Введение к работе
Память формируется как центральный процесс, в основе которого ле жнт комплекс функциональных и нейрохимических динамических взаимодействий корково-подкорковых структур мозга, в совокупности отражающих формирование и сохранение следа памяти, возможность и реальность его воспроизведения (Ливанов,1972; Ильюченок,1977; Сторожук,1986; Крутиков. 1990; Судаков, Баич, 1990; Вартанян, Пирогов,1991; lzquierdo,1989; McGaugh,19S9). На современном этапе развития физиологии высшей нервной деятельности исследование нейрофизиологических II нейрохимических механизмов памяти приобретает все большую актуальность в связи с разработкой эффективных способов поддержания высоких уровней функциональных возможностей мозга.
Исследования биологических основ воспроизведения следа памяти проводились преимущественно на моделях экспериментальных амнезий, вызванных электролитическими или токсическими разрушениями образований ЦНС, электроконвульсивным шоком, торможением протеинового синтеза. Такие подходы имеют очевидные трудности при интерпретации данных. Более надежными моделями являются психогенная амнезия и спонтанное забывание, валпдность которых обусловлена тем, что нет разрушающих вмешательств в функционирование мозга. Представление, что дефицит памяш при амнезии и забывании обусловлен нарушением воспроизведения сюда памяти, находит в последние годы все больше сторонников (И.тыоченок.1991: Miller et al.,1986; Quarlermain ct al.,1988; Bellinger. 1989).
По широте экспериментальных подходов нейрохимические исследо
вания памяти занимают одно из ведущих мест в литературе по высшей
нервной деятельности. Такие исследования подразумевают выяснение соб
ственной роли каждой из медиаторных систем мозга и ее взаимодействие с
друї ими. Оба іти подхода взаимно дополняют щ>уг друга и в равной мере
необходимы дтл понимания механизмов регуляции памяти. Из всех клас
сических пейромедиаюрных систем вклад ГАМ К- и допаминергической
(ДА) в механизмы воспроизведения наименее изучен. Вместе с тем, в лите
ратуре можно проследить тенденцию исследований, связанных с мнемони
ческой недостаточностью при нарушениях функционирования ДА и
ГАМК систем при различных психопатологических состояниях, а также с
регулирующей ролью этих систем в механизмах подкрепления, внимания,
эмоционального восприятия сигнала, от которых существенно зависит
процесс воспроизведения (Ильюченок.1977; Beninger,1983;
Quartermain.1983; Seeman.1992; White, Milner,1992; Sarter et al.,1992). Важ-
ной вехой в раскрытии основ регуляции памяти стало интенсивное исследование роли опиоидных пептидов, обладающих рядом своеобразных свойств. Самым принципиальным является полифункциональность, позволяющая нейропептидам оказывать регулирующее влияние на все компоненты целостного процесса памяти и модулировать реакции нервных клеток на классические медиаторы . (Ашмарин, Каменская, 1988; Bartfai et al.,1988; Martinez et al.,1991; Brent, Bunn,1994). Эти факты послужили основанием для исходного выбора ДА, ГАМК и опиоидной систем мозга в целях изучения их роли в обеспечении воспроизведения следа памяти.
Направления отечественных и мировых исследований по выявлению значимости нейромедиаторных систем в функциональной архитектуре процессов обучения и памяти характеризуются широким спектром подходов к решению данной проблемы: соотношение центральных и периферических звеньев нейромедиаторных систем (Schulteis, Martinez, 1992), биохимический анализ реакций на субклеточно-молекулярном уровне при обучении (Хухо,1992; Илыоченок и др.,1994), модулирующие свойства нейро-пептидов (Ашмарин, Каменская, 1988; Кругликов,1990; McGaugh,1989), поиски оптимизации процессов памяти (Ильюченок,1991; Бородкин, Шаба-нов.1986; Martinez et al.,1981; Quartermain et al.,1988). И хотя получено огромное количество фактов, предложено много гипотез, становится очевидным, что раскрытие нейрохимических механизмов воспроизведения следа памяти требует анализа вклада и значимости отдельных синаптических элементов нейромедиаторных систем.
