследование соответствия изменений ЭЭГ и уровня ААТ к ФРН позволило выявить значимые корреляции этих двух процессов. Изменения уровня ААТ к ФРН на 2-3 месяца опережали появление стабильного альфа-1 компонента в ЭЭГ( Клюшник Т.П. и др.,1997). Выявленные корреляции указывают на то, что изменения частоты альфа-ритма могут быть следствием морфофункциональных преобразований нейронных сетей. Редукция того частотного альфа-поддиапазона, который свойственен здоровым детям того же возраста, у детей с тяжелыми формами психической патологии может указывать на возможное выпадение из функционирования нейроных сетей, генерирующих этот ритм. Если представить себе гипотетически картину происходящих изменений, то можно думать о том , что патологический процесс приводит к разрушению связей между нейронами , что в общих чертах подтверждается морфологическими данными исследования больных с PC и ИА. Возможная причина этих нарушений - ошибочная программированная клеточная смерть в результате инактивации (блокирования) НТФ- рецепторов или гибели поставщиков ФРН (из-за влияния повреждающих экзогенных факторов или , скорее всего, генетических нарушений) (Кржижановский, 1995). С этой точки зрения наиболее уязвимыми могут оказаться критические периоды онтогенеза. Гибель поставщиков ФРН в эти периоды может запускать распространяющуюся реакцию саморазрушения нервных сетей, которые начинаются с коры и постепенно затрагивают стриатум и ствол.
Следствием нарушения внутрикорковых и корково-подкорковых связей, создания ошибочных контактов, возможно даже со структурами иной медиаторной природы, может быть потеря правильного представления об окружающем мире и диссоциация в психическом развитии, с переслаиванием примитивных и высоких форм поведения у детей с психической патологией.
Различные нарушения возрастной динамики формирования корковой ритмики при исследованных формах психической патологии могут отражать диссоциацию нормальной, строго определенной последовательности созревания функциональных систем мозга, что проявляется редукцией актуального для данного возраста альфа-1 диапазона при относительной сохранности и даже усилении альфа-2 и бета-компонентов в ЭЭГ.