Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 18
1.1. Дофаминергическая система 21
1.1.1. Взаимосвязь дофаминэргической и гипоталамо-гипофизарно-гонадной систем 23
1.1.2. Взаимосвязь дофаминэргической и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной систем 27
1.2. Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система: возрастные изменения 31
1.3. Гипоталамо-гипофизарно-гонадная система: возрастные изменения 35
1.4. Взаимодействие гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной и гипоталамо гипофизарно-гонадной осей 39
Глава 2. Результаты исследования 44
2.1. Возрастная динамика показателей гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной и гипоталамо-гипофизарно-гонадной систем у мужчин г. Архангельска и с. Несь 44
2.2. Сравнительная характеристика эндокринного профиля мужчин г. Архангельска и с. Несь 54
2.3. Соотношение между уровнями показателей гипоталамо-гипофизарно тиреоидной и гипоталамо-гипофизарно-гонадной систем у мужчин г. Архангельска и с. Несь 62
2.4. Содержание гормонов и белков в крови у мужчин Европейского Севера при различном уровне дофамина в крови 69
Глава 3. Обсуждение результатов исследования 77
3.1. Содержание в крови гормонов гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной и гипоталамо-гипофизарно-гонадной систем, секс-стероид-связывающего глобулина и антиспермальных антител при различном уровне дофамина 78
3.2. Функциональная активность гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной и гипоталамо-гипофизарно-гонадной осей и уровни дофамина в крови у мужского населения Европейского Севера 80
3.3. Соотношение гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной и гипоталамо гипофизарно-гонадной систем у жителей Европейского Севера 84
3.4. Возрастные изменения уровней дофамина и гормонов гипоталамо гипофизарно-тиреоидной и гипоталамо-гипофизарно-гонадной систем, секс стероид-связывающего -глобулина и антиспермальных антител 88
Заключение 93
Выводы 95
Список сокращений и условных обозначений 97
Список литературы 98
Приложения 128
- Взаимосвязь дофаминэргической и гипоталамо-гипофизарно-гонадной систем
- Взаимодействие гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной и гипоталамо гипофизарно-гонадной осей
- Соотношение между уровнями показателей гипоталамо-гипофизарно тиреоидной и гипоталамо-гипофизарно-гонадной систем у мужчин г. Архангельска и с. Несь
- Возрастные изменения уровней дофамина и гормонов гипоталамо гипофизарно-тиреоидной и гипоталамо-гипофизарно-гонадной систем, секс стероид-связывающего -глобулина и антиспермальных антител
Взаимосвязь дофаминэргической и гипоталамо-гипофизарно-гонадной систем
Половые стероидные гормоны, продуцируемые в результате активации системы гипоталамус-гипофиз-гонады, оказывают значительное влияние на развитие и функции головного мозга [251]. Регулирующая роль тестостерона и эстрадиола в поддержании уровня дофамина показана в ряде клинических исследований болезней Паркинсона, шизофрении и других заболеваний головного мозга, а также в экспериментах на животных. Установлено наличие рецепторов к тестостерону и эстрадиолу в нигростриальной области мозга особей крыс обоих полов, но в значимо большем количестве у самцов [130, 249, 267]. Некоторые лаборатории сообщают о том, что эстрадиол сокращает участки связывания Д2 рецепторов в определённых областях мозга [105, 106, 159, 291], в то время как другие сообщают об отсутствии изменения в плотности участков связывания [235] или об увеличение участков связывания Д2 рецепторов [194]. Исследования овариэктомизированных крыс показали снижение числа Д1 и Д2 рецепторов в мозгу [107, 126, 127, 235].
Нигростриатный дофаминергический путь повреждается при болезни Паркинсона, которая у мужчин встречается почти в два раза чаще, чем у женщин, что объясняется различием половых гормонов [266]. Известно, что у женщин эстрадиол способствует сохранению и поддержанию уровня дофамина, тогда как у мужчин андрогены либо не оказывают никакого эффекта, либо усиливают потери дофамина [208, 226]. Однако, при лечении пациентов с болезнью Паркинсона был показан положительный эффект тестостерона на двигательную активность [179] и психическое самочувствие [219, 268, 276].
В последние годы эстрогены были основным центром внимания из-за их нейропротекторного, нейротрофического и психотропного действий [159, 231, 282]. Большинство данных свидетельствует о том, что введение эстрадиола повышает внеклеточный уровень дофамина отчасти торможением переносчика дофамина ответственного за обратный захват дофамина пресинаптическими окончаниями [89, 150, 272, 277, 288, 291]. Уменьшая экспрессию и функцию переносчика дофамина эстрадиол увеличивает выброс дофамина гипоталамусом [186, 252]. Также показано, что у здоровых мужчин с возрастом происходит снижение числа переносчиков дофамина [138], что может быть связано с возрастным повышением уровня эстрадиола.
