Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1 Общая характеристика эссенциального тремора, его этиология и патогенез 10
1.2 Клинические проявления эссенциального тремора 12
1.3 Терапевтические методы коррекции дрожательного гиперкинеза при эссенциальном треморе 13
1.4 Эссенциальный тремор как гетерогенное заболевание 16
1.4.1 Клиническая гетерогенность эссенциального тремора 16
1.4.2 Этиологическая гетерогенность эссенциального тремора 19
1.4.3. Патофизиологическая гетерогенность эссенциального тремора 21
Глава 2. Характеристика пациентов и методов исследования 31
2.1 Общая характеристика пациентов 31
2.2 Клиническое обследование больных 32
2.3 Электромиографическое исследование 34
2.4 Лабораторные методы исследования 35
2.5 Методы математической статистики 41
Глава 3. Результаты исследования и их обсуждение 43
3.1 Клинико-демографическая характеристика пациентов с ЭТ 43
3.2 Результаты электромиографического исследования дрожательного гиперкинеза у пациентов с ЭТ 53
3.3 Результаты биохимического исследования крови пациентов с ЭТ 73
Заключение 91
Выводы 94
Практические рекомендации 95
Список сокращений 96
Список литературы 98
- Патофизиологическая гетерогенность эссенциального тремора
- Клинико-демографическая характеристика пациентов с ЭТ
- Результаты электромиографического исследования дрожательного гиперкинеза у пациентов с ЭТ
- Результаты биохимического исследования крови пациентов с ЭТ
Патофизиологическая гетерогенность эссенциального тремора
Традиционная модель ЭТ, предложенная еще в начале 1970-х годов, предполагала, что основным генератором тремора являются нижние оливы, указывая на существование центрального осциллятора при ЭТ и представляя ЭТ как исключительно функциональное расстройство. Гипотеза была подтверждена множеством исследований, в том числе на моделях ЭТ, полученных посредством применения нейротоксина гармалина – производного бета-алкалоидов, воздействующего на уровне оливоцеребеллярного пути [36, 100–102].
Фактором, усиливающим потенциальную значимость указанной модели ЭТ, по-видимому, являлся массив данных, основанный на анализе посмертных гистологических исследований мозга больных ЭТ [103, 104]. Результаты этих пилотных гистопатологических исследований указывали на отсутствие каких-либо структурных или дегенеративных изменений в головном мозге при ЭТ. Эти наблюдения подтверждали мнение, что ЭТ является функциональным расстройством, а нижние оливы – основным генератором осцилляций [105]. Однако с появлением современных методов функциональной томографической нейровизуализации (ПЭТ, фМРТ) было обнаружено, что в генерации тремора участвуют не только нижние оливы. Так, в работах Wills et al. (1994 – 1995 гг.) при проведении ПЭТ у пациентов с ЭТ была выявлена аномальная двусторонняя активация в мозжечке, красном ядре и таламусе [106, 107]. Lenka A. с коллегами (2017) при проведении функциональной МРТ зафиксировали значительные изменения в сети церебелло-таламо-кортикальной области у пациентов с ЭТ, что соотносилось с результатами предыдущих подобных работ [108, 109].
После создания Центрального банка мозга умерших с ЭТ в 2003 г. в Колумбийском университете (Нью-Йорк, США) началось детальное изучение патоморфологии ЭТ. Оказалось, что микроструктурные трансформации в нейронах наблюдаются во всех случаях, они достаточно гетерогенные, однако, их условно можно поделить два типа изменений: церебеллярный тип дегенерации и наличие телец Леви в стволе мозга [18, 110]. Примерно в 75% случаев ЭТ выявляется церебеллярный тип дегенерации, манифестирующийся снижением численности клеток Пуркинье, изменениями в виде т.н. «торпед» - вздутий на аксонах или дендритах клеток Пуркинье, а также разросшимися корзинчатыми клетками – тормозными интернейронами. Вторая группа изменений – наличие телец Леви в стволе мозга, преимущественно обнаруживающихся в области голубого пятна. Голубое пятно, как известно, содержит норадренергические клетки и имеет эфферентные связи с клетками Пуркинье, поэтому может вовлекаться в генерацию тремора посредством модуляции их ответа по восходящим афферентным волокнам [111, 112]. Однако некоторые из исследователей не подтвердили наличие подобных изменений при ЭТ [113, 114]. Наличие противоречивых разрозненных данных подтверждает предположение о патогенетической гетерогенность ЭТ и может свидетельствовать о том, что в части случаев ЭТ в основе патогенеза может лежать нейродегенеративный процесс.