Новые пути развития этого направления возможны благодаря тому, что ключевые позиции рецепторной и синаптической специфичности ДА, ГАМК и опиоидной систем удовлетворительно разработаны в морфологическом, электрофизиологическом и биохимическом планах (Корнеев, Ли-деман,1985; Lloyd, Morselli,1987; Bals-Kubik et al.,1990; Paredes, Agmo,1992; Carlsson,1995). Но нет экспериментальных фактов, позволяющих представить нейрохимическое обеспечение процессов воспроизведения следа памяти при участии ДА пре- и постсинаптических рецепторов, компонентов ГАМК-бензодиазепин-ионофорного комплекса, ГАМК-А, ГАМК-Б, бен-зодиазепиновых (БД), мю, дельта и каппа опиоидных рецепторов. Это и явилось одной из предпосылок для темы настоящего исследования.
Как уже отмечалось, участие нейрохимических систем реализуется как на основе собственных эффектов, так и на основе взаимосвязи нейромедиаторных систем и их компонентов. Изменения функционального состояния мозга в значительной степени определяют возможность обучения, сохранения следа памяти и его воспроизведения. Наглядной иллюстрацией служат факты зависимости функционирования классических неііромедпатор-
ных систем от содержания нейропептидов в мозге и зависимости биологических эффектов нейропептидов от состояния нейромедиаторных систем (Крутиков, 1981; 1986; Dennett, Hock,1990; Castellano et al.,1993). Эмоциональная установка предварительным стрессированнем создает приобретенную готовность, определяющую направленность адекватного поведения при обучении навыкам активного и пассивного избегания (Абуладзе,1989). Это определило целесообразность специального изучения взаимодействия нейрохимических систем и их компонентов в механизмах воспроизведения следа памяти с использованием методического подхода с "нейрохимическими установками". Под "нейрохимической установкой" следует понимать изменение состояния синаптических звеньев медиатор-ных систем, нейрогранемигтеров, их кругооборота, продуктов обмена, чувствительности постсинаптических рецепторов.
Таким образом, актуальность проблемы медиаторного обеспечения воспроизведения следа памяти обусловлена необходимостью углубления существующих представлений о центральных механизмах условнорефлек-торной деятельности в соответствии с современным уровнем науки о мозге, а также выяснения механизмов компенсаторно-восстановительных процессов при нарушениях памяти.
Цель и задачи исследования
Цель работы состоит в установлении роли допаминовой, ГАМК и опиоїщной систем и их взаимодействия в механизмах воспроизведения следа памяти при его нарушениях. Для достижения этой цели в работе были поставлены следующие основные задачи:
-
Провести анализ участия синаптических элементов допаминовой системі,і. компонентов ГАМК-бензодиазепин-ионофорного комплекса, ГАМК-А, ГЛМК-Б, бепзодиазепиновых, мю, дельта и каппа опиоидных рецепторов в ослаблении амнезий различного генеза.
-
В члектрофизиологическнх экспериментах изучить нейроналъные взаимоотношения структур регуляторной системы памяти.
3. Выявить нейрохимические особенности компенсаторно-восстановительных процессов при амнезиях и забывании. Определить возможности нейрофармакологической коррекции нарушенного воспроизведения следа памяти путем воздействия на различные компоненты допаминовой, ГАМК, бензодиазепнновой и опиоидной систем.
4. Установить характер и значимость взаимодействия пре- и постсинаптических допаминовых рецепторов, ГАМК-А, ГАМК-Б, бензодиазепи-новых, мю, дельта и каппа опиоидных рецепторов в обеспечении воспроизведения амнезированного и забытого следа памяти.