Эстрогены в мозгу могут трансформироваться в катехолэстрогены, которые являются сильнейшими ингибиторами катехол-омикрон-метил трансферазы (КОМТ), фермента участвующего в инактивации катехоламинов. Ингибирование КОМТ увеличивает катехоламинергическую передачу [104]. Эстрогены также снижают уровень моноаминоксидазы [80], ключевого фермента, осуществляющего инактивацию дофамина.
Тестостерон увеличивает число и функции переносчиков дофамина, что способствует повышению обратного захвата дофамина и приводит к снижению его концентрации [267], а подавление тестикулярной функции у самцов приматов было связано со снижением числа переносчиков дофамина [134]. Другие источники сообщают о том, что тестостерон не изменяет или даже ингибирует функцию дофаминового переносчика [269]. Также известно, что кастрация самцов крыс не изменяла плотность Д1 и Д2 рецепторов [228] и не имела значимого эффекта на концентрацию дофамина [214]. В исследованиях, проведённых на крысах, выявлены противоречивые результаты влияния тестостерона на уровень дофамина, в одних случаях этот уровень повышался [137], в других снижался [119, 143], в третьих не изменялся [163, 218]. Половой гормон тестостерон и нейротрансмиттер дофамин оказывают совместное действие в преоптической зоне гипоталамуса, способствуя поддержанию мужского полового поведения [172]. У самцов крыс в медиальную преоптическую область мозга выделяется дофамин незадолго до и вовремя совокупления. В последнем случае присутствие тестостерона является необходимым для прекопуляторного увеличения выпуска дофамина. Потеря копуляторной возможности после кастрации отражала отсутствие дофаминового ответа на присутствие течной самки, введение тестостерона для восстановления копуляции одновременно приводило к возобновлению дофаминового ответа [96, 229].
В то же время нигростриарная дофаминергическая система может влиять на уровень тестостерона, так введение самцам крыс блокатора дофаминового переносчика в течение 3-х недель привело к снижению уровня тестостерона [263].
Отдельные линии доказательств указывают на роль дофамина в регуляции эндокринной функции половых желёз. Дофамин способен изменять соотношение половых гормонов тестостерона и эстрадиола, регулируя уровень фермента ароматазы [132, 290]. Известно, что превращение тестостерона в эстрадиол посредством фермента ароматазы обеспечивает ключевую функцию тестостерона в регуляции поведенческих и физиологических процессов, в том числе активации мужского сексуального поведения [197]. Процесс ароматизации тестостерона происходит в мышечной, жировой и центральной нейроэндокринной тканях [113]. Катехоламины регулируют активность ароматазы в некоторых областях мозга, и тем самым дают возможность сигналам окружающей среды оказывать модулирующее влияние на этот фермент [103].
В естественных условиях фармакологические эксперименты показывают, что катехоламинергические истощения существенно влияют на активность ароматазы путем модуляции её транскрипции. Кроме того, в лабораторных исследованиях на гомогенатах мозга или преоптической области гипоталамуса, культивированной в искусственной среде, показано, что активность ароматазы может быть быстро модулирована с помощью различных дофаминергических соединений [171].
Экспериментальным путём установлено два возможных механизма, по которым дофамин может влиять на ароматизацию тестостерона в эстрадиол, изменяя активность ароматазы: дофамин модулирует транскрипцию фермента ароматазы, действуя на Д1 рецепторы и активизируя систему вторичных мессенджеров [132, 271]; дофамин ингибирует Ca2+-зависимое фосфорилирование ароматазы, основной путь её инактивации [102].
Ингибирующий эффект дофамина в отношении пролактина является доказательством опосредованного влияния дофамина на активность ароматазы [62, 133,], поскольку пролактин способен ингибировать синтез ароматазы [191]. Известно также о способности дофамина ингибировать пролиферацию лактотрофов [111], а недостаток данного влияния, например при нокауте Д2 рецепторов, приводит к развитию гиперплазии гипофиза [233]. Дофамин, с одной стороны, ингибирует сначала выделение, а затем и синтез пролактина, а с другой – стимулирует экспрессию Д2 рецепторов [79]. В настоящее время применение стимуляторов дофаминовых рецепторов – оптимальный метод лечения гиперпролактинемии. Так, пациентам с гиперпролактинемией вводили низкую дозу дофамина через центральный венозный катетер, через 6 часов у них наблюдалось снижение уровня пролактина до физиологических значений [101].
Клетки-мишени для катехоламинов в тестикулах млекопитающих установлены по наличию на них адренергических рецепторов (альфа и бета типов), к ним относятся и клетки Лейдига и клетки Сертоли [173]. Действуя на 2-адренорецепторы клеток Лейдига, дофамин активирует процесс стероидогенеза [207]. Однако в экспериментах на животных показано, что введение крысам агонистов дофамина с пищей влияет на функции клеток Лейдига, приводит к быстрому снижению числа рецепторов к ЛГ и производства тестостерона; активность ароматазы при этом возрастает, а соответственно возрастает и способность производить эстрадиол, являющийся ингибитором фермента лиазы 17-20 (при участии которого протекает превращение прегненолона в андростендион – предшественник тестостерона) [129].