Альтернативным подходом к пониманию механизма развития заболевания является прижизненное изучение мозга с использованием методов нейровизуализации (МРТ, КТ). Проведение МРТ в стандартных режимах, как правило, не выявляет каких-либо патогномоничных признаков при ЭТ, однако, методологические достижения последних лет позволили обнаружить метаболические, функциональные и структурные изменения при ЭТ [115, 116]. Так, использование МР-морфометрии, позволяет определить объёмные показатели серого, белого вещества головного мозга, а также его структуру. В клинической практике МР-морфометрия получила широкое распространение с появлением воксель-базированной морфометрии (VBM) — метода автоматизированного анализа, применение которого позволяет изучать фокусные различия в структурах головного мозга, используя статистический подход [117, 118]. С помощью данного метода было выявлено не только наличие структурных изменений при ЭТ, но и подтверждена их морфологическая неоднородность. Quattrone A. и соавторы в 2008 году опубликовали результаты исследования с использованием VBM, в котором участвовало 50 пациентов с ЭТ и 32 здоровых субъекта. У 30 пациентов с ЭТ наблюдался тремор рук, тогда как у остальных 20 пациентов наблюдался тремор головы и рук. У пациентов с тремором головы было выявлено значимое уменьшение объема серого вещества червя мозжечка по сравнению с контролем, тогда как у пациентов с тремором рук существенной разницы по сравнению с контролем выявлено не было. Авторы предположили, что отсутствие выраженных изменений объема червя мозжечка у пациентов с тремором рук, свидетельствует о том, что ЭТ с наличием и отсутствием тремора головы могут представлять собой отдельные подтипы одного и того же заболевания. Выявленные изменения подтверждают вовлечение мозжечка в патогенез ЭТ [119]. Описанные выше данные нашли подтверждение в работе Bagepally B.S. с коллегами (2012), где также было вынесено предположение, что пациенты с тремором головы могут представлять собой отдельную подгруппу ЭТ [120].
Нейроанатомическая неоднородность у больных ЭТ прослеживается также при проведении нейровизуализации на сверхвысокопольных магнитно-резонансных томографах, более того, была выявлена четкая взаимосвязь между выявленными морфологическими изменениями и реакцией пациентов на применение пропранолола.
На 32 больных с ЭТ (группа №1 – 18 человек, реагирующих на пропранолол, и группа №2 – 14 человек, которые не реагировали на пропранолол) было показано, что пациенты второй группы имели более выраженное истончение коры левой орбитофронтальной и правой височной областей. У пациентов, положительно реагирующих на пропранолол, выявлены более выраженное истончение коры в лобных областях, а также изменения в мозолистом теле и белом веществе правой теменной области. Авторы предположили, что гетерогенное корковое истончение и изменение белого вещества у пациентов с ЭТ могут отражать различные анатомические связи и впоследствии привести к различным клиническим признакам [121].
