Введение к работе
Актуальность проблемы. Изучение агрессивного повеления привлекает внимание широкого круга исследователей: физиологов, психологов, фармакологов, генетиков. Это связано с большим значением этого вида поведения как для мира животных (установление иерархии, контроль над определенной территорией, защитная агрессия, материнская агрессия и т.д.), так и для человека. Некоторые виды агрессивного поведения животных могут служить моделями агрессивности человека, а важность установления контроля над агрессивными состояниями, особенно патологическими, не вызывает сомнений. Исследования механизмов агрессивного поведения в последние годы находятся на новом уровне. Выявление конкретных нейрохимических процессов в мозге (Fuze et al., 1964; Reis, 1974; Попова и др., 1975; Usdln et al., 1977), успешная селекция линий животных на проявление отдельных видов агрессивного поведения (lagerepetz, Lagerepetz, 1974; Трут, 1978, Kolpakov et al., 1983), изучение генетической детерминации агрессивного поведения (Soott, 1965; Попова, Куликов, 1981; Нахвоп et al., 1979) - использование этих достижений позволяет подойти к изучение агрессивного поведения на качественно новой основе.
Важнейшими нейрорегуляторными системами, осуществляющими проявление различных видов поведения, являются нейромедиаторные системы мозга. Несомненно, что отдельные виды поведения контролируются несколькими нейромедиаторными системами, но в то же время для каждого вида поведения существует ключевая система, функциональный статус которой определяет этот вид поведения (Plomin, Deitrioh, 1982; Попова, 1986). Особое внимание привлекают серотонергическая и катехоламинергическая системы мозга, как регуляторы различных видов поведения. Для серотонина мозга показано его регулирующее влияние на различные формы агрессивного поведения (Elohelman, Thoa, 1973; Попова и др., 1978; Puohilowski, Kostoweki, 1983), для дофамина убедительно доказано его участие в регуляции стереотипии и эмоциональных состояний (GlowlnBKl et al., 1979; Громова, 1980; Benlnger, 1983). Поведение животных и человека обладает значительной вариабельностью. Рядом авторов (Ciaranello, Boehme, 1982, Barohae , Sullivan, 19B4, stoolc et al.1986) была выявлена генетически детерминированная вариабельность в процессах нейротрансмиссии. в то же время появляются только отрывочные доказательства о взаимосвязи генетически детерминированных медиаторных процессов с поведением. Изучение такого взаимодействия необходимо как для понимания генетических
основ различных видов поведения, так и для выявления нейрохимических процессов, лежащих в основе патологических форм поведения.
В последние года в центре внимания исследователей нейрохимии поведения находятся рецепторы нейромедааторов, поскольку они играют ключевую роль в передаче нервных импульсов и зачастую именно в них происходят изменения при нервных заболеваниях. Изучение рецепции в моновыинергических системах при различных агрессивных состояниях позволит выделить ключевые звенья регуляции агрессивного поведения, что представляет как теоретический, так и практический интерес.
Недавние обзоры по различным аспектам агрессивного поведения (Sheard,l988; Uiozek, Donat, 1987) обнаружили трудности в обобщении данных, полученных на разных видах животных. Возникает вопрос, существуют ли специфические "агрессивные" моноамины, активность которых приводит к появлению или блокированию агрессивного поведения у животных разных отрядов. Представлялось необходимым выявление гомологии виш особенностей в регуляции того или иного вида агрессивного поведения у представителей разных отрядов, что важно для понимания эволюции агрессивного поведения.
Агрессивное поведение гетерогенно как по стимулам, вызывающим его, так и по механизмам (Моуег, 1968; Adams, 1981). Среди различных видов агрессивности существенное адаптивное значение имеют агрессия хищника и аффективное защитное поведение. Эти виды агрессивности имеют различную эмоциональную окраску - в хищнической агрессии отсутствует эмоциональная компонента (эффективная холодная атака), в то время как нападение при защитном поведении сопровождается эмоциональным возбуждением (аффективная агрессия). Установление нейрохимических механизмов этих видов агрессивного поведения с учетом их генетической обусловленности является одним из важных условий для контроля патологических агрессивных состояний.