Положения, выносимые на защиту:
1. Доминирующий характер ослабления амнезии определяется рецел-торной и синаптической нейрохимической спецификой воздействия на до-памин-, ГАМК- и пептидергические медиаторные системы и особенностями развития психогенной и циклогексимидовой амнезий. Установлена преимущественная эффективность блокады ГАМК-БД-ионофорного комплекса в предотвращении циклогексимидовой амнезии, отчетливый приоритет блокады мю опиоидных рецепторов и активации допаминовых Д2 постсинаптических рецепторов в ослаблении психогенной амнезии.
3. Различные формы нарушения воспроизведения следа памяти (угашение, амнезии и забывание) обусловлены избирательной перестройкой активности нейромедиаторных систем. В основе развития амнезии лежит угнетение функции ДА системы и сопряженное усиление активности тормозного ГАМКергического процесса. Одним из важных звеньев процесса забывания является активность ГАМК-БД-ионофорного комплекса. Дефицит памяти при угашений определяется реципрокными взаимоотношениями мю и дельта опиоидных рецепторов.
-
Роль опиоидных рецепторов в механизмах восстановления амнезн-рованного, но не забытого следа памяти связана с модулирующим влиянием на ДА систему и ГАМК-БД-ионофорный комплекс: предварительное активирование дельта рецепторов стабилизирует воспроизведение условного навыка, вызываемое реактиваторами допаминовой природы и блока-тором БД рецепторов, а каппа рецепторов - угнетает реактивирующие эффекты блокады ГАМК-БД-ионофорного комплекса.
-
Роль ГАМКергического торможения в механизмах восстановления забытого следа памяти связана с угнетающим влиянием на восстановительную функцию Д2 рецепторной активации, но не существенна при коррекции через опиоидные рецепторы. Механизмы восстановления амнези-рованного следа памяти определяются противоположными взаиморегули-рующими отношениями ГАМК/ДА и ГАМК/опиоидной систем.
-
Изменение функционального состояния ДА системы при развитии амнезии и забывания определяет характер компенсаторно-восстановительных процессов при воздействиях на ГАМК и опноидную системы - снижение реактивирующей эффективности блокаторов хлорных каналов, ГАМК-А, БД. мю и дельта опиоидных рецепторов при амнезии п неизменность при забывании.
Научная новизна работы
Получены новые данные, позволившие установить закономерности нейронных взаимоотношений в регуляторної! системе памяти и вклад компонентов ГАМК-БД-ионофорного комплекса, звеньев синаптического аппарата ДА системы, ГЛМК-Л, ГАМК-R, БД,, мю, дельта, каппа опноидных, пре- и постсинаптнческих допаминовых рецепторов в нейрохимические механизмы воспроизведения следа памяти.
Впервые установлено, что дефицит воспроизведения следа памяти при амнезии обеспечивается сопряженным ре/шпрокньш функционирование.',: ДА и ГАМК систем мозга. В механизмах забывания преобладает значимость ГАМКергическо! о юрмсжешія.
Получены новые факты, показывающие рецепторную и синалп:-ческую дпфференцированность вовлечения догтамин-, ГАМК- и пептидер-гнческих систем мозга в механизмы воспроизведения следа памяти при его нарушениях. Узловым звеном запуска воспроизведения при психогенной амнезии является активация функции Д2 постсинаптическнх рецепторов и угнетение функции мю опноидных рецепторов. Включение механизмов, модулирующих восстановление следа памяти через ДА пресннаптическне рецепторы, требует определенного исходного уровня воспроизведения. Существенным фактором, приводящим к предотвращению развития цик-логекснмидовоп амнезии, является блокада компонентов ГЛМК-Г-Д-нонофорного комплекса.
Вм.'шнмую представление, что нейрохимический фон при развить амнеши и забывания является определяющим фактором последующего восстановления следа памяти. При изменении функционального состояния мо а а перед развитием амнезии и забывания компенсаторно-воесчановительние процессы воспроизведения следа памяти управляются различными медиаторнымп системами в зависимости от рода вызываемого дефицита памяти и реценторно-специфнческих нейрофармакологических воздейсівніі.