В 2015 году было проведено исследование с использованием ПЭТ с целью выявления функциональных различий у пациентов с ЭТ, в зависимости от ответа на применение бета-блокаторов, путем оценки региональных изменений метаболизма глюкозы в мозге. В исследовании приняли участие 17 пациентов с ЭТ, 8 из которых положительно реагировали на применение пропранолола (группа А), а 9 – не реагировали (группа Б). Было замечено, что метаболизм глюкозы в группе А в левых базальных ганглиях был ниже по сравнению с группой Б. Также при ЭТ наблюдался сниженный метаболизм глюкозы в лобно-височно-затылочных долях, в правой теменной доле и мозжечке, по сравнению с здоровым контролем. Таким образом, было доказано, что ЭТ вызван не только функциональными нарушениями внутри кортикально-мозжечковых сетей, но и дегенеративным процессом. Кроме того, было вынесено предположение, что ЭТ может иметь, в зависимости от реагирования на терапию, различный патогенез [122].
Bhalsing et al. (2015 г.) провели нейровизуализационное исследование, направленное на сравнение микроструктурных изменений серого и белого вещества у пациентов с ЭТ, имеющих когнитивные нарушения и без таковых. У пациентов с когнитивными нарушениями были выявлены структурные изменения, такие как истончение серого вещества в медиальной лобной, постцентральной, поясной извилинах, островковой доле, а также изменения в белом веществе лобных долей [123]. Особенности морфологических изменений в коре больших полушарий головного мозга в зависимости от локализации тремора были показаны в работе Cameron E. с коллегами (2018), по данным исследования у пациентов с тремором головы наблюдались более обширные атрофические изменения коры во фронтальной и теменно-височных областях, чем у пациентов без тремора головы [124]. Вышеприведенные исследования свидетельствуют о том, что патогенез ЭТ не ограничивается только моторной сетью и вполне вероятно, что ЭТ может быть нейродегенеративным заболеванием, которое затрагивает множество структур головного мозга, при этом выраженность и распространенность наблюдаемых морфологических изменений в головном мозге неоднородна и определяет фенотипическую гетерогенность ЭТ.
В течение последних десятилетий предпринимались неоднократные попытки выделить подтипы ЭТ по электрофизиологическим параметрам. Одним из основных электрофизиологических методов регистрации тремора, используемых при ЭТ, является поверхностная электромиография (ЭМГ). Преимуществом поверхностной ЭМГ перед другими электрофизиологическими методами регистрации тремора является возможность оценки паттерна сокращений мышц-антагонистов (синхронный / альтернирующий). Наличие обоих типов паттерна при ЭТ и явилось поводом для продолжающейся дискуссии о взаимосвязи паттерна сокращений мышц-антагонистов со степенью выраженности тремора и реагированием на лечение различными препаратами (бета-блокаторы, препараты, моделирующие ГАМК-ергическую передачу).
Клинико-демографическая характеристика пациентов с ЭТ
В исследовании участвовали 90 пациентов с ЭТ, среди которых было 22 мужчины (24,4%) и 68 женщин (75,6%), в возрасте от 18 до 81 лет, медиана составила 66 лет (55; 71). При этом контрольная группа состояла из 23 мужчин (25,6%) и 67 женщин (74,4%), в возрасте от 19 до 86 лет, медиана 64 (61; 69) лет и по данным показателям была сопоставима с экспериментальной группой (p = 0,86 и p = 0,32 соответственно).
Длительность заболевания ЭТ варьировала от 5 до 60 лет, медиана - 10 (5; 20) лет.
Диапазон возраста начала заболевания оказался от 2 до 76 лет, медиана составила 52 (35; 61). У 17 пациентов (18,9%) дебют заболевания пришелся на возраст 25 лет и младше, у 57 (63,3%) – 45 лет и старше и 16 пациентов (17,8%) отметили появление тремора в возрасте от 26 до 44 лет. (Рис 3.1) .
По локализации дрожания пациенты распределились следующим образом – тремор рук наблюдался у всех пациентов (100%), из них у 35 пациентов (38,9%) был тремор головы. Также у 15 пациентов (16,7%) наблюдался дополнительный тремор ног, у 5 пациентов (5,6%) тремор нижней челюсти и у 8 (8,9%) – тремор голосовых связок. Для дальнейшего анализа данных мы условно разделили пациентов на две группы – с наличием тремора головы в клинической картине и без него. Тремор другой локализации распределился по группам равномерно и при анализе данных в дальнейшем не учитывался.