Цель в задачи исследования. Цель настоящего исследования состояла в изучении регуляции серотонергической и катехоламинергичес-кой системами мозга разных видов генетически детерминированного агрессивного поведения - аффективной агрессии и агрессии хищника, а также доместикационного (неагрессивного по отношению к человеку) типа поведения и выявлении гомологии во влиянии нейромедааторов на хищническую и аффективную агрессию у животных разных систематических групп.
Конкретные задачи данной работы состояли в следующем:
-Выявить наследственную компоненту в проявлении разных форм агрессивного поведения у животных разных систематических групп (мышей, крыс, серебристо-черных лисиц);
-Изучить общие закономерности в состоянии моноаминергических систем мозга в процессе селекции на доместикационный тип поведения на трех экспериментальных группах животных - серых крысах-пасюках, серебристо-черных лисицах и норках;
-Выявить механизм влияния дофаминергической системы (метаболизм, типы рецепторов) мозга на аффективную агрессию;
-Выяснить возможность модифицирующих влияний на агрессивное поведение нарушений в раннем постнатальном онтогенезе в катехоламинергической системе;
-Изучить роль серотонергической системы мозга в хищнической агрессии грызунов (мыши, крысы) и хищных (норки, лисицы). Основные положения работы, выносиаде на защиту
I.Вариабельность агрессивного поведения детерминирована генотипом животного. Проявление у животных разных видов агрессивного поведения (агрессии хищника и аффективной агрессии) не связано корреляционными связями.
2.Селекция на доместикационный тип поведения сопровождается направленными изменениями в функциониональном состоянии серотонергической и катехоламинергической систем мозга, которые контролируют этот вид поведения. Основой для селекции является полиморфизм по состоянию нейромедиаторных систем мозга, наблюдаемый в популяции животных.
3.Селекция на доместикационный тип поведения животных разных систематических групп вызывает однотипные изменения в катехоламинергической системе мозга. Этот факт установлен на двух моделях до-местикационного процесса - серых крысах-пасюках и серебристо-черных лисицах.
4.Дофаминергическая система мозга является одной из ключевых систем, регулирующих аффективную агрессию, и эта регуляция осуществляется во взаимодействии с серотонергической системой мозга.
5.Нарушение синтеза катехоламинов .в определенный период раннего онтогенеза способно модифицировать аффективную агрессию у взрослых животных.
б.Серотонергическая система мозга оказывает ингибирувдее
влияние на агрессивное поведение хищника.
7.Серотониновые механизмы, ингибирующие агрессию хищника, гомологичны у грызунов и хищных, однако у хищных животных такое ингибирование осуществляется при взаимосвязи с регуляцией пищевого поведения. Научная новизна исследования
Выявлен генетически детерминированный полиморфизм по разным видам агрессивного поведения как у лабораторных животных (мыши, крнсы), так и животных из отряда хищных. Показано, что экспрессия разных видов агрессивности (агрессия хищника и аффективная агрессия) не коррелируют у одних и тех же животных, что свидетельствует о независимости различных типов агрессивного поведения. Полученные результаты существенно дополняют современные представления о наследственной обусловленности проявления отдельных видов поведения.
На основе детального исследования моноаминергических систем в процессе доместикации животных двух модельных экспериментов показаны направленные сдвиги в функционировании систем, регулирующих агрессивное поведение» Установлено, что длительная селекция на домес-тикационный тип поведения серых крыс приводит к генерализованному повышению метаболизма серотонина в мозге, что является общим признаком доместикационного процесса. Впервые выявлено, что селекция на отсутствие агрессивной реакции на человека сопровождается снижением в содержании и метаболизме дофамина в структурах мозга, регулирующих эмоциональные реакции животного, причем сходные изменения были обнаружены у крыс и лисиц. Показаны изменения в дофаминовой рецепции в процессе превращения дикого животного в ручное.
Впервые на различных генетических моделях выявлена роль дофа-минергической системы в регуляции аффективного защитного поведения. Показана повышенная чувствительность дофаминовых рецепторов второго типа у животных разных селекционных моделей, проявляющих высокую экспрессию защитного поведения. Установлено, что ингибирование активности дофаминергической системы мозга или активация серотонерги-ческой системы снижает проявление аффективных защитных реакций диких животных на человека.
