Введение к работе
Актуальность проблеми, В исследованиях закономерностей
протекания биоэлектрических процессов нервной системы видное
место принадлежит частотним методам. Свою роль адекватного
средства математического анализа биоэлектрических феноменов они
сыграли прежде всего в исследованиях ритмической электрической
активности головного мозга.
Впервые частотный анализ ритмической активности мозга был
выполнен в 30-е годи И.Н. Ливановым, применившим для'обработки
записей электроэнцефалограмм (ЭЭГ) метод Бернштейна. Удобным
средством частотного анализа, начиная с 40-х годов, стали
автоматические аналоговые частотные анализаторе. В 60-х годах
технику частотного анализа биопотенциалов революционизировали
. цифровые методы спектрального анализа. Эффективность методов
цифрового спектрального анализа (ЦСА) особенно возросла с
появлением эффективных машинных алгоритмов быстрого
преобразования Фурье (БПФ), применение которых позволило резко
сократить время машинных вычислений и сделать доступной
обработку потенциалов при множественном отведении. На этой
основе для экспериментальных и клинических исследований
разработан комплекс математических методов анализа ритмической
электрической активности мозга, включающий, помимо расчета
непосредственно спектральных оценок, методы спектрально-
корреляционного и фазово-частотного анализа (Русинов, Гриндель,
Болдырева, Вакар, 1987). '
Ведущиеся широким фронтом как за рубежом, так и в Советском Союзе исследования ритмической активности мозга с применением методов спектрального и спектрально-корреляционного анализа позволили сформулировать крупные теоретические концепции.
B.C. Русинов сформулировал положение о том, что ритмы биоэлектрических колебаний, отводимых от коры, являются результатов циклических взаимодействий нейронов и групп нейронов и циркуляции возбуждения по двусторонним связям кори с различными подкорковыми центрамми. .
М.Н. Ливанов разработал ' концепцию пространственной синхронизации электрических процессов головного мозга, определяющую ' роль сочетанности электрических процессов, благодаря синхронизации их колебаний, как важного фактора для
осуществления условнорефлекторной деятельности у животных и человека.
Значительные теоретические и практические результаты в области частотного анализа ритмической активности мозга стимулировали интерес и к разработке частотных методов анализа вызванной активности нервной системы, прежде всего> вызванных потенциалов (ВП) мозга.
Первые шаги в частотном анализе вызванной активности основаны на формальном переносе методов спектрального анализа ЭЭГ в область цифровой обработки ВП (Shipley et. al, 1968; Davis, 1973; Chytil, Kolarik, 1984). Это обеспечиват получение дополнительных количественных параметров исследуемых нейронных систем в виде имеющих ясный физический смысл частотных зависимостей. При высокой разрешающей способности алгоритма спектрального анализа амплитудный *пектр представляет практически непрерывную кривую с характерными резонансными пиками, частотные параметры которых определяются свойствами систем мозга, в которых генерируются ВП (Щекутьев, Коптелов, 1981; Basar et. al, 1972, 1975). Резонансные пики в частотной области соответствуют, как правило, источникам различных компонентов. Это позволяет основывать на обработке частотных характеристик принципиально новые подходы к построению объективных методов компонентного анализа ЕП (Basar et. al, 1973, 1975) и суммарной вызванной импульсной активности нейронов (Бехтерева, Гоголицин, Кропотов, Медведев, 1985; Гоголицин, Медведев, Пахомов, 1987). Возможности выделения компонентов с различными спектральными характеристиками определяют применения частотных методов и в задачах Фильтрации вызванных ответов путем улучшения отношения полезной составляющей ответа к помехе (Walter, 1969; Nogawa et. al, 1973; Doyle, 1975; Ungan, Basar, 1976; tfeerd et. al, 1978, 1981).
Помимо цифровой обработки вызванной- активности, другой "основной областью применений частотных методов являются задачи моделирования биоэлектрических процессов, охватывающие широкий спектр нейронных объектов, в частности, дендритные структуры сложной конфигурации (Barrett, Crlll, 1974; Koch, Poggio, 1985). По сравнению с другими подходами к моделированию биоэлектрических процессов в нейронных системах (классический и операторный методи), частотный метод обладает следующими
преимуществами.
-
Позволяет производить расчеты как на основе известных уравнений системы, так и по экспериментальным данным.
-
Обеспечивает унифицированный подход к моделированию биоэлектрических процессов в нейронных системах с сосредоточенными и распределенными параметрами.