У 48 пациентов (53,3%) прослеживался положительный семейный анамнез.
Выраженность тремора, оцененная по Шкале оценки тяжести тремора Fahnolosa-Marin (FTM), составила 32 (23; 41), что соответствует умеренной степени выраженности тремора. Согласно полученным данным, легкий и умеренный тремор (амплитуда тремора 2 см) наблюдался у 60 пациентов (67,7%), 30 пациентов (33,3%) имели выраженный тремор (амплитуда тремора 2 см). (Рис 3.2)
Нарушения повседневной активности, оцененные по Шкале повседневной активности для пациентов с тремором, выраженное в баллах, составило 11,5 (8,0; 16,0) баллов, что свидетельствует о легкой степени нарушений повседневной активности. У 9 пациентов (10%) выявлена умеренная степень нарушения повседневной активности (от 25 до 40 баллов).
При этом между выраженностью тремора, оцененной по шкале FTM, и нарушением повседневной активности была выявлена сильная положительная связь, R = 0,8 (p 0,01).
Сумма баллов по Шкале депрессии Бека в общей группе пациентов с ЭТ составила 10,5 (7,0; 15,0) баллов, что соответствует легкой депрессии (субдепрессии). У 10 пациентов (11,1%) выявлена выраженная депрессия (20 - 29 баллов), у 12 пациентов (13,3%) – умеренная депрессия (16 - 19 баллов), у 28 пациентов (31,1%) – легкая депрессия (10 - 15 баллов) и у 40 (44,4%) – депрессия отсутствовала (0 - 9 баллов). (Рис. 3.3)
Таким образом, у большей части пациентов в экспериментальной группе наблюдалась депрессия от легкой до выраженной степени. Корреляция между возрастом пациентов, длительностью заболевания и депрессией не выявлена. Также анализ взаимосвязи между выраженностью тремора по шкале FTM и депрессией показал отсутствие корреляции между данными признаками, R = 0,2. Однако выявлена прямая корреляция средней силы между нарушением повседневной активности и выраженностью депрессии, R = 0,5 (p 0,01) и прямая взаимосвязь слабой силы между возрастом дебюта заболевания и депрессией, R = 0, 3 (p 0, 01).
Схожие данные были получены в исследовании Huey E.D. с соавторами (2018), в котором была выявлена высокая распространенность депрессии среди пациентов с ЭТ. Также авторы не нашли взаимосвязь между выраженностью тремора и депрессией, таким образом указав, что депрессия при ЭТ не связана с психологической реакцией на тремор [84]. В аналогичном исследовании также был отмечен высокий уровень распространенности депрессии среди больных с ЭТ (44% против 8% в контрольной группе), причем в данном исследовании авторы выявили, что депрессия оказывает значимое влияние на повседневную активность и качество жизни пациентов с ЭТ, что согласуется с нашими данными [143]. Аналогичная распространенность депрессии наблюдается у пациентов с другими неврологическими заболеваниями, например, при болезни Альцгеймера [144] и болезни Паркинсона [145]. В некоторых случаях выявляется корреляция между депрессией и функциональными нарушениями, однако есть множество доказательств того, что депрессия, развивающаяся при данных заболеваниях, является следствием нейродегенерации структур головного мозга, участвующих в регулировании настроения, и может предшествовать когнитивным и моторным нарушениям [146, 147]. Более того, уже существуют доказательства того, что депрессивные симптомы могут являться фактором риска позднего дебюта ЭТ [84]. Таким образом, высокая распространенность депрессии и отсутствие взаимосвязи между степенью депрессии, длительностью и тяжестью ЭТ указывает на то, что депрессия может рассматриваться как немоторный симптом при ЭТ.
