Введение к работе
Актуальность проблемы. Изучение эндогенных нейрохимических механизмов и факторов, регулирующих процессы обучения и памяти, является одним из важнейших направлений современной нейробиологии,-С этим направлением исследований связаны перспективы избирательного воздействия на процессы обучения и памяти с целью управления ими, а также понимания механизмов некоторых форм патологии (Ашма-рин, 1975; Громова 1980; 1988; Маттиес, 1982; Бехтерева, 1982; Кругликов, 1982, 1988; Адрианов, 1986; Бартанян, 1986). Сказанным определяется актуальность данного исследования, посвященного изучению роли моноаминергических (МА) систем мозга в оптимизации процессов обучения и памяти животных.
В связи с тем, что характер изменения нейромедиаторных систем и, в частности,.моноаминергических, неодинаков при различных эмоциональных состояниях, а также при различных формах стресса (Glo-winsky et al., 1969; Анохина, Забродин,1973; Prankenhezev, 1975; Громова, 1980, 1988; Айрапетьянц, 1982; Adell et al., 1988; Miushi et al., 1988), углубление существующих представлений о центральных механизмах обучения и методов его оптимизации должно проводиться с учетом эмоционального фона, сопутствующего поступлению запечатлеваемой информации. В связи с этим является правомерным изучение эффектов направленных вмешательств в активность МА систем,вызывающих повышение и снижение их активности, на процессы обучения в строго сопоставимых условиях, различающихся эмоциональным знаком используемого подкрепления.
Исследованиями, выполненными в лаборатории нейромедиаторных систем, установлена важная роль 5-ОТ и НА в регуляции процессов онтогенетического развития головного мозга (Громова, 1980; Чубагов и др., 1987). Это позволяет предположить, что нарушение нормального соотношения активности МА систем мозга может оказывать влияние на закрепление индивидуальных программ адаптивного поведения (Петров и др., 1982; Громова, 1988, 1989), развитие задержек психического развития (Лупандин и др., Ї978; Миссионжник и др., 1985; мо Inty, Magera, 1984; oeda, 1987). В этой связи являются актуальными исследования, направленные на выяснение механизмов развития патологических состояний, обусловленных дисбалансом активности моноаминергических систем, возникающих вследствие эндогенного образования в отдельных структурах мозга нейротоксинов, избирательно пов-
реадащих аксоны и нейроны определенной химической природы (shay-witz et al., 1976; Perry et al., 1982; Commins et al., 1987).
Использование приемов, вызывающих развитие хронической депри-вации активности МА. систем, позволяет подойти не только к исследованию механизмов формирования некоторых форм патологии, обусловленной нарушением баланса активности МА систем мозга, но и разработке возможностей и подходов фармакологических и других форм коррекции этих нарушений. В частности, успехи достигнутые в области трансплантации нервной ткани (Bjorklbnd et al., 1979; 1982; Виноградова, 1984; Duime-t et al., 1985; Полежаев, Александрова, 1986; Molina et al., 1988), позволяют предположить, что для компенсации функциональных нарушений, обусловленные дефицитом активности отдельных МА систем, может быть использован метод внутримозговой трансплантации химически специфической эмбриональной нервной ткани.
Для изучения молекулярных механизмов регуляции процессов обучения и памяти большое значение имеет выявление взаимосвязи моно-аминергических и пептидергических систем регуляции (De wied, 1979; Telegdy et al., 1979; Ашмарин, 1980; Вальдман, 1982,1984; Клуша, 1984; Чепурнов, Чепурнова, 1985). В связи с тем, что синтез коротких аминокислотных цепочек более перспективен для последующего производства фармакологических препаратов (Вальдман, 1984), весьма плодотворным является изучение ропи в регуляции процессов обучения и памяти отдельных фрагментов биорегуляторов, в частности, фрагмента иммуноглобулина --тетрапептида гафцина, обладающего психотропної активностью (Вальдман, Козловекая,Ашмарин, 1981; Козловская и др., 1981; Вальдман и др., 1982; Каменский и др., 198,6; Ашмарин и др., 1987), а также-его аналогов.