В силу этих факторов и благодаря тому, что два важных класса задач - цифровой обработки и моделирования вызванной активности - решаются на единой теоретической основе при помощи аналогичных численных алгоритмов в частотных методах оказываются заложенными огромные потенциальные возможности для объединения задач цифровой обработки вызванной активности нейронных систем с задачами ее моделирования, то есть решения актуальной проблемы построения динамических моделей нейронных систем по результатам цифровой обработки экспериментальных электрофизиологических данных. Трудности реализации этих возможностей определяются рядом причин, из которых следует отметить следующие.
При использовании частотных методов основные вычислительные задачи связаны с численным расчетом интегральных преобразований Фурье. Б этих целях, как при цифровой обработке вызванной активности, так и в задачах моделирования, как правило, применяются алгоритми БПФ, хотя они предназначены для спектрального анализа периодических процессов и не являются адекватным методом обработки вызванной активности (переходные процессы). Это выдвигает задачи разработки адекватных методов и алгоритмов цифрового частотного анализа вызванной активности нервной системы.
Частотные методы применяются, в основной, к анализу и моделированию линеаризированных нейронных систем. Развитие нелинейных методов ограничивается отсутствием адекватных нелинейных динамических моделей ряда нейронных элементов. Принципиальное значение имеет моделирование процессов химической синаптической передачи, лежащих в основе йнтегративных функций нейрона. Наряду с решением общих методологических вопросов, существенное значение имеет разработка проблем, связанных с исследованиями конкретных объектов. Основополагающими в этом плане являются вопроси анализа и моделирования вызванной активности нейрона. II числу важных
нерепенннх проблем относится изучение роли нейронно-глиальных взаимодействий в формировали)? суммарных вызванных иейроэлектрических процессов. Традиционно плодотворной областью применений частотных методов являются анализ и моделирование вызванных светом потенциалов зрительной системы.
Таким образом, разработки на основе принципов частотного анализа адекватных методов моделирования, цифровой обработки и компонентного анализа как в вычислительных экспериментах, так и по экспериментальным данным широкого класса вызванных иейроэлектрических процессов с возможностями учета нелинейных эффектов химической синаптической передачи и применения этих методов к исследованию вызванной активности в таких объектах как нейрон, нейронно-глиальная популяция, сетчатка глаза, составляющие цель настоящей работы, являются актуальными задачами.
Цель работы^ Разработать на основе принципов частотного
анализа переходных процессов адекватные методы моделирования, цифрового частотного и компонентного анализа широкого класса вызванных биоэлектрических процессов с учетом нелинейных эффектов синаптической передачи и применить их к изучению вызванной активности нейрона, нейронно-глиальной популяции, сетчатки глаза.
Основные задачи исследования.
-
Создание частотных методов математического моделирования (в вычислительном эксперименте и по экспериментальным данным) переходных процессов в линеаризированных нейронных системах с сосредоточенными и распределенными параметрами.
-
Разработка комплекса методов и алгоритмов цифрового частотного анализа, учитывающего разнообразие вызванных биоэлектрических реакций нервной системы путем введения различных принципов их дискретизации по времени.
-
Создание нелинейной динамической модели химического синапса, учитывающей эффекты расхода-восполнения и мобилизации-демобилизации нейропередатчика в процессе транссинаптического проведения.
-
Разработка нелинейной с распределенными параметрами динамической модели нейрона, частотного метода имитационного моделирования его -вызванной биоэлектрической активности, анализ на этой основе процессов синоптической интеграции в нейронах
красного ядра и возможных механизмов синаптической пластичности.
5. Компонентный анализ и имитационное моделирование
нейронно-глиальных основ медленного отрицательного потенциала
(МОП) прямого ответа коры.
6. Исследование компонентного состава сложных
биоэлектрических реакций на примере электроретинограммы (ЭРГ).
Научная новизна и значимость. впервые выполнена
систематическая разработка адекватных методов анализа и моделирования вызванной биоэлектрической активности частотными методами. Научная новизна численных методов и алгоритмов характеризуется следующими факторами.
Метод подобных базисных функций (ПБФ), разработанный для моделирования переходных процессов в линеаризированных нейронных системах и цифрового частотного анализа некоторых типов вызванной активности, отличается от существующих принципом неравномерной дискретизации и оригинальной системой подобных базисных функций. .,
Регрессионный метод сжатия данных (РИСД) основан на оригинальном способе построения кусочно-линейной аппроксимирующей функции, обеспечивающем существенное улучшение показателей сжатия данных и помехоустойчивости по сравнению с существующими методами сжатия данных первого порядка. Впервые обнаружены фильтрующие свойства алгоритма схатил данных, использованные для выделения вызванного неироэлвктрического ответа из спонтанной активности.
Для цифрового частотного анализа по равноотстоящим отсчетам предложена частотная поправка, улучшающая точность алгоритмов и допускающая выполнение анализа на коротких временных интервалах.