При оценке когнитивных функций по Шкале МоСА у пациентов с ЭТ медиана составила 24 (22; 27) баллов. При этом у 29 (32,2%) пациентов с ЭТ сумма балов была 26 - 30, что соответствует норме, у 61 пациента (67,8%) результат оказался 25 и менее баллов, причем из них у 6 пациентов (6,7%) – 19 - 20 баллов. Низкий балл, в основном, был обусловлен нарушением зрительно-конструктивных/исполнительных навыков (черчение ломаной линии, рисование часов, перерисовывание куба) и памяти (отсроченного воспроизведения).
Корреляционной зависимости между выраженностью тремора по шкале FTM и выраженностью когнитивных нарушений, оцененных по шкале МоСА, выявлено не было, R = -0,0.
При анализе взаимосвязи между возрастом пациентов и выраженностью когнитивных нарушений по шкале MoCA была выявлена сильная обратная связь, R = -0,6 (p 0,001). Также была обнаружена обратная корреляционная зависимость средней силы между выраженностью когнитивных нарушений по шкале MoCA и выраженностью депрессии, R = -0,42 (p 0,01).
Взаимосвязи между длительностью ЭТ и выраженностью тремора, оцененной по шкале FTM, не выявлено, R = 0,3. Также не была обнаружена корреляция между длительностью заболевания, депрессией (R = 0,2) и когнитивными нарушениями (R = -0,1).
В мировой научной литературе уже на протяжении многих лет дискутируется вопрос о том, что когнитивный дефицит, наряду с депрессией, является одним из немоторных признаков ЭТ. Анализ исследований, проведенных на большой группе пациентов, показал, что для пациентов с ЭТ действительно характерны признаки когнитивной дисфункции и, прежде всего, это снижение концентрации внимания, краткосрочная и отсроченная словесная память, зрительно-конструктивные навыки. Однако такие функции, как абстрактное мышление, счет, визуальная память, у больных с ЭТ обычно не страдает [7]. Отмечено также, что среди пожилых пациентов с ЭТ когнитивные нарушения встречаются чаще и имеют большую выраженность, чем среди пожилых пациентов контрольной группы [148].
Результаты электромиографического исследования дрожательного гиперкинеза у пациентов с ЭТ
75 из 90 пациентов с ЭТ методом поверхностной ЭМГ была проведена регистрация тремора покоя, постурального тремора, постурального тремора в режимах дозированной (удержание веса) и когнитивной нагрузки, кинетического тремора. Частотно-амплитудные характеристики тремора рук представлены в таблице 3.3.
Согласно нашим данным, у 19 (25,3%) пациентов тремор покоя отсутствовал, у остальных пациентов тремор покоя регистрировался, но был более низкой частоты, чем постуральный тремор. Полученные нами результаты соответствуют рекомендованным нейрофизиологическим показателям (необходимым для постановки диагноза ЭТ), согласно которым тремор покоя должен отсутствовать или, если присутствует, частота его должна быть на 1,5 Гц ниже, чем частота постурального тремора [158]. Аналогичные результаты были получены в исследовании Gironell A. с коллегами (2004), где на большой выборке пациентов (n=252) было подтверждено, что для ЭТ характерен тремор покоя более низкой частоты, чем постурального тремора (на 1,5 Гц и более) [16].
Средние значения частоты треморной активности в мышцах-антагонистах при проведении функциональных нагрузок были сопоставимы друг с другом. Таким образом, весовая нагрузка и когнитивная концентрация не влияли на частоту тремора, что является еще одним нейрофизиологическим подтверждением диагноза ЭТ.