Иммуногистохимические исследования срединного возвышения гипоталамуса показали существование синапсов между нервными окончаниями, содержащими дофамин и гонадотропин-рилизинг-гормон [135]. Принято считать, что дофамин участвует в регуляции секреции гонадотропных гормонов в качестве модулятора секреции ГнРГ [168, 196], однако, сообщалось как об ингибирующем [222], так и о стимулирующем действии дофамина [17, 142]. Известно, что в результате прямого постсинаптического действия через Д2 рецепторы дофамин ингибирует возбудимость нейронов, синтезирующих ГнРГ [196]. Исследования in vitro подтверждают возбуждающий эффект низких доз дофамина на секрецию ГнРГ инкубированных гипоталамических фрагментов и синаптосом. Дофамин при более высоких концентрациях стимулирует деградацию ГнРГ [203].
Взаимодействие гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной и гипоталамо гипофизарно-гонадной осей
Тиреоидные гормоны играют ключевую роль в росте, развитии и метаболизме тканей, а гармоничное функционирование организма зависит от их нормального уровня [118, 216, 257, 265, 285, 287]. В течение многих лет считалось, что тестикулы являются органом, не отвечающим на воздействие гормонов щитовидной железы [174, 182]. Однако в настоящее время установлено, что гормоны щитовидной железы играют важную роль в развитии и поддержании функции семенников [157, 193]. Значительный объем данных показывает, что гормоны щитовидной железы влияют на стероидогенез и сперматогенез [44]. Показано участие Т3 в контроле пролиферации клеток Сертоли и в постнатальной дифференцировке клеток Лейдига и стероидогенезе [100, 145]. Присутствие рецепторов к йодтиронинам в клетках яичек на протяжении всего развития и во взрослом возрасте указывает на то, что T3 может непосредственно воздействовать на эти клетки [287]. Есть данные об улучшении качества спермы после лечения T3 или T4 [153, 183]. Также сообщалось о том, что фертильность у самцов мышей восстанавливалась при добавлении в питание высушенного порошка щитовидной железы [176].
В постэмбриональном развитии позвоночных животных существенное значение имеют гормоны щитовидной железы [265, 285]. Экспериментальные данные позволяют предположить, что для сохранения достаточной активности половых желёз необходим определённый уровень метаболизма, регулируемый йодтиронинами, также участвующими в регуляции секреции гонадотропных гормонов [153, 193].
Тиреоидные гормоны поддерживают регуляцию как тестикулярного, так и надпочечникового андрогенопоэза. Так, экспериментальный гипотиреоз у животных сопровождается компенсаторным повышением секреторной активности надпочечников (сетчатая зона) [42]. Рачев Р.Р. высказал предположение о существовании видовой специфичности в степени чувствительности половой системы к тиреоидным гормонам. Так, физиологические дозы тироксина у самцов кроликов и баранов увеличивают сперматогенез, ускоряют развитие интерстициальных клеток и увеличивают способность к оплодотворению, а у молодых животных способствуют преждевременному сперматогенезу. В то же время в аналогичных условиях у морских свинок не отмечалось подобных изменений, а у самцов крыс наблюдался обратный эффект, т. е. понижалась активность зародышевого эпителия, и угнетался сперматогенез [57].
В работах Бабичева В.Н. и Самсоновой В.И. при «выключении гонад» отмечена модификация уровня ТРГ в гипоталамусе одновременно с трансформацией тиреотропной функции гипофиза и изменением активности щитовидной железы. Что позволило авторам сделать вывод о вовлечении отделов центральной нервной системы во взаимоотношение половых и щитовидной желёз [7].
Гормоны щитовидной железы находятся в тесном взаимодействии с системой гипоталамус-гипофиз-гонады, что определяется схожестью в строении молекул ТТГ, ФСГ и ЛГ, которые состоят из общей для этих гормонов -субъединицы и -субъединицы [15, 86]. Наличие рецепторов к ТРГ на мембранах тиреотрофов и лактотрофов гипофиза подтверждают способность йодтиронинов модулировать не только синтез и секрецию ТРГ, но и секрецию ТТГ и пролактина [14, 202]. Диспропорция йодтиронинов в крови может сказываться на содержании стероидов в цитоплазме клеток-мишеней гипофиза и гипоталамуса, что может нарушить систему отрицательных и положительных обратных связей [86].