Разработанная математическая теория химической синаптической передачи объединяет на единой оснозе два направления в теоретических описаниях химического синапса модели расхода передатчика и квантовую гипотезу. Соответствующая нелинейная динамичегкая медоль химического синапса (ДИСИМ), при рассмотрении ео как средства эмпирического описания вход-выходных соотношений транссинаптической передачи, обеспечивает удовлетворительное описание феноменов депрессии и потенцнации при существенно меньшем число параметров (5 и,
соответственно, 15), чем в сопоставимых по возможностям моделях. Помимо эффективной организации вычислительных экспериментов, это позволило идентифицировать параметры ДИСИМа по экспериментальным частотным зависимостям, ввести классификацию синапсов с быстрой и медленной мобилизацией, получить сравнительно несложные выражения для частотных зависимостей синапсов.
В отношении применений разработанных численных методов и модели получены следующие новые результаты.
Нейрон. Представлена уточненная динамическая модель нейрона, отличающаяся от существующих динамическими синаптическими элементами. Разработан частотный метод расчета переходных процессов в линеаризированных дендритных структурах модели, позволяющий использовать для описания элемента дендритной структуры непосредственно ;уравнения линейного кабеля. Предложена методика расчета частотными методами параметров мембраны тела клетки и субсинаптического тока по кривой постсинаптического потенциала.
На основании данных внутриклеточных исследований построена уточненная (с динамическими синаптическими элементами) модель нейрона красного ядра, учитывающая значительные отличия эффективности синаптических окончаний по аксо-соматическому и аксо-дендритному входам. В вычислительных экспериментах обнаружены детекторные свойства моделировавшихся нейронов, которые подтверждены экспериментальным путем.
Показано, что при рассмотрении эффектов действия входных последовательностей импульсов модель нейрона с динамическими синаптическими элементами существенно расширяет классы явлений синаптической ' интеграции, которые могут имитироваться в вычислительных экспериментах. Для моделирования предполагаемых процессов обучения в клетках Пуркинье мозжечка разработаны оригинальные правила синаптической модификации, которые, как показано в вычислительных экспериментах, трансформируются во вход-выходных характеристиках нейрона в динамические закономерности, находящиеся в качественном согласии с основными закономерностями выработки классического условного рефлекса.
Нейронно-глиальный комплекс. Впервые разработана динамическая модель нейронно-глиального комплекса, позволяющая
анализировать взаимосвязи электрической активности его
элементов*, вызванной одиночными и ритмическими импульсными
воздействиями, 'лак по данным внутриклеточного анализа
потенциалов отдельных элементов - нейронов и глиальных клеток,
- так и по суммарному процессу - медленному отрицательному
потенциалу (МОП) прямого ответа коры. По частотным
характеристикам МОП выделены и идентифицированы два его
основных компонента - глиальний и нейронный. На этой основе в
вычислительных экспериментах смоделированы механизмы участия
глии и нейронов в генезе МОП. ',
Электоретинограмма. Разработан ніі'йьій метод объективного компонентного анализа электроретинограмм, включающий расчет частотных характеристик с высоким разрешением по частоте и выделение средствами цифровой фильтрации компонентов в частотной її временной областях. Для нормальной ЭРГ человека показано наличие трех основных компонентов ЭРГ низкочастотного (Н), среднечастотного (С) и высокочастотного (В), а также низкочастотных субкомпонентов. Показано соответствие компонента В осцилляторному потенциалу и обусловленность среднечастотного компонента механизмами центрального зрения.
Пвактическая полезность работы. Разработанные методы и
алгоритмы цифрового частотного анализа вызванной активности предоставляют средства для обработки и интерпретации данных электрофизиологического эксперимента и могут служить основой для построения программного обеспечения систем автоматизации физиологического эксперимента. Соответствующее программное обеспечение используется в отдельных лабораториях института Физиологии им.Л.А.Орбели АН Арм. ССР. Применение разработанных методов цифрового частотного и компонентного анализа вызванной активности, обеспечивая дополнительные данные в виде параметров частотных характеристик, расширяет возможности клинических применений электрофизИологических методик регистрации вызванных ответов в диагностических я прогностических целях. Конкретные 'исследования в этом направлении систематически проводятся совместно с кафедрой глазных болезней Ереванского государственного института усовершенствования врачей. Создана методическая основа для компьютеризации электрофизиологических исследований органа зрения, потребовавшая рационализации
техники стимуляции, электродов и др. (получены удостоверения на 4 рационализаторских предложения). В диагностических и прогностических целях установлены критерии оценки по частотным характеристикам некоторых патологических состояний сетчатки глаза человека. На этой основе разработаны 2 методические рекомендации министерства здравоохранения Арм. ССР. Электроретинографические исследования контингента глазных больных с использованием разработанных методов частотного анализа проводятся в 8-й клинической больнице г.Еревана и в Республиканской клинической офтальмологической больнице. По договору о научно-техническом содружестве с Московским НИИ им. Гельмгольца на основе предложенных методов разрабатывается техника частотного анализа локальных биопотенциалов сетчатки.