Цель исследования. Целью.яастоящего исследования является выяснение закономерностей регуляции моноаминергическими системами мозга процессов обучения, восприятия и фиксации информации, поступающей на эмоционально-различном фоне, а также экспериментальное обоснование методов оптимизации этих процессов путем направленного изменения соотношения активности моноаминергических систем с помощью фармакологических и других форм вмешательства в обмен МА: введение предшественников и блокаторов их синтеза, введение коротких пептидов тафцинового ряда, трансплантация химически специфической эмбриональной нервной ткани.
Основные задачи исследования
I. Разработка методов и приемов обучения животных, позволяю-
щих проводить формирование условнорефлекторных реакций у крыс на эмоционально-различном подкреплении в строго сопоставимых условиях.
-
Сравнительный анализ роли взаимоотношений серотонинергичес-кой и норадренергической систем мозга в механизмах формирования у крыс условнорефлекторных реакций на пищевом и электрокояшом. подкреплении, а также в механизмах дискриминации эмоционально различных воздействий, осуществляемых в рамках одной модальности подкрепления.
-
Изучение особенностей обучения, исследовательского и эмоционального поведения животных с дисбалансом активности МА систем мозга, обусловленным хронической депрпвацией каждой'из этих систем с помощью специфических нейротоксинов 6-ОДА и 5,7-ДОТ.
-
Выяснение возможности компенсации нарушений поведения животных с экспериментально вызванным дисбалансом активности МА систем с помощью метода трансплантации эмбриональной нервной ткани го-
' лубого пятна (ГП) и дорзального и медианного ядер шва /ДЯШ и МЯШ), ответственных за синтез аминов в мозге.
-
Выяснение значения реципрокности функциональных взаимоотношений 5-ОТ и НА систем мозга животных для фармакологических методов компенсации этих нарушений.
-
Изучение функционального значения взаимодействия моноамин-ергических и пептидергических систем мозга в механизмах оптимизации обучения и эмоционального поведения животных.
Основные положения работы, выносимые на защиту
-
Моноаминергические системы мозга являются нейрохимической основой функциональной связи эмоций и памяти. Одним из существенных условий оптимизации процессов обучения и памяти является формирование определенного соотношения активности 5-ОТ и НА систем мозга путем направленного воздействия на их алтивность.
-
Преобладание активности 5-ОТ системы мозга способствует оптимизации обучения на эмоционально-положительном подкреплении, а преобладание активности НА системы - оптимизации обучения на эмоционально-отрицательном подкреплении.
-
Серотинин- и норадренергическая системы юзга находятся в неципрокных взаимоотношениях, благодаря которым один и тот же. эффект на обучение может быть получен как путем активации одной из этих систем, так и путем угнетения другой.
-
Дисбаланс активности 5-ОТ и НА систем мозга,обусловленный неонатапьным введением животным специфических нейротоксинов 5,7--ДОТ или 6-ОДА, вызывает нарушения в обучении, исследовательском
и эмоциональном поведении взрослых животных, характерные для дефи-
цита активности каждой из этих систем.
5.. Оптимизация процессов обучения, исследовательского и эмоци< онального поведения, нарушенного хронической депривацией активности 5-ОТ и НА. систем мозга, достигается с помощью фармакологических веществ, вмешивающихся в обмен БА, а также путем трансплантации эм бриональной ткани ЯШ и Ш. Методом трансплантации подтверждена спе^ пифическая роль 5-ОТ системы в регуляции эмоционально-положительных, а НА-системы - эмоционально-отрицательных состояний.
-
Наличие реципрокности функциональных взаимоотношений 5-ОТ и НА систем мозга является основополагающим при фармакологической коррекции обучения животных с хронической депривацией активности МА систем мозга. Показано, что восстановление обучения может быть получено не только путем активации поврежденной системы, но и путеї угнетения активности второй медиаторной системы, функциональная активность которой повышена.
-
Выявлено взаимодействие МА и пептидергических систем в механизмах регуляции обучения, исследовательского и эмоционального поведения. Установлена способность низкомолекулярных коротких пептидов тафцинового ряда стимулировать эти процессы.