В течение ряда лет были проведены исследования на пациентах с гипо- и гипертироидизмом [139, 154]. Так было показано, что гипертиреоз увеличивает, а гипотиреоз снижает концентрацию СССГ в сыворотке крови [246]. Таким образом, гипотиреоз соотносится с нарастанием концентрации общего тестостерона и одновременным понижением значений его свободных фракций [199, 217]. А повышение синтеза эстрадиола при гипертиреозе [192] ассоциированно с повышенной аффинностью рецепторов к гонадолиберину на поверхности гонадотрофов [241], а при гипофункции щитовидной железы -наоборот [237]. Кроме того, гипотиреоз провоцирует гиперпролактинемию, вызывающую в конечном итоге гипогонадизм [202, 234]. В то же время отмечено, что терапия гормонами щитовидной железы является весьма эффективной в лечении данных изменений [131]. Также отмечено, что гиперфункция щитовидной железы сопутствует снижению процента сперматозоидов с нормальной морфологией, их общего числа и подвижности [286, 287], после лечения подвижность улучшалась, но морфология оставалась неизменной [91, 175].
Недостаток йодтиронинов согласно одним данным приводит к снижению уровней гонадотропинов в крови [93], по другим – к повышению [139], по третьим – были показаны нормальные значения ФСГ и ЛГ [182].
Гипотиреоз приводит к снижению секреции тестостерона клетками Лейдига [170, 243]. После лечения тироксином мужчин с первичным гипотиреозом установлено повышение уровня тестостерона и снижение уровня пролактина [254]. Снижение андрогенной функции тестикул является результатом дефицита тироидных гормонов, избыточного содержания пролактина и ДЭА в крови, которые способствуют снижению чувствительности тестикул к ЛГ.
Гормоны щитовидной железы оказывают двойной гипофизарно-гонадный эффект, который отражается в нарушении синтеза тестостерона семенниками, из 42 за повышенной чувствительности к ЛГ, при гипертиреозе, и в нарушении ответа ЛГ на действие гонадотропин-рилизинг гормона при гипотиреозе [284].
По мнению некоторых ученых, повышение уровня общего тестостерона и эстрадиола возникает из-за увеличения концентрации сексстероидсвязывающего -глобулина (СССГ) в крови при гипертиреозе [149, 182], так как гормоны щитовидной железы повышают синтез СССГ в печени [246]. У мужчин с повышенной функцией щитовидной железы уменьшается число сперматозоидов с нормальной подвижностью [193], а нормализация уровня свободного Т4 устраняет поражение клеток Лейдига и нарушение сперматогенеза [192].
Для нормального функционирования щитовидной железы также необходимы половые гормоны [244]. Большинство исследователей полагают, что эстрогены оказывают на щитовидную железу выраженное стимулирующее действие [86], увеличивая чувствительность тиреотрофов к ТРГ [110]. При этом все внутриклеточные эффекты стимуляции ТТГ могут быть имитированы цАМФ в отсутствие ТТГ [77]. В то же время прогестерон оказывает угнетающее действие на функцию щитовидной железы [15].
В течение ряда лет учёные акцентировали внимание на активном участии гормонов щитовидной железы в регуляции тестикулярного и надпочечникового андрогенопоэза, подчёркивая чувствительность половой системы не только к тиреоидным гормонам, но и к обменным процессам, регулируемым щитовидной железой, не только на всех этапах эмбриогенеза, но и во взрослом состоянии, что особенно актуально в контексте долговременной адаптации к условиям проживания и труда на Севере. Исследования на пациентах с гипо- и гипертироидизмом показали, что дисбаланс тиреоидных гормонов может влиять на концентрацию СССГ, общего и свободного тестостерона, эстрадиола, пролактина, а коррекция тиреоидными гормонами положительно влияет на репродуктивную функцию. Верно и обратное влияние половых гормонов н функциональную активность щитовидной железы. В условиях крайнего севера ряд авторов изучал половые и тиреоидные гормоны у мужчин [5] и у женщин [24], приезжих и постоянных жителях севера [90], различных национальностей [56, 73] и возрастов [27, 35, 37], однако спектр изучаемых гормонов и белков был ограничен и актуальным по прежнему остаётся комплексный подход к изучению эндокринного статуса практически здоровых жителей Арктической зоны Российской Федерации при одновременном учёте и пола, и возраста, и сроков проживания на севере, и фотопериодики.
Таким образом, тяжёлые природно-климатические и социальные условия жизни на территориях Европейского севера привели к тому, что у постоянно проживающего здесь населения остро выражены раннее биологическое старение и потеря трудоспособности в зрелом возрасте. В процессах адаптации организма индивидуумов, родившихся и проживающих в дискомфортной среде обитания, важное место занимает эндокринная функция щитовидной и половых желез. Нормальная функция симпатоадренальной системы заключается в том, чтобы помочь организму отрегулировать реакцию на экологические стимулы. Например, во время адаптации к холоду тиреоидные гормоны взаимодействуют с симпатоадренальной системой на разных стадиях, чтобы вызвать термогенез. Возмущения окружающей среды, модулирующие концентрации гормонов щитовидной железы, также влияют на репродуктивное поведение, как женщин, так и мужчин. В литературе представлены данные по гормональному профилю жителей Европейского Севера на различных географических широтах, однако полного спектра гормонов, особенно, их свободных фракций и белковых соединений гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной и гипоталамо-гипофизарно-гонадной систем, а также определения взаимосвязей между уровнями дофамина и свободных фракций тиреоидных гормонов и тестостерона, антиспермальных антител и сексстероидсвязывающего -глобулина у жителей Европейского Севера не проводилось.