Методика цифрового частотного анализа вызванной активности на основе метода кусочно-линейного преобразования Фурье (КЛПФ) применяется на кафедре физиологии человека и животных биологического факультета Ереванского государственного университета для частотного анализа с помощью микро-ЭВМ вызванных потенциалов мозга при проведении психофизиологических исследований и используется при чтении студентам соответствующего учебного курса.
Программы, реализующие метод КЛПФ и метод, основанный на адаптивном шаге дискрети^ции, внедрены и используются в Ленинградском механическом институте им. Устинова в учебном процессе и при проведении НИР.
Представленные в. работе методы цифрового частотного анализа
к реализующие их программы, в частности, включенные в
Государственный фонд алгоритмов и программ (ГФАП) СССР (инв. NN
П002799, П002800, П003279, ПООЗ'422), будучи универсальными
средствами цифровой обработки сигналов, могут применяться в
народном хозяйстве. Во Всесоюзном научно-исследовательском и
конструкторско-технологическом институте трубной промышленности
программа быстрого кусочно-линейного преобразования Фурье
(БКЛПФ) применена для разработки технологических процессов
изготовления прецизионных труб. Результаты расчетов по
программе БКЛПФ использованы в ряде разработок НПО
им.Коминтерна (г.Ленинград), что позволило сократить "сроки
проектирования и , улучшить качественные характеристики
аппаратуры.
о
ЛПЕёШШЗ работы и публикашць. Основные положения
диссертации докладывались на VII и VIII Всесоюзных конференциях по электрофизиологии ЦНС (Каунас, 1976; Ереван, 1980), Международном симпозиуме IFAC по механизмам управления в Био- и Эко-системах (Лейпциг, 1977), на 2-й международной конференции стран СЭВ "Бионика -78" (Ленинград, 1978), на III Всесоюзной конференции по биологической и медицинской кибернетике (Сигнахи, 1978), на VI съезде офтальмологов УССР (Одесса, 1978), на III и IV съездах Армянского Физиологического общества (Ереван, 1979, 1987), на V и VI Всесоюзных конференциях "Автоматизация научных исследований на основе применения ЭВМ (Новосибирск, 1979, 1981), на VI и VII Украинских республиканских конференциях по бионике (Ужгород, 198І; Житомир, 1985), на I Всесоюзной конференции по физиологической кибернетике (Москва, 1981), на VIII Всесоюзной конференции по ,нейрокибернетике (Ростов-на-Дону, 1983), на 13,14 и 15 съездах всесоюзного Физиологического общества им. ІІ.П. Павлова (Алла Ата, 1979,Баку, 1983; Кишинев, 1987), на VI Всесоюзной конференции по проблеме "Динамическая локализация и компенсация Функций ЦНС" (Ереван, 1983), на IX Всесоюзном совещании —; проблемам управления (Ереван, 1983), на Международном симпозиуме "Функции нейроглии" (Тбилиси, 1984), на Всесоюзной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения И.С. Бериташвили (Тбилиси, 1985), на Всесоюзной конференции "Бионика и биомедкибернетнка-85" (Ленинград, 1986), на Международном симпозиуме по биофизике экстраклеточних полей (Варна, 1987), на Всесоюзной конференции "Информатика-87" (Ереван, 1987), на III Всесоюзной конференции "Проблемы нелинейной электротехники" (Черкассы, 1988), на IV, V и VI , Симпозиумах по проблеме "Структурная и функциональная организация мозжечка" (Ереван, 1977, 1902, 1988), на заседании секции высшей нервной деятельности совместно с Проблемной комиссией "Высшая нервная деятельность и ее нейрофизиологические основы" Научного совета АН СССР по. физиологии нервной системы и Ученым советом ИЕНД и НФ АН СССР (Москва, 1985), неоднократно на годичных сессиях и на заседаниях Ученого совета института физиологии им.Л.А. Орбели АН Арм. ССР.
Основные положения диссертации отражены в 72 работах, опубликованных в отечественных и зарубежных -изданиях, в том
числе в 1 монографии, 2-х методических рекомендациях министерства здравоохранения Арм.ССР, 8 алгоритмах и программах, включенных в Государственный фонд алгоритмов и программ СССР.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из