Анализ амплитуды тремора показал значимое преобладание амплитуды кинетического тремора над амплитудой постурального тремора. Подобные результаты были получены в работе Brennan K.C. с соавторами (2002) при исследовании постурального и кинетического тремора у пациентов с ЭТ. Авторы определили, что средняя оценка амплитуды кинетического тремора была на 52% выше постурального [159]. При сопоставлении электрофизиологических данных с клинико-демографическими показателями нами была выявлена отрицательная связь средней силы между возрастом пациентов и частотой постурального тремора, R = -0,3 (p 0,01), что подтверждает данные других работ, согласно которым частота тремора снижается с возрастом пациентов [160]. Однако корреляционной зависимости между длительностью заболевания и частотой тремора выявлено не было, R = 0,0.
При анализе взаимосвязи между выраженностью тремора по шкале FTM и данными ЭМГ была выявлена слабая отрицательная связь с частотой тремора покоя, R = -0,3 (p 0,01) и обратная связь средней силы с частотой постурального тремора, R = -0,4 (p 0,01). Также была обнаружена слабая обратная связь между частотой тремора покоя и степенью нарушения повседневной активности, R = -0,3 и обратная связь средней силы с частотой постурального тремора, R = -0,4 (p 0,01).
Несмотря на то, что по данным предыдущих исследований одной из основных особенностей клинического течения ЭТ является повышение амплитуды кинетического тремора рук с течением времени [161], взаимосвязи между длительностью заболевания и амплитудой кинетического тремора нами выявлено не было, R = 0,2. Такое расхождение данных возможно в связи с тем, что в приведенных работах проводилось долгосрочное исследование одной и той же группы.
Также мы не обнаружили корреляции между амплитудой тремора с анализируемыми клиническими шкалами. Результаты сопоставления данных ЭМГ с учетом возраста дебюта ЭТ представлены в Таблице 3.4.
У пациентов с дебютом заболевания после 45 лет частота треморной активности в постуральном положении была значимо ниже, чем у пациентов с дебютом до 25 лет. Действительно, доказано, что частота тремора у пациентов с дебютом ЭТ в пожилом возрасте ниже, чем у пациентов с дебютом ЭТ в молодом возрасте и не зависит от продолжительности заболевания [162,163]. Ранее вынесенное предположение, что снижение частоты тремора связано с возрастным изменением механических свойств конечностей не могло в полной мере объяснить данное наблюдение [164,165]. В исследовании Gallea C. (2015) при изучении структурных и функциональных особенностей мозжечка у пациентов с ЭТ была обнаружена взаимосвязь между объемом серого вещества червя мозжечка (VIII долька) и частотой тремора (чем меньше был объем серого вещества в черве мозжечка, тем ниже была частота тремора) [108]. Таким образом, вполне вероятно, что червь мозжечка и его связи с таламусом и добавочной моторной корой [166] играют определенную роль в определении частоты тремора. Это предположение объясняет обнаруженную взаимосвязь между частотой тремора и возрастом пациентов, поскольку, есть доказательства того, что объем червя мозжечка снижается с возрастом [167]. Несмотря на то, что в ряде исследований было показано, что снижение частоты тремора влечет за собой повышение амплитуды тремора, мы такой взаимосвязи не обнаружили.
Результаты сопоставления ЭМГ-показателей в зависимости от локализации тремора представлены в Таблице 3.5
Несмотря на то, что в группу с тремором головы преимущественно вошли пожилые пациенты с поздним дебютом заболевания мы не выявили различий между группами по частоте треморной активности. Однако у пациентов с тремором головы амплитуда треморной активности в мышцах-антагонистах в постуральном положении и при выполнении функциональных проб (когнитивная нагрузка, пальце-носовая проба) была значимо выше, чем у пациентов, в клинической картине которых не наблюдался тремор головы. Повышение амплитуды тремора обычно связывают с прогрессированием заболевания [164]. Действительно, среди пациентов с тремором головы средний балл по шкале FTM был значимо выше, также они характеризовались более выраженным нарушением повседневной активности (см. таблицу 3.2). Однако по длительности заболевания обе группы были сопоставимы, следовательно, пациенты с тремором головы характеризуются более быстрым прогрессированием, чем пациенты без тремора головы.