Соотношение между уровнями показателей гипоталамо-гипофизарно тиреоидной и гипоталамо-гипофизарно-гонадной систем у мужчин г. Архангельска и с. Несь
Ряд авторов в ходе многолетних наблюдений пришли к выводу, что наибольшую информацию о степени адаптированности популяции к экстремальным или меняющимся условиям окружающей среды несут корреляционные взаимосвязи между физиологическими параметрами [49, 162]. Показано, что при увеличении адаптационной нагрузки уровень корреляций повышается, а при успешной адаптации снижается. В наши дни самое пристальное внимание уделяется изменениям эндокринного статуса мужчин [148, 181, 230]. В то же время работ по изучению взаимодействия гормонов у практически здоровых людей, особенно в возрастном аспекте у жителей различных широт, немного [69, 90].
На рисунках 2 и 3 рассмотренны взаимосвязи между уровнями показателей внутри гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной и гипоталамо-гипофизарно гонадной систем. Как видно на рисунке 2, в первой группе возраста у мужчин г. Архангельска и с. Несь уровни св.Т4 коррелируют с уровнями св.Т3 (r = 0,49; p 0,001 и r = 0,53; p = 0,03 соответственно) и Т4. (r = 0,43; p = 0,001 и r = 0,60; p = 0,011 соответственно). У мужчин г. Архангельска в данной группе возраста установлены также корреляционные взаимосвязи значений Т3 с уровнями св. Т3 (r = 0,41; p = 0,002) и Т4 (r = 0,62; p 0,001).
Во второй группе возраста как и в первой у мужчин г. Архангельска уровни св.Т4 коррелируют с уровнями Т4 (r = 0,42; p = 0,04); у мужчин с. Несь уровни св.Т4 коррелируют с уровнями тироглобулина (r = 0,61; p = 0,03), а у архангелогородцев значения тироглобулина коррелируют с уровнями Т4 (r = 0,51; p = 0,04). В третей группе возраста у мужчин с. Несь уровни Т4. коррелируют с уровнями св.Т3 (r = 0,58; p = 0,004) и св.Т4 (r = 0,41; p = 0,05), у мужчин г. Архангельска корреляционных взаимосвязей в данной группе возраста не обнаружено.
На рисунке 3 представлены корреляционные взаимосвязи между уровнями гормонов гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. В первой группе возраста у мужчин г. Архангельска показаны корреляционные взаимосвязи между уровнями ЛГ и СССГ (r = 0,35; p = 0,008), пролактина и эстрадиола (r = 0,27; p = 0,04), в то же время ДЭАС коррелирует с уровнями прогестерона (r = 0,45; p 0,001) и свободного тестостерона (r = 0,48; p 0,001), а ингибин B отрицательно коррелирует с уровнями ЛГ и ФСГ (r = -0,32; p = 0,01; r = -0,6; p 0,001). У мужчин с. Несь установлены взаимосвязи уровней ФСГ и свободного тестостерона (r = 0,64; p = 0,004), пролактина и тестостерона (r = 0,54; p = 0,02), ингибина В и СССГ (r = 0,51; р = 0,04). У мужчин г. Архангельска и с. Несь уровни свободного тестостерона коррелируют с уровнями тестостерона (r = 0,30; p = 0,025 и r = 0,48; p = 0,049 соответственно) и прогестерона (r = 0,53; p 0,001 и r = 0,54; p = 0,03 соответственно).
Во второй группе возраста у архангелогородцев установлены взаимосвязи уровней ФСГ и свободного тестостерона (r = 0,60; p = 0,003), прогестерона и ДЭАС (r = 0,49; p = 0,02), в то же время тестостерон коррелирует с уровнями СССГ (r = 0,59; p = 0,003) и свободного тестостерона (r = 0,46; p = 0,03). У мужчин с. Несь в данной группе возраста уровни свободного тестостерона коррелируют со значениями тестостерона (r = 0,56; p = 0,045), ДЭАС (r = 0,67; p = 0,02) и прогестерона (r = 0,80; p = 0,001), при этом уровни пролактина взаимосвязаны с уровнями СССГ (r = 0,80; p = 0,001).
