Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки является одним из наиболее часто встречающихся заболеваний внутренних органов, вызывая потерю трудоспособности значительной части населения. По данным мировой статистики, ее распространенность среди взрослого населения .достигает '6-10%.
Обсуждение многочисленных теорий язвообразования показываве.т исключительную сложность патогенеза язвенной болезни желудка. Причины возникновения данного заболевания многообразны и этиологи ческую роль могут играть сложные, взаимосвязанные нарушения как центральных, так и периферических механизмов. В этой связи разнообразны и подходы к профілактика и лечению этого заболевания, преду сматриващие ' использование лекарственных препаратов, воздействующих на разные функции организма.
Настоящее исследование имело как фундаментальные, так и прагматические цели. Первые состояли в оценке роли центральных и периферических механизмов в поддержании гомеостазе слизистой оболочки желудка с помощью ряда фармакологических агентов различного механизма действия. Прагматические аспекты состояли в'' попытке определить новый подход к лекарственной терапии язвенной болезни желудка.
При поиска средств для профилактики и лечения язвы желудка представлялось целесообразным исследовать и в определенной мэре "ревизовать" спектр действия ряда соединений, применяемых в клинике как психостимуляторы и антидепрессанты, некоторые из которых, как показали нодаЕНие исследования, . обладают и определенной периферической активностью. с
В число .таких соединений входят агенты, модулирующие катехоламинергическуи передачу путем торможения обратного захвата медиаторов, подавления их распада и прямого-адрвномимвтического действия. Таковы антидепрессанты сиднонимшювого ряда. Именно у них была недавно обнаружена способность подавлять холинергаческие влияния на'Периферии и, таким образом, модулировать эффективность парасимпатической регуляции внутренних органов і(Самонина, Мандрико, 1989; Мандрико, 1990). Исследование таких
антидепрессантов органиченски сочетается с эффектами генераторов недавно открытого медиатора - нитроксида (N0), действукщего как на периферии, так И В ЦНС (Monoada. Palmer, 1991; Hoffman, 199І).
Исходя из вышеизложенного, в настоящем исследовании были поставлены следующие задачи:
I.Исследовать возможность использования одного из представителей антидепрессантов фенилалкилсиднониминового ряда (ОФ 743), обладающего способностью модулировать парасимпатическую регуляцию внутренних органов, для нормализации гомеостаза слизистой оболочки желудка при различных экспериментальных моделях язвообразования.
2.Провести сравнительные исследования других, типов, антидепрессантов - представителей три - и тетрацкклического ряда - на одной из экспериментальных моделей язвообразования.
3.Сравнить эффекты антидепрессанта " ОФ 743 с действием некоторых препаратов, широко используемых в клинике как противоязвенные, действие которых направлено на подавление холинергичееких парасимпатических влияний и, вследсгвии этого, на . уменьшение агрессивных механизмов, участвующих в экспериментальных моделях язвообразования.
4.Оценить возможный вклад в поддержание гомеостаза слизистой желудка недавно открытого медиатора - N0, обладающего как периферическими вазодиляторными, так'и'централышми эффектами. О этой целью выяснить возможности противоязвенного действия вазодшштвторного и нейромодуляторного фактора L-аргинина, рассматриваемого как эндогенный генератор нитроксида, изучая его отдельно и в сочетании с исследуемыми препаратами.
5.Оценить зависимость влияния исследуемых препаратов от особенностей патогенных механизмов, лежащих в основе различных экспериментальных моделей язвообразования. Научная новизна. На двух экспериментальных моделях иммобилизациошго-холодовой стресс и внутрижелудочное введение этанола - впервые выявлен ярко выраженный, дозозависимый антиульцерогенный эффект препарата ОФ 743 - психостимулятора, антидепрессанта и периферического ваголитика - приводящий к нормализации гомеоітаза слизистой оболочки желудка (СОЖ). ' а
Установлено, что пртивоязвенное действие препарата ОФ 743
проявляется в дозах, которые в 2-3 раза меньше официально рекомендуемых фармакопеей для реализации его общеизвестного нейростимуляторного действия.
Противоязвенное действие ОФ 743 эффективнее, чем у уже
известных наиболее изученных антиульцерогенных препаратов,
механизм действия которых связан с модуляцией парасимпатической
регуляции желудка.
Показано, что при комбинации ОФ 743 с L-аргинином протекторный эффект ОФ 743 усиливается и может быть распространен на все три главные модели язвенной болезни иммобилизационно-холодовой стресс, внутрижелудочное введение абсолютного этанола и индометациновая модель.
Впервые предпринята попытка связать противоязвенный эффект определенных антидепрессантов не только с центральными, но и с периферическими механизмами их действия. Теоретическая и практическая ценность. Представленные материалы служат дальнейшему развитию представления о том, что модуляция гомеостаза слизистой оболочки желудка осуществляется на двух уровнях - центральном и периферическом.
Установлено, что применяемый в медицинской практике препарат 00 743, психостимулятор и антидепрессанг, обладает выраженным противоязвенным действием (в дозах даже более низких, чем те, в которых он обычно используется для активации ЦНС).Комбинация психостимулирующего, ваголитического и антиульцерогенного свойств в ряде случаев может Сыть, по-видимому, весьма целесообразна и позволит расширить область применения препарата ОФ 743.
Впервые предложен метод комбинированного действия двух препаратов, один из которых - ОФ 743 - сочетает центральное антидвпрессивное и психостимулирующее свойства с периферическим ваголитическим действием, т.е. в действии которого преобладает уменьшение агрессивных механизмов, а .второй - Ь-арппшн -предположительно влияет на микроциркуляцию .слизистой желудка, т.е. усиливает защитные механизмы слизистой оболочки желудка, что создает наиболее благоприятные условия для противоязвенного эффекта.
Обоснована целесообразность предклинических исследований ОФ 743 как такового и в сочетании с аргинином.
*
Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались во Всесоюзном научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте им. С.Орджоникидзе (Москва, 198Э, 1990,- 1991); в Военно-Медицинской Академии (Ленинград, 1989); в Институте хирургии имени А.В.Вишневского РАМН (Москва, 1990); на и-ом международном конгрессе по аминокислотам и их аналогам (Вена, Г99І); на Г-ом международном... конгрессе по патофизиологии (Москва, 1991), на заседании кафедры физиологии человека и животных биологического факультета МГУ,в I989-I99I гг.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных
работ. ....'''.
Структура и объем диссертации. . диссертация "состоит из
введения, обзора литературы (4 тлавы), описания использованных,
методов исследования, изложения полученных результатов и их'
обсуждения (2 главы) а также заключения, выводов . и списка'
цитируемой литературы. Работа изложена на 157 страницах
компьютерного текста, включая 27 рисунков и одну таблицу. Список
литературы содержит 297 источников, из них 128. отечественных и
169 зарубежных авторов. '