Мы разделили пациентов с ЭТ по ЭМГ показателям на подгруппы в зависимости от степени выраженности депрессии (Табл. 3.6).
Результаты биохимического исследования крови пациентов с ЭТ
Для подтверждения гипотезы о вовлечении в механизмы развития ЭТ нейровоспаления, окислительного стресса и митохондриальной дисфункции, в крови пациентов с ЭТ и контрольной группы были определены показатели воспаления, некоторые компоненты антиоксидантной системы и показатели энергетического обмена.
Результаты сопоставления биохимических показателей в крови пациентов с ЭТ и пациентов контрольной группы представлены в Таблице 3.13.
Оказалось, что у пациентов с ЭТ уровень ИЛ-8 и ИЛ-10 был значимо выше, чем у пациентов контрольной группы. При этом уровень ФНО- наоборот был ниже, чем в контрольной группе. По остальным параметрам отличий между группами не было. Нами была выявлена прямая корреляционная зависимость между возрастом начала заболевания и уровнем ИЛ-6, R = 0,3 (p 0,01). Однако при анализе взаимосвязи уровней цитокинов с длительностью заболевания корреляции не обнаружено. Также было выявлено, что выраженность тремора, оцененная по шкале FTM, положительно коррелирует с ИЛ-8, R = 0,3 (p 0,01). При этом корреляция с выраженностью нарушений повседневной активности, связанной с тремором отсутствовала.
ИЛ-8 – провоспалительный цитокин, относящийся к группе хемокинов и являющийся мощным медиатором воспаления. Основными клетками продуцентами ИЛ-8 являются макрофаги, лимфоциты, эпителиальные клетки, фибробласты, клетки эпидермиса, опухолевые клетки. Повышенный уровень ИЛ-8 часто ассоциируется с хроническими воспалительными состояниями и коррелирует с тканевой инфильтрацией нейтрофилов при аутоиммунных процессах [169]. Увеличение синтеза и экспрессии ИЛ-8 способствует ишемии, реперфузии и нарушению сосудистой регуляции [170].
Показано, что при болезни Паркинсона также отмечается повышение уровня ИЛ-8 в крови, что связывают с вовлечением нейровоспаления в патогенез данного заболевания [170]. Кроме того, при исследовании цитокинов у пациентов с болезнью Паркинсона была выявлена корреляционная зависимость между уровнем ИЛ-8 и выраженностью клинических признаков [171]. В нашей работе мы не выявили корреляции между уровнем ИЛ-8 и длительностью заболевания, однако, обнаруженная нами зависимость между выраженностью дрожательного гиперкинеза и c уровнем ИЛ-8 свидетельствует в пользу вовлечения нейровоспаления в развитие заболевания.
Относительное повышение содержания противовоспалительного цитокина ИЛ-10 в крови пациентов с ЭТ на фоне относительного повышения содержания провоспалительного цитокина ИЛ-8, вероятнее всего, носит адаптивный характер. При анализе взаимосвязи выраженности когнитивных нарушений по Шкале MoCA с уровнем цитокинов в крови была обнаружена отрицательная корреляционная зависимость с уровнем ИЛ-6, R = -0,3 (p 0,01).
Корреляции между концентрацией анализируемых цитокинов и депрессией выявлено не было. Однако была обнаружена обратная корреляционная зависимость с содержанием мочевой кислоты, R = -0,3 (p 0,01).
Значимых отличий по уровню цитокинов у пациентов с различным возрастом начала заболевания не обнаружено. Также не было выявлено отличий по данным показателям между подгруппами пациентов с наличием тремора головы в клинической картине и с отсутствием такого.