В третьей группе возраста, как и в первой, у архангелогородцев и мужчин с. Несь уровни свободного тестостерона коррелируют с уровнями тестостерона (r = 0,73; p 0,001 и r = 0,58; p = 0,004 соответственно) и прогестерона (r = 0,43; p = 0,048 и r = 0,64; p = 0,004 соответственно). У архангелогородцев антиспермальные антитела положительно взаимосвязаны с прогестероном (r = 0,5; p = 0,02) и ингибином В (r = 0,46; p 0,04), который в свою очередь коррелирует с св. тестостероном (r = 0,5; p = 0,01), прогестероном (r = 0,5; p = 0,03) и ФСГ (r = -0,5; p = 0,01). Кроме того у архангелогородцев ДЭАС коррелирует с уровнями прогестерона (r = 0,44; p = 0,04) и свободного тестостерона (r = 0,45; p = 0,03), а у мужчин с. Несь отмечены взаимосвязи значений СССГ с уровнями ФСГ (r = 0,45; p = 0,034), тестостерона (r = 0,45; p = 0,035) и ингибина В (r = 0,45; p = 0,04), а также ФСГ с уровнями ДЭАС (r = 0,54; p = 0,003).
Определённый интерес представляет рассмотрение взаимосвязей между уровнями показателей гипоталамо-гипофизарно-гонадной и гипоталамо гипофизарно-тиреоидной систем у мужчин, проживающих на различных территориях Европейского Севера, в зависимости от группы возраста (рисунок 4).
В первой группе возраста у мужчин г. Архангельска основным звеном, связывающим гипоталамо-гипофизарно-гонадную и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидную системы, является ТТГ, который положительно коррелирует со стероидными гормонами предшественниками тестостерона: ДЭАС (r = 0,40; p = 0,003) и прогестероном (r = 0,30; p = 0,03), а также с уровнем св. тестостерона (r = 0,35; p = 0,01), и отрицательно коррелирует с уровнем СССГ (r = -0,32; p = 0,02) (рисунок 4). Установлена также отрицательная взаимосвязь между уровнями св.Т3 и СССГ (r = -0,36; p = 0,009). Также, как и ТТГ, гормоны щитовидной железы (Т4 и Т3) положительно коррелируют с прогестероном (r = 0,37, p = 0,03 и r = 0,32; p = 0,024), Т4 положительно связан с тестостероном (r = 0,27; p = 0,04), а также с ДЭАС (r = 0,34; p = 0,04), как с предшественником тестостерона. Т4 отрицательно коррелирует с уровнем эстрадиола (r = -0,29; p = 0,03). Показаны отрицательные корреляции между уровнями св.Т4 и ЛГ (r = -0,27; p = 0,04), Т3 и пролактина (r = -0,32; p = 0,02). Т3 отрицательно коррелирует с уровнем цАМФ (r = -0,42; p = 0,01), а тироглобулин с уровнем св. тестостерона (r = -0,32; p = 0,04).
У мужчин с. Несь в 1 группе возраста уровни пролактина положительно коррелируют с уровнями Т3 (r = 0,5; р = 0,03) и ТТГ (r = 0,6; р = 0,008). Также в первой группе возраста св.Т4 отрицательно коррелирует с эстрадиолом (r = -0,51; р = 0,05). Т3 положительно коррелирует с антиспермальными антителами (r = 0,61; р = 0,03).
Во второй группе возраста у мужчин г. Архангельска Т3 положительно коррелирует с прогестероном (r = 0,49; p = 0,02), СССГ (r = 0,43; p = 0,04) и отрицательно с пролактином (r = -0,54; p = 0,008) также как и в первой группе возраста (рисунок 4). Антиспермальные антитела отрицательно коррелируют со св.Т4 (r = -0,63; p = 0,002). Установлены также отрицательные корреляции уровня цАМФ и тестостерона (r = -0,67; p = 0,006). У мужчин с. Несь в данном возрасте установлены положительные корреляции между уровнями ТТГ и ЛГ (r = 0,67; р = 0,01). Св.Т4 отрицательно коррелирует с тестостероном (r = -0,6; р = 0,03), что может быть связано со способностью тестостерона усиливать процесс дейодирования йодтиронинов или снижать число рецепторов к ТРГ, а Т4 отрицательно коррелирует с ФСГ (г = -0,56; р = 0,04), что может указывать на механизмы обратной связи между гипоталамо-гипофизарно-гонадной и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системами.
В третьей группе возраста у архангелогородцев отмечены отрицательные корреляции между уровнями Т4 и пролактина (г = -0,77; р 0,001), ТТГ и СССГ (г = -0,47; р = 0,03) (рисунок 4). Эти связи мы также наблюдали в первых двух возрастных группах. Отличительной особенностью корреляционных связей в данном возрасте является установление отрицательных связей между уровнями ТТГ и прогестерона (г = -0,57; р = 0,006).
Отмечено также, что у мужчин с. Несь в третьей группе возраста основным звеном, связывающим гипоталамо-гипофизарно-гонадную и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидную системы, является св.Т4, который положительно коррелирует со стероидным гормоном предшественником тестостерона ДЭАС (г = 0,51; р = 0,01). Тироглобулин отрицательно коррелирует с уровнем св. тестостерона (г = -0,63; р = 0,009). Ингибин В отрицательно коррелирует с уровнем ТТГ (г = -0,46; р = 0,03) и положительно с уровнем св.Т4 (г = 0,60; р = 0,003).