Показана селективность онт'пмизацин восстановления условной реакции блокадой БД рецепторов, активацией ДА системы через Д2 рецепторы и блокаду обратного поглощения допамина путем предварительной активации дельта пппондных рецепторов. Аналогичную роль выполняет пред-иаріпе ц.ная с шм\.тяцпя ІЇД рецепторов по отношению к реактивирую-иии\ >ффсиі\ ,\: рецепторною агонпста. В то же время, избирательное создание іомпннроваштя тормозных ГАМК процессов при формировании амнезии нарушает функциональную структуру реактивирующего действия мю. дельта опноидных антагонистов и каппа агониста. На сниженном фо-
не ДА активности блокада компонентов ГАМК-БД-ионофорного комплекса, мю и дельта опиоидных рецепторов становится индифферентной и их влияние на восстановление тормозится.
Для механизмов, лежащих в основе готовности энграммы к воспроизведению забытого следа памяти, функциональное состояние ГАМК системы выступает в роли одного из базисных фильтров, организующих направление спектра реактивирующих эффектов - предварительное стимулирование ГАМК-А, ГАМК-Б и БД рецепторов сопровождалось дефицитом восстановительной функции ДА рецепторной активации.
Выделены и впервые описаны с точки~зрения функциональной организации нейрональные взаимодействия структур регуляторної! системы памяти. Высказано предположение, что избирательная конвергенция импульсов различного происхождения на одном нейроне и пластическая перестройка реакций нейронов центрального серого вещества на афферентный сигнал при включении амигдало-фугального торможения могут определять механизм стабильности воспроизведения следа памяти.
Теоретическое и научно-практическое значение работы
Теоретическая значимость работы определяется полученными новыми фундаментальными знаниями о вкладе звеньев допаминовой, ГАМК, опиоидной систем мозга и их взаимодействия в механизмы воспроизведения следа памяти. Выдвинутые в настоящей работе представления о дифференцированном нейромедиаторном обеспечении дефицита памяти при амнезии и забывании являются важными в аспекте основ интегративной деятельности мозга. Вскрытые в работе рецепторные и синаптические особенности восстановления воспроизведения при нарушениях разного рода имеют существенное теоретическое значение для развития концепции нейрохимических механизмов обучения и памяти. В рамках рассматриваемой проблемы раскрываются перспективы нейрохимических основ компенсации и оптимизации воспроизведения следа памяти в условиях выделения избирательности механизмов, ответственных за нарушения памяти различного генеза.
В работе обосновывается положені.; о том, что состояние нейроме-диаторных систем при возникновении нарушений воспроизведения следа памяти в значительной степени регулирует восстановительные свойства нейрофармакологических воздействий. Намечены нейрохимические основы компенсаторного восстановления амнезированного и забытого следа памяти, что может в перспективе послужить для углубленной теоретической и практической разработки этой проблемы.
В научно-практическом плане результаты работы обеспечивают научное обоснование дальнейшему изучению новых высокоселективных для синаптических звеньев и типов рецепторов препаратов в аспекте разработки направленного поиска фармакологических средств для улучшения памяти в норме и в условиях патологических состояний. Методология создания "нейрохимических установок" может быть рекомендована для использования в скрининге психотропных н нейротропных средств, которые проходят доклинические испытания.
Апробация работы
Основные результаты работы были доложены и обсуждались на Всесоюзных и международных конференциях, съездах и симпозиумах по вопросам высшей нервной деятельности, нейрофизиологии, фармакологии нейромеднаторов и их взаимодействия. Основные положения диссертации обсуждались на объединенном семинаре-Ученом Совете Института физиологии СО РАМН.
Результаты работы опубликованы в 43 печатных трудах, из них статей - 26 (зарубежных - 3), монография - 1.