Несмотря на то, что у пациентов с ЭТ уровень ИЛ-6 не отличался от контрольной группы, при сопоставлении биохимических показателей крови у пациентов с когнитивной дисфункцией и без когнитивных нарушений (Таблица 3.14, ) оказалось, что у пациентов имеющих когнитивные нарушения уровни ИЛ-6 и церулоплазмина оказались значимо выше, чем у подгруппы без нарушений.
Примечательно, что при хронических нейродегенеративных заболеваниях, сопровождающихся снижением когнитивных функций, например, при болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера, также отмечается повышение уровня ИЛ-6 в крови относительно контрольной группы [172–174]. ИЛ-6 является одним из основных цитокинов ЦНС и за его продукцию отвечают нейроны, астроциты, микроглия, эндотелиальные клетки. В нормальном состоянии все они продуцируют небольшое количество ИЛ-6, однако, при развитии воспалительной реакции продукция ИЛ-6 значительно повышается [175]. Нейровоспаление, которое рассматривается как один из основных патогенетических факторов развития нейродегенерации, стимулирует повышение уровня ИЛ-6, а его хроническое воздействие оказывает негативное влияние на нейрогенез и вызывает чрезмерную активацию NMDA-рецепторов, тем самым повышая восприимчивость нейронов к токсическому действию глутамата [176]. Повышенный уровень ИЛ-6 крови у пациентов с ЭТ, имеющих когнитивную дисфункцию, по сравнению с пациентами без когнитивных нарушений является еще одним косвенным доказательством вовлечения нейровоспаления в развитие заболевания.
Связь рассматриваемых цитокинов с выраженностью дрожательного гиперкинеза и когнитивными нарушениями проиллюстрирована следующими клиническими примерами (Рис 3.12).
Клинический пример 5. Пациент Ш. 49-и лет обратился с жалобами на дрожание рук, возникающее при выполнении каких-либо действий. Из анамнеза известно, что дрожание рук стало беспокоить около 20 лет назад. Около 5 лет назад, в связи с тем, что тремор усиливался, был вынужден сменить род деятельности, и обратиться за медицинской помощью, тогда и был впервые установлен диагноз «Эссенциальный тремор». Непродолжительное время принимал пропранолол, в суточной дозе 80 мг, однако, из-за выраженной брадикардии (45 уд/мин), препарат был отменен. Наследственный анамнез положительный со стороны матери. В неврологическом статусе: асимметричный выраженный постурально-кинетический тремор рук, легкий тремор головы по типу «нет-нет», тремор языка, умеренный постуральный тремор ног. Сумма баллов по Шкале оценки тяжести тремора FTM составила 55 баллов. При оценке нарушений повседневной активности суммарный балл составил 13 баллов. Также у пациента выявлены когнитивные нарушения (24 балла по шкале MoCA). По результатам лабораторных исследований, все показатели были в пределах нормальных значений: ИЛ-1 – 2,3 пг/мл; ИЛ-6 – 6,9 пг/мл; ИЛ-8 – 7,2 пг/мл; ИЛ-10 – 6,7 пг/мл; ФНО- – 0 (ниже уровня чувствительности).
Клинический пример 6. Пациент Р. 45 лет, жалобы на дрожание рук, которое беспокоит около 25 лет. По поводу тремора за медицинской помощью не обращался. Наследственность со слов не отягощена. При осмотре помимо умеренного симметричного постурально-кинетического тремора рук выявлен легкий тремор языка и век. Тремор покоя не выявлялся. Выраженность тремора по Шкале FTM составила 34 баллов. При оценке нарушений повседневной активности суммарный балл составил 8 баллов. Когнитивные нарушения не выявлены (28 балла по шкале MoCA). Результаты лабораторных исследований, все показатели были в пределах нормальных значений: ИЛ-1 – 0 (ниже уровня чувствительности); ИЛ-2 – 2,5 пг/мл; ИЛ-8 – 0 (ниже уровня чувствительности); ИЛ-10 – 10,3 пг/мл; ФНО- – 1,9 пг/мл.