Таким образом, корреляционный анализ позволил установить следующее:
в обеих группах мужчин установлены положительные корреляционные взаимосвязи между гормонами гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной и гипоталамо-гипофизарно-гонадной систем, объясняемые физиологическими реакциями взаимодействия между системами.
у мужчин г. Архангельска максимальное число корреляционных взаимосвязей отмечено в возрасте от 22 до 35 лет, что может указывать на большую чувствительность эндокринной системы в этом возрасте к действию факторов окружающей среды и увеличение адаптационной нагрузки на организм.
у мужчин с. Несь максимальное количество корреляционных взаимосвязей наблюдалось в возрасте от 46 до 60 лет. В целом для мужчин с. Несь характерно меньшее число корреляционных связей между гормонами, чем для мужчин г. Архангельска, что может указывать на активацию процессов адаптации организма жителей г. Архангельска. вероятно, социально-экологическая городская среда требует большего напряжения адаптационных механизмов, чем жизнь сельского населения в условиях крайнего Севера. Иными словами у мужчин г. Архангельска, скорее всего, продолжается процесс адаптации организма к суровым условиям Севера, а у жителей с. Несь этот процесс уже завершён.
Возрастные изменения уровней дофамина и гормонов гипоталамо гипофизарно-тиреоидной и гипоталамо-гипофизарно-гонадной систем, секс стероид-связывающего -глобулина и антиспермальных антител
Несмотря на то, что работы ряда авторов посвящены различиям в эндокринном статусе у различных групп народонаселения Европейского Севера [12, 27, 69, 73], практически отсутствуют данные об уровнях дофамина, СССГ, ДЭАС, тироглобулина, свободных фракций тестостерона и йодтиронинов, циклического аденозин-3,5-монофосфата (цАМФ) и их возрастной динамике у людей, проживающих на различных территориях Европейского Севера.
В результате проведённого исследования был выявлен ряд существенных отличий в содержании гормонов в крови у мужчин г. Архангельска по сравнению с мужчинами с. Несь.
В литературе представлены противоречивые данные о возрастных изменениях концентрации дофамина в плазме крови [8, 58, 94, 141]. В нашей работе было продемонстрировано, что для дофамина в периферической крови мужчин, постоянных жителей северных территорий, характерно отсутствие возрастной вариации его значений [21]. При этом интервалы значений дофамина были увеличены и тяготели к верхнему пределу диапазона нормальных колебаний в обеих исследуемых группах мужчин. В целом уровень дофамина у архангелогородцев в 1 и 2 группах возраста статистически значимо превышает уровень данного гормона у мужчин с. Несь (р = 0,001 и р = 0,01 соответственно). При этом у представителей мужской популяции г. Архангельска значение медианы концентрации дофамина превысило верхнее пороговое значение (0,653 нмоль/л), что соответствует исследованиям других авторов. Так, В.П. Репина в своих работах, оценивая иммунный статус жителей северных территорий и влияние на него катехоламинов, указывала на наличие высокого уровня дофамина в периферической крови у определённого числа обследованных [60, 61]. В исследуемых группах мужчин отсутствуют значимые возрастные изменения значений общих фракций йодтиронинов, при этом установлено, что значения концентраций таких гормонов у мужчин г. Архангельска были смещены к нижнему пределу нормы, что отличается от предыдущих исследований, когда данные показатели были смещены к верхней границе нормы [73, 90]. У архангелогородцев уровень ТТГ увеличивался в период 46-60 лет, что может быть связано с отрицательной обратной связью в гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системе при снижении уровней свободных фракций Т4 [77]. Это указывает на то, что маркёром снижения функции щитовидной железы служит уровень св.Т4. У мужчин с. Несь показаны значимо более высокие значения св.Т3, Т4 и ТТГ, что соотносится с более низкими уровнями тироглобулина и дофамина по сравнению с архангелогородцами. Так известно, что тироглобулин активно расходуется при синтезе тиреоидных гормонов, а высокий уровень дофамина мог бы подавлять секрецию ТТГ, что мы наблюдали у мужчин г. Архангельска. Таким образом, для мужчин с. Несь характерно поддержание синтеза йодтиронинов на более высоком уровне в сравнении с архангелогородцами, такая повышенная активность щитовидной железы сопровождается усиленным расходом тироглобулина, уровень которого с возрастом снижается.