В работе впервые показана гомология ингибирующего влияния серотонергичэской системы мозга на хищническую агрессию животных разных отрядов. Впервые выявлен механизм взаимодействия агрессивного поведения хищника с пищевым поведением, при котором серотонин
выступает в качестве эндогенного регулятора хищничзства. Научно-практическая ценность исследования
Работа посвящена важной и малоисследованной проблеме наука о поведении - выявлению роли наследственных факторов в регуляции моноаминергическими системами агрессивного поведения. Исследование выполнено на стыке физиологии, нейрохимии и генетики, что и определяет возможности применения результатов в различных областях.
Теоретическое значение работы состоит в расширении представда-ний о генетической детерминации агрессивного поведения, эволюцяюя-ной реорганизации защитного поведения в процессе доместикация. Выявление роли нейромедиаторов мозга в проявлении разных видов агрессивности существенно дополнило понимание механизмов регуляциа агрессивного поведения. Установление гомологии ингнбирупцбго действия серотонина на хищническую агрессию животных разных отрядов имеет значение для теории эволюции. Обобщение результатов, полученных на представителях разных отрядов, вскрывает общие закономерности в механизмах проявления агрессивного поведения. Установление изменений в дофаминергической и серотонергической системах мозга у животных в процессе доместикации показывает значение этих систем в превращении дикого животного в ручное, и эти данные могут быть полезны для проведения успешного селекционного процесса. В результате обобщения экспериментальных, данных о нейрохимических механизмах поведения с привлечением генетических и фармакологических подходов создана основа для развития нового междисциплинарного направления генетической нейрохимии поведения.
Данные о значении дофаминовых рецепторов второго типа и серотониновых IA подтипа для аффективной агрессии могут иметь практическое применение, так как открывают перспективу направленных воздействий на эти типы рецепторов для коррекции патологических агрессивных состояний.
Результаты настоящей работы используются в лекционных курсах по биологически активным веществам, физиологии .высшей нервной деятельности и поведения, читаемых в Новосибирском государственном университете.
Апробация работы. Основные результаты работы были доложены и представлены на II и III Всесоюзных конференциях по поведению животных (Москва, 1977, 1984), 26 совещании по высшей нервной деятельности (Ленинград, 1981), на I и II Всесоюзных конференциях по проб-
лемам эволюции (Москва, 1984, 1988), на VI Всесоюзном совещании по гризунам (Ленинград, 1984), на конференции "Проблемы доместикации животных" (Москва, .1985), Всесоюзном симпозиуме "Нейрохимические механизмы регуляции памяти" (Пушино, 1984),на II и ш школе-семинаре по генетике и селекции животных (Новосибирск, 1985, 1989), не 9, 10 Всесоюзных совещаниях по эволюционной физиологии (Ленинград, 1986, 1990), Всесоюзном симпозиуме "Химия, фармакология и клиника нейролептиков" (Тарту, 1986), Всесоюзном симпозиуме "Медиаторы в генетической регуляции поведения" (Новосибирск, 1986), Всесоюзной конференции "Химия, биохимия и фармакология производных индола" (Тбилиси, 1986), на IV ИУ съезде Всесоюзного общества генетиков и селекционеров им.Н.И.Вавилова (Кишинев, 1981 и Москва, 1987), XV съезде Всесоюзного, физиологического общества им.И.П.Павлова (Кишинев, 1987), X Всесоюзной конференции по биохимии нервной системы (Горький, 1987), Международном совещании "Онтогенетические и гене-тико-эволюцнонные аспекты нейро-эндокринной регуляции стресса" (Новосибирск, 1988), Всемирной конференции Международного общества исследования агрессии (Свонси, Англия, 1988), симпозиуме по нейро-генетике поведения (Москва, 1988), Международном симпозиуме "Структура и функции в нейрофармакологии" (Варшава, Польша, 1988), Всесоюзном совещании "Медиаторы и поведение" (Новосибирск, 1988), Международном симпозиуме "Сигнальные молекулы и регуляция поведения" (Пущино, 1989), 5-ой Европейской конференции Международного общества исследования агрессии (Будапешт, Венгрия, 1989), v Всесоюзной конференции "Физиология и биохимия медиаторных процессов" (Москва, 1990), Международной этофармакологической конференции (Лизек, Чехословакия, 1991), Международном конгрессе по изучению стратегии исследования активных соединений ЦНС: модели, скриннинг (Мадрид, Испания, 1992).
Публикации. По результатам выполненных исследований опубликовано 78 работ в отечественных и зарубежных изданиях, основные из них (41) приведены в конце автореферата.