-
Роль серотонин- и норадренергической систем мозга в регуляции процессов обучения и памяти связана с поддержанием уровня активации центральной нервной системы, оптимального для формирования
и воспроизведения следов памяти.
Научная новизна исследования
В результате исследования, проведенного с использованием комплекса современных физиологических подходов для изучения поведения животных, методов стереотаксического и нейрофармакологического вмешательства в активность МА систем мозга, биохимического и гистохимического анализа МА, а также метода трансплантации эмбриональной нервной ткани ЯШ и Ш получены новые данные, позволившие установит! закономерности взаимодействия серотонинергической, норадренергической и пептидергической систем мозга в процессах оптимизации обучения и памяти животных.
Выделены и впервые описаны с точки зрения нейрохимической организации состояния мозга, определяющие оптимальное протекание процессов обучения животных на эмоционально-положительном и эмоционально-отрицательном подкреплении. Впервые установлено, что исходное соотношение активности 5-ОТ и НА систем мозга, составляющих нейрохимическую основу связи эмоций и памяти, определяет эффективность фармакологических влияний на процессы обучения и их зависимость от
эмоционального знака подкрепления. Преобладание активности 5-ОТ системы мозга оптимизирует обучение на эмоционально-положительном. а НА системы на эмоционально-отрицательном подкреплении.
Впервые выявлен реципрокный характер влияния 5-ОТ и НА систем мозга на обучение, исследовательское и эмоциональное поведение животных, проявляющийся в том, что один и тот же поведенческий эффект монет быть получен как путем активации одной системы, гак и путем угнетения другой.
В условиях патологии, обусловленной дисбалансом активности МА систем мозга, развивающемся при неонатальном введении специфических нейротоксинов, впервые показано значение рецапрокности 5-ОТ и НА систем мозга в процессах фармакологической коррекции нарушенных форм поведения животных. Установлено, что восстановление эмоционального поведения у этих животных фармакологическим путем может быть получено как путем повышения активности поврежденной системы, так и путем угнетения второй медиаторной системы мозга.
Впервые показана возможность восстановления обучения, исследовательского и.эмоционального поведения у животных с хронической депривацией активности МА систем посредством трансплантации эмбриональной .ткани ГП или ЯШ в неокоргекс. Тем самым получены новые подтверждения специфичности включения НА и 5-ОТ систем мозга в регуляцию эмоционально-отрицательного и эмоционально-положительного состояний животных.
Установлено, что системное введение нейропептида тафцина и его аналога сопровождается облегчением процессов обучения и памяти, усилением исследовательской активности и ослаблением экспериментально вызываемой реакции фрустрации. Показано, что продолжительность эффектов обоих пептидов на поведение, превышающая время их деградации, обусловлена изменениями активности МА систем мозга, участвующих в опосредовании действия обоих пептидов.
Выдвинуто представление о моноаминергических механизмах оптимизации процессов обучения и памяти. В соответствии с этим представлением оптимальный для обучения уровень активации ЦНС определяется соотношением активности 5-ОТ и НА систем мозга.
Научно-практическая ценность исследования. Материалы диссертации имеют не только важное теоретическое, но и практическое -значение. Теоретический аспект заключается в том, что получены новые
данные о закономерностях обучения животных и показана роль моноами нергических систем в регуляции этого процесса, зависящая от характера используемого подкрепления. Полученные в исследовании результаты расширяют современные представления о механизмах оптимизации процессов обучения и памяти в условиях нормального функционирования Ш. систем мозга и в случае патологии, обусловленной дисбалансом активности 5-ОТ и НА. систем. Это создает предпосылки для совер шенствования лекарственной терапии больных с нарушениями памяти, внимания и эмоциональной реактивности, а также дальнейшего поиска методов коррекции этих нарушений.
Материалы диссертации о разнонаправленном влиянии 5-ОТ и НА систем на обучение и исследовательское поведение животных в норме и патологии вместе с другими данными положены в основу концепции о реципрокности функциональных взаимоотношений серотонинергичес-кой систем мозга, развернуто представленной в специальной публикации монографического характера (Громова, Семенова, Чубаков, Бобко-ва, 1985). Концепция наиболее полно объясняет роль МА систем в организме в норме и патологии.