Анализ функциональной активности гипофизарно-тиреоидного звена эндокринной системы мужчин г. Архангельска и с. Несь произведён с использованием индекса периферической конверсии, отражающим функцию щитовидной железы и действие гормонов на ткани [215]. У жителей г. Архангельска конверсия периферических гормонов была ниже во всех группах возраста (0,25 и 0,35, p=0,003; 0,23 и 0,35, p=0,008; 0,24 и 0,34, p=0,003 в 1, 2 и 3 группах возраста соответственно) по сравнению с мужчинами с. Несь. Анализ полученных данных показал, что у мужчин с. Несь данное соотношение было смещено в сторону образования свободного трийодтиронина, являющегося наиболее активным тиреоидным гормоном. Более высокую конверсию тироксина у жителей с. Несь можно объяснить более экономным характером эндокринных реакций в ситуации, когда в рационе питания существует дефицит йода. Такая более высокая периферическая конверсия, сопровождающаяся повышением уровня св. Т3, позволяет обеспечить достаточный уровень обмена веществ и терморегуляции. Повышение уровней дофамина в пределах референтных значений соотносится с более высокой периферической конверсией йодтиронинов у жителей Заполярья по сравнению с мужчинами приполярных территорий и может быть обусловлено способностью катехоламинов повышать активность дейодиназы [116]. В то же время, нарастание уровня дофамина выше нормативных значений сочетается со снижением ИПК, что может быть связано с ингибирующей ролью дофамина на тиреоидную систему.
В возрастном контексте у мужчин г. Архангельска, при отсутствии изменений содержания общего тестостерона, отмечены более низкие уровни свободного тестостерона, ДЭАС и прогестерона во 2 и 3 группах возраста. Это соотносится с расширением интервала значений СССГ к верхнему пороговому пределу в возрасте 36-45 и 46-60 лет, и может быть связано с естественными процессами физиологического старения. А высокие уровни пролактина и прогестерона в возрасте 22-35 лет у архангелогородцев, вероятно, связаны с повышенной потребностью в предшественниках стероидных гормонов и высоким уровнем стрессированности в этом возрасте.
При этом в обеих исследуемых группах не зависимо от возраста были продемонстрированы низкие значения эстрадиола, что меняет представление о содержании данного гормона у мужчин на севере, так как в проведённых ранее исследованиях значения эстрадиола стремились к верхней границе нормы [90].
S.K. Kalaydjiev с соавторами [270] установил возрастное снижение уровня антиспермальных антител у здоровых мужчин и женщин в возрасте от 0 до 97 лет. Однако в нашем исследовании подобной динамики не отмечалось, что может быть связано с использованием возрастной выборки от 22 до 60 лет.
Содержание цАМФ в крови мужчин с. Несь значимо повышается во втором периоде зрелого возраста и на уровне тенденции в возрасте 36-45 лет у архангелогородцев, в то же время другие авторы показывают отсутствие возрастной динамики уровня цАМФ [161]. И ряд авторов сообщали о возрастном снижении аденилатциклазной активности и синтеза цАМФ клетки [164, 274]. Так, R. Marcus с соавторами, анализируя возрастные изменения в группе здоровых людей от 23 до 85 лет, указал на снижение уровня цАМФ [204].
Сопоставительный анализ двух групп мужчин показал, что в возрастной группе 46-60 лет для мужчин с. Несь характерны более высокие уровни общего и свободного тестостерона, СССГ и ФСГ по сравнению с архангелогородцами. Это обусловливает более сглаженную картину возрастных изменений, и позволяет предположить, что мужчины с. Несь обладают большим адаптационным потенциалом для жизни в суровых условиях Севера, что можно объяснить анаболическим эффектом андрогенов.
В обеих исследуемых группах мужчин интервалы значений пролактина и ФСГ тяготеют к нижнему пределу нормы, что было продемонстрировано и ранними исследованиями [5, 69]. У представителей с. Несь уровни ЛГ во всех возрастных группах занимают срединное положение, без явных возрастных отличий, для архангелогородцев же в возрасте 46-60 лет характерно стремление концентраций ЛГ к верхнему пороговому значению нормы, что наряду с низким значением ФСГ может быть признаком напряжения оси гипоталамус-аденогипофиз-клетки Лейдига, способствующим нарушению сперматогенеза и снижению либидо [155, 232].
Следовательно, на фоне высоких уровней дофамина у мужского населения г. Архангельска показано раннее биологическое старение со стороны гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы, заключающееся в снижении уровней свободного тестостерона, ДЭАС, ингибина В, прогестерона, пролактина и ЛГ уже в возрасте 36-45 лет, в отличие от мужчин с. Несь, возрастные изменения со стороны СССГ, ФСГ и тироглобулина у которых наблюдали только в 46-60 лет. У архангелогородцев наблюдали также снижение в возрасте 46-60 лет активности гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы с регистрацией повышения уровней ТТГ при снижении св.Т4. Нарастание ТТГ в возрасте 46-60 лет сочетается со снижением пределов колебаний 25-75 % уровней дофамина, что, возможно указывает на снятие ингибирующего действия дофамина на синтез ТТГ в этом возрасте.