Введение к работе
Актуальность исследований. В данной работе делается попытка применить уникальные возможности исследования тонких нейрофизиологических механизмов, открывающиеся при применения метода вживленных электродов для лечения ряда заболеваний мозга (Bickford et al., 1953; Walter, Crow 1961; Бехтерева и др., 1963, Ohye et al., 1972, 1990) к известной и широко применяемой в психофизиологии парадигме - так называемому oddball тесту, который чаще всего используется для исследования компонента Р300 в вызванных потенциалах, регистрируемых со скальпа.
Как правило, в ходе тестов этой группы испытуемому предъявляется последовательность одинаковых стимулов, среди которых, с гораздо меньшей вероятностью, встречаются стимулы другой группы, которые требуют реакции испытуемого. По-видимому, отсюда и происходит название теста, которое можно перевести с английского, как "необычный", "эксцентричный", "треугольный шар" (Webster's Dictionary, 1990). Как в зрительной, так и в слуховой модальностях для проведения теста могут быть использованы широкие наборы стимулов. Так, например, в слуховой модальности девиантные стимулы могут отличаться от стандартных частотой, или длительностью, или направлением на источник звука. Пропуск в монотонной последовательности стимулов может также рассматриваться как девиантный стимул.
Независимо от конкретной редакции теста . в ответ на предъявление девиантного стимула у испытуемого, как правило, в диапазоне длиннолатентных вызванных потенциалов (ВП) наблюдается компонент РЗОО (Sutton et al., 1965), который от исследования к исследованию обладает большой временной и пространственной стабильностью (Шагас, 1983; Taghavy, ICugler, 1987; Karniski, Blair 1989).
Обширная литература (см. обзор Кануников, Ветошева, 1988) посвящена оценке влияния на амплитуду и латентность РЗОО условий проведения теста (Polich, 1986, 1987, 1989; McCallum et al, 1990), местоположения регистрирующего электрода, психофизиологического состояния испытуемого, его возраста (Puce et al, 1989).
В рамках подхода, при котором изменения биоэлектрической активности связывали с тем или иным нарушением функций головного мозга и использовали для уточнения неврологического или психиатрического диагноза (John et al, 1988; John, 1989) oddball тест получил весьма широкое распространение; он применялся в исследованиях с больными паркинсонизмом и хореей Гелтингтона (Emser et al.,
1987), болезни Альцгеймера (Polich et el., 1990), деменции (Polich et al., 1986) и другими заболеваниями ЦНС.
Таким образом, актуальность исследований заключается в применении в рамках лечебно-диагностических мероприятий по идентификации расположения интрацеребральиых электродов хорошо изученной и часто применяемой в психофизиологии парадигмы - oddball теста.
Цель исследований: выяснение функциональной роли корковых и подкорковых структур головного мозга человека, в которые по лечебно-диагностическим показаниям были имплантированы долговременные электроды, в процессе селектипного внимания, путем совместного анализа изменений текущей частоты разрядов нейронных популяций и вызванных потенциалов, регистрируемых одновременно от одних и тех же интрацеребральиых электродов.
Основные задачи исследований I. Одновременно зарегистрировать с долговременных интрацеребральиых электродов импульсную активность нейронных популяций и вызванные потенциалы в парадигме реакции выбора как с подсчетом, так и с моторным ответом.
2. Провести классификацию ответов в обоих биоэлектрических диапазонах, проанализировать зависимость их амплитуды и латентности от характеристик предъявленного стимула, вида ответного действия и локализации регистрирующего электрода.
Основные положения, выносимые на зашиту: I. В импульсной активности нейронных популяций в неснецифическнх ядрах таламуса и в стрнопаллидарной системі; имеют место два наиболее характерных паттерна изменения текущей частоты разрядов: реакции, связанные со стимулом, н реакции, связанные с ответным действием. Происходит существенное увеличение числа активированных популяций при изменении вида ответного задания на предъявление релевантного стимула: замене подсчета числа релевантных стимулов нажатием на кнопку.
2. В диапазоне позднелатенгных интрацеребральиых вызванных потенциалов у большинства обследованных больных во всех исследованных структурах присутствует положительный компонент, непосредственно связанный с релевантностью стимула. Этот компонент не зависнг от модальности стимула, при увеличении вероятности предъявления релевантного стимула его амплитуда уменьшается, при возрастании сложности задания (бимодальный тест но сравнению с унимодальным) его латеитность возрастает. Амплитуда этого компонента значимо больше в премоторной коре и хвостатом ядре по сравнению с ядрами таламуса и бледным шаром.