Результаты работы по обучению животных в условиях эмоционально-различных воздействий внедрены в практику Института физиологии и патологии высокогорья АН Кирг.ССР по изучению механизмов адаптации к действию экстремальных факторов высокогорья, а также в Иней туте фармакологии АМН СССР, где их внедрение повысило эффективносз доклинического исследования коротких пептидов тафцинового ряда. С использованием методики оценки у животных эмоционально-различньи состояний получены приоритетные экспериментальные данные по влиянию нового перспективного соединения из группы коротких пептидов психостимулирующего действия, объективно выявляющие особенности его эмоциотропного действия и влияния на мнестические процессы. Методические разработки по изучению памяти у животных, формированию эмоционально-различных состояний в рамках использования одной модальности подкрепления, а также методические рекомендации "Ядра шва и голубое пятно в стереотаксических координатах", применяются в Институте физиологии АН Азерб.ССР, Институте физиологии и экспериментальной патологии высокогорья АН Кирг.ССР.
Основные сведения об апробации работы. Основные материалы ди< сертации докладывались на 24, 25, 28 совещаниях по высшей нервной деятельности (Москва, 1974; Ленинград, 1977, 1981, 1989), 12,14,1! съездах Всесоюзного физиологического общества им. И.П.Павлова (Тбі лиси, 1975; Баку, 1983; Кишинев, 1987), 2,3,4 съездах Всесоюзного общества патофизиологии (Ташкент, 1976; Тбилиси, 1982; Кишинев, 1989), 3, 4 Всесоюзной конференции по физиологии и биохимии медиа
торных процессов (Москва, 1980, 1985), 3, 4 конференциях по следовым процессам (Пущино, 1974, 1979), 2-ом Международном конгрессе по высшей нервной деятельности (Прага, 1975), I Национальном конгрессе по фармакологии (София, 1978), 28-ом Международном конгрессе физиологических наук (Будапешт, 1980), Международном симпозиуме "Поисковая активность, мотивация, сон" (Баку, 1981). Советско-итальянском симпозиуме по нейрофармакологии (Москва, 1981), Всесоюзной конференции "Нейрофармакология (новые препараты в неврологии) " (Ленинград, 1980), 4-ом Всесоюзном симпозиуме по целенаправленному изысканию физиологически активных веществ (Рига, 1981), Всесоюзном симпозиуме "Нейрохимические механизмы регуляции памяти" (Пущино,1984), 7-ом международном симпозиуме по нейробиологии обучения и памяти (Магдебург, 1985), УП Всесоюзном семинаре "Системные механизмы подкрепления" (Москва, 1986), 2 Международном симпозиуме "Фармакология медиаторных взаимодействий (София, 1986), Всесоюзной конференции по сравнительной физиологии высшей нервной деятельности животных и человека (Москва, 1988), 19-ом ежегодном заседании Европейского общества "Мозг и поведение" (Нови Сад, 1987), Всесоюзном симпозиуме "Олигопептиды как регуляторы функций организма" (Москва, 1988), Всесоюзном симпозиуме с международным участием по трансплантации нервной ткани (Пущино, 1988), 7 Всесоюзном симпозиуме по экологическим проблемам адаптации (Москва, 1988), Всесоюзном совещании "Медиаторы и поведение" (Новосибирск, 1988), Всесоюзном симпозиуме "Физиология пептидов" (Ленинград,1988), Всесоюзном симпозиуме "Сигнальные молекулы и регуляция поведения" с международным участием (Пущино, 1989), Международном симпозиуме "Молекулярные механизмы действия биоактивных соединений (Таллин, 1989).
Публикации. По результатам выполненных исследований в отечественных и зарубежных изданиях опубликовано 86 работ, основные из них (46) приведены в конце автореферата.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на страницах машинописного текста, иллюстрирована рисунками и таблицами и состоит из введения, обзора литературы, описания использованных методов и объектов исследования, четырех глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и указателя литературы. Список работы включает работ, из них отечественных, зарубежных авторов.