3. .Полученные данные позволяют отнести наблюдавшийся
интрацеребральный позднелатентный положительный компонент к классу ннтрацеребральных аналогов скальпового компонента РЗОО, тем самым подтверждая предположения о неунитарном характере последнего и/пли о множественности его генераторов.
Научная новизна результатов. Впервые на протяжении нескольких лет у больных с электродами, имплантированными в неспецифнческие ядра таламуса, стриопаляидарную систему и премоторную кору была проведена серия идентичных исследований с одновременной регистрацией текущей частоты разрядов нейронных популяций и интрацеребраяьиых вызванных потенциалов в тестах на реакцию выбора. Анализ этих двух биоэлектрических процессов был проведен как на уровне перистимульных гистограмм для отдельных больных, так и на уровне суммарных профилей реакций для всей группы больных. В импульсной активности нейронных популяций выделены два класса реакций: реакции, связанные со стимулом, и реакции, связанные с ответом. В ннтрацеребральных вызванных потенциалах обнаружен позднелатентный положительный компонент, связанный с релевантностью предъявленного стимула. Найдена зависимость характеристик этого компонента от условий проведения теста и локализации электрода.
Научно-практическая значимості». Компонент РЗОО, открытый около 30 лет назад, на сегодняшний день является одним из самых устойчивых и хорошо изученных электрофизиологических процессов, регистрируемых со скальпа. В тоже время остается неясным вопрос о том, в каких Структурах головного мозга происходит генерация этого компонента (или, учитывая данные о неунитарной природе РЗОО, компонентов). Таким образом, настоящая работа, нацеленная на регистрацию поэднелатентвых когнитивных ннтрацеребральных вызванных потенциалов и сопутствующей им импульсной активности нейронных популяций ядер таламуса, стриопаллидарной системы и премоторной коры, может внести свой вклад в фундаментальную проблему поиска генераторов РЗОО-подобной активности.
С другой стороны, применение достаточно простой и в тоже время результативной батареи oddball тестов, найденная в настоящей работе зависимость электрофизиологической активности ог морфологической структуры, в которой находились регистрирующие электроды, позволяют сделать более эффективными те лечебно-диагностические мероприятия по функциональной идентификации местоположения электродов, в рамках которых и проводили настоящие исследования. Полученные результаты являются основой для создания базы данных по картированию электрофизиологической активности и на основании нее
компьютерной экспертной системы, верифицирующей как местоположение регистрирующего электрода, так и возможную патологию исследуемой структуры головного мозга.
Апробация работы. Апробация диссертации состоялась на научной конференции отдела экологической физиологии НИИЭМ РАМН совместно с лабораторией нейробнологии программирования действий Института Мозга Человека РАН 28 сентября 1995 г.
Основные положения диссертации были представлены на: IV Конференции международной организации по психофизиологии в Праге (198В), XXXI Международном конгрессе по физиологическим наукам в Хельсинки (1989), Международном симпозиуме "Физиологические и биохимические основы деятельности мозга" в С.Петербурге (1994).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ.
Структура и обьем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследований, результатов собственных исследований, их обсуждения, заключения, выводов, списка литературы, включающего 130 источников. Диссертация изложена на 150 страницах, иллюстрирована 24 рисунками.
Объект я процедура исследований. Исследования были проведены г 16 больными паркинсонизмом (10 мужчин), устойчивыми к меднкомеитозноіі терапии, которым по лечебно-диагностическим показаниям были имплантированы электроды в ядра зрительного бугра, стрнопаллидарнон системы и премоторную кору. У 5 из этих больных были проведены повторные операции на другом полушарии, таким образом, общее количество проведенных сессий исследований -21. Все больные, принимавшие участие в исследованиях, не обнаруживали специфических нарушений восприятия и памяти. Исследования проводили в ходе лечебно-диагностических мероприятий по функциональной идентификации расположения электродов. Больные знали о целях исследований и с интересом относились к ним. Электроды имплантировал врач-нейрохирург Ф.А. Гурчнн. Высокую точность расположения электродов в заданных структурах обеспечивали конструкция стереогаксического аппарата для наведення электродов. разработанного А.Д. Аничковым, и методика предварительного расчета стереотаксических координат (Аничков. 1977: Аничков и др., 197У; Аничков и др., 1985). Чаще всего для имплантации использовали так называемые "ленточные" пучки из шести золотых элгктродов, разработанные и изготовленные
А.Д. Аничковым с коллегами (Полонский и др., 1992). В рамках компьютерной стереотаксической методики по данным, полученным с помощью измерений на рентгенограммах, вычисляли координаты контактных поверхностей. Окончательную идентификацию контактных поверхностей, как и предварительный расчет стереотаксических координат проводили по атласу (Schaltenbrand, Baily, 1959).
Регистрация электрофизиологической активности и статистический анализ данных. Биоэлектрическая активность, регистрируемая с помощью вживленных электродов, усиливалась 16-ти канальным предварительным усилителем, расположенным в непосредственной близости от головы больного. Предварительные усилители имели входное сопротивление 100 мОм и линейную амплитудно-частотную характеристику в диапазоне 0-10 кГц. С выхода предварительного усилителя сигнал, усиленный в 20 раз, поступал на входы блоков селекции, раздельные для тракта импульсной активности и интрацеребральной ЭЭГ. В тракте импульсной активности блоки селекции коммутировали таким образом, что из сигнала с каждого интрацеребрального электрода вычитался один и тот же сигнал с интрацеребрального референта, в качестве которого выбирался один из имплантированных электродов, на котором не регистрировалась импульсная активность. С выходов блоков селекции сигнал поступал на входы усилителей импульсной активности, в качестве которых использовали дифференциальные усилители с полосой пропускания 200 гц - 10 кГц, коэффициентом усиления 54 дБ на частоте 1 кГц и неравномерной амплитудно-частотной характеристикой (Данько, Каминский, 1982).
Для преобразования потенциалов действия нейронов, превышавших некоторый уровень, в последовательность стандартных импульсов отрицательной полярности длительностью около 1 мс, удобную для ввода в ЭВМ, использовали два восьмиканальных ограничителя-формирователя. Положение уровня дискриминации контролировали визуально, он составлял 0,7-0,9 от максимальной амплитуды спайков. С выхода ограничителя-формирователя последовательность стандартных импульсов подавалась на вход интерфейса накопления ЭВМ IN-1 !0.
Селекция сигналов в диапазоне интрацеребральной ЭЭГ проводилась после отведения общей активности через описанные выше предуснлигелп на собственных блоках селекции, в которых сохранялась коммутация относительно ушного референта. Биоэлектрическая активность этого диапазона усиливалась с помощью усилителей с полосой припускання 1,5 - 30 гц. Затухание 'за частотой среза 1,5 гц составляло 6 дБ на октаву. Нижняя частота среза была вибрана сравнительно
большой, чтобы исключить влияние высокоамплитудных (0,1 - 10 мВ) сверхмедленных колебаний окислительно-восстановительного потенциала золотого электрода, вживленного и глубокие структуры (Гречин, Кропотов, 1979), что несколько уменьшало латентності! и амплитуду некоторых волн ВП по сравнению со ааидартным ЭЭГ диапазоном 0,5-30 гц, С выхода усилителен сигнал вводился в ЭВМ через многоканальный Л ЦП с частотой дискретизации 50 гц. В результате каждого исследования на магнитном диске создавался отдельный файл для расчета интрацеребральных ВП, состоящий из последовательности проб. Один из каналов при регистрации инірацереСральной ЭЭГ был зарезервирован для записи окулотраммы, которая использовалась в дальнейшем для устранения возможных артефактов глазных движений. Зрительные стимулы предъявляли на специальной матрице, состоящей из 35 (5 х 7) красных светодиодов, расположенной на расстоянии 1,5 м от испытуемого. Слуховые стимулы предъявляли с помощью громкоговорителя, расположенного перед испытуемым.
Статистический анализ текущей частоты разрядов нейронов и интрацеребральных ВП. Статистический анализ биоэлектрической активности использовали для решения следующих задач:
построения перисгимульных гистограмм (ПСГ) и оценки статистической значимости вызванных изменений частоты разрядов и значимости отличия вызнанных реакций нейронов в пробах, принадлежащим разным смысловым группам;
построения усредненных вызванных потенциалов, оценки статистической значимости ВП и значимости отличия ВП в пробах, принадлежащих ратным смысловым группам:
-анализа общих закономерностей перестроек импульсной активности и усредненных ВП, связанных с выполнением задания испытуемым, методом построения профилей реакций и профилен различий реакций (Кропотов. Пономарев, 1985; Пономарев, 1987; Kropotov. 1'onomarev, 1991).
Для построения ПСГ вычисляли средние значения текущей частоты разрядов нейронов в каждом бине отдельно по всем пробам данной смысловой группы. Для каждой смысловой группы строили ПСГ, отражавшую динамику средних значении частоты разрядов нейронов. Высота линии гистоіраммьі над осью абсцисс для каждого Сина соответствовала изменению текущей частоты разрядов в процентах по отношению к средней частоте фонового фрагмента. Аналогично, для построения усредненных ВП вычисляли средние значения потенциала в каждом бине по всем пробам данной смысловой группы. Для выделения реакции в диапазоне ВП для
каждой группы проб проводили вычитание среднего значення ноіенцизла в фоновом фрагменте из значения потенциала в постстимулыюм интервале. Для оценки статистической значимости использовали непараметрический критерий рангов Уилкоксона (Холлендер, Вульф, 1983), позволяющий осуществить статистическое оценивание для ненормально распределенных случайных величин.
Анализ общих закономерностей как вызванных реакций нейронов, так и интрацеребральных ВП проводился путем построения профилей реакции. При построении профилей реакций каждой ПСГ (или усредненному ВП) ставили в соответствие последовательность цифр -I, 0, +1. В наших исследованиях данному бнну присваивали цифру +1 в том случае, если его значение статистически значимо с уровнем Р < 0,01 было больше среднего значения фонового фрагмента, -I - если было меньше, и 0 - в остальных случаях. Подвергнутые вышеуказанному "двоичному" преобразованию ПСГ складывали между собой по абсолютному значению, формируя отдельно положительную часть (для +1) и отрицательную часть (для -1) профилей реакций.
Психологические тесты: описание группы oddball тестов. В настоящих исследованиях психологический тест имел следующую конструкцию. Каждый цикл предъявления (проба) состоял из трех временных интервалов: фонового фрагмента длительностью 1 с, предъявления стимула с экспозицией 150 мс и постстимульного интервала длительностью 1,5 с. Зрительные стимулы предъявляли на специальной светодиодной матрице. В течение фонового фрагмента и постстимульного интервала, а также в промежутках между циклами предъявления на светодиодной матрице горела точка. Период следования циклов предъявления выбирался случайно и находился в интервале 6-12 с.
В качестве зрительных стимулов использовали цифры б и 9, предъявляемые в квазислучайном порядке. В первой половине психологического теста (128 проб) вероятность появления цифры 6 равнялась 0,25, а цифры 9 - 0,75. Во второй половине вероятности меняли местами. Цифру 6 объявляли релевантной и задачей больного было в первом тесте этой группы - oddball с подсчетом - подсчитывать про себя количество релевантных цифр. Примерно через каждые 40 проб делали 1-2 минутные перерывы, в которых испытуемый сообщал количество предъявленных шестерок. Второй тест этой группы, oddball с кнопкой, отличался от первого только заданием: вместо подсчета про себя в ответ на релевантный стимул больной нажимал на кнопку. Основой для конструирования двух других тестов этой группы явилось намерение, кроме зрительной, иметь и другую модальность предъявляемых стимулов - слуховую. В этих тестах к уже имевшимся иррелевантным и релевантным
цифрам были добавлены тоновые посылки длительностью SO мс двух частот: 200 и 400 гц, причем низкий тон объявляли релевантным. Все четыре стимула предъявляли в квазислучайном порядке. Предъявление зрительного или слухового стимула было равновероятно. Вероятность предъявления цифры 6 составляла 1/6, цифры 9 - 1/3, высокого тона - 1/3, низкого тона - 1/6. Задачей больного было в одной модификации теста подсчитывать про себя число релевантных стимулов той и другой модальности - этот тест получил название зрительный и акустический oddball с подсчетом, в другой модификации теста больной в ответ на релевантный стимул нажимал на кнопку - этот тест мы будем далее называть зрительный и акустический oddball с